一种硫酸阿托品注射液及其制备方法
1.技术领域：本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种硫酸阿托品注射液及其制备方法。
2.
背景技术：
硫酸阿托品注射液为抗胆碱药, 可解除平滑肌痉挛, 抑制腺体分泌, 扩大瞳孔。临床上, 硫酸阿托品属于一种常见的注射液药物, 其能够缓解患者内脏出现的疼痛, 也可以被用于治疗磷脂农药中毒的情况, 同时该种药物还具备抗休克的作用；麻醉患者之前, 该种药物也常常被使用, 能够被用于治疗慢性的心率失常, 并且具有良好的治疗效果。
3.我公司生产的硫酸阿托品注射液于 1981 年首次获得注册批准（批准文号： 国药准字 h12020382），该处方仅含有硫酸阿托品和注射用水。
4.现有技术中硫酸阿托品注射液的安全性受到多方挑战，其一是该注射液无渗透压调节剂，我们都知道渗透压是注射液需要关注的重要指标，大剂量使用时不符合限度或未根据渗透压值调整输注速度将影响患者的安全性，给实际的临床使用带来较高的用药风险；其二是硫酸阿托品易水解，在现有技术的药液配制过程中，先加原料药溶解再调药液 ph 值所制样品有关物质较高，而有关物质也是影响药品安全性的关键指标；其三是药液配制和灌封无充氮工艺，增加了产品不稳定的风险；最后，30分钟100℃～105℃的灭菌时间，并不科学，其灭菌时间过长，导致耗能增大，未采用过度杀灭工艺，致使f0《8，最终不能达到可靠的灭菌效果。
5.近年来，国家对药品管理越来越严格，为提高产品安全性，确保产品质量稳定，更是要求进行疗效与质量一致性评价工作，因此如何提供一个更为安全有效的硫酸阿托品注射液成为了亟待完成的一项挑战。
6.
技术实现要素：
为了解决以上问题，我们的研发人员进行大量实验，最终确定在处方中加入渗透压调节剂氯化钠，使得患者用药安全性更有保障；其次，在药液配制和灌封过程增加了充氮工艺，使溶解氧量≤2.0mg/l，降低了产品氧化降解的风险；同时我们还调整了原料药溶解和调节药液ph值的顺序，即先调节溶液ph值至酸性，再加入原料药溶解，有效控制有关物质的产生；将灭菌条件定为121℃，灭菌时间控制在8min-15min，采用过度杀灭的灭菌工艺，保证f0》8，提高了产品无菌保障水平。
7.综上所述，本发明旨在提供一种新的硫酸阿托品注射液及其制备方法，该方法通过创新处方工艺，从生产源头控制有关物质的产生，大大提升产品的质量，保障了临床安全用药的要求，具体技术方案如下：一种硫酸阿托品注射液，由硫酸阿托品、氯化钠和水组成，其特征在于每10000ml注射液中含有硫酸阿托品5g，氯化钠含量为80-105g，制备方法中药液配制和灌封过程增加了充氮工艺，使注射液中溶解氧量≤2.0mg/l。
8.优选的，所述注射液每10000ml中，含有：硫酸阿托品5g、氯化钠80g。
9.优选的，所述注射液每10000ml中，含有：硫酸阿托品5g、氯化钠90g。
10.优选的，所述注射液每10000ml中，含有：硫酸阿托品5g、氯化钠100g。
11.优选的，所述注射液每10000ml中，含有：硫酸阿托品5g、氯化钠105g。
12.同时，本发明还提供一种硫酸阿托品注射液的制备方法，其特征在于：1）在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温；2）将处方量的氯化钠加入配液容器中，搅拌至充分溶解，调节溶液ph至酸性；3）将处方量硫酸阿托品加入配液容器中，继续搅拌至完全溶解，调节溶液ph值；4）补加注射用水至全量，经过滤灌封后灭菌。
13.优选的，所述制备方法中，步骤1）中通入氮气后降温至25℃~40℃。
14.优选的，所述制备方法中，步骤2）和步骤3）中ph值为3.5-4.1。
15.优选的，所述制备方法中，ph调节剂为0.1mol/l 盐酸溶液或者0.1mol/l 氢氧化钠溶液。
16.优选的，所述制备方法中，整个制备过程保持氮气环境。
17.优选的，所述制备方法中，通入氮气后注射液中溶解氧量≤2.0mg/l。
18.优选的，所述制备方法中，灌封后灭菌温度为121℃，灭菌时间范围是：15min≥灭菌时间≥8min。
具体实施方式
19.下面将通过实施例对本发明进行详细的说明，实施例仅是本发明的优选实施方式，不是对本发明的限定，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
20.处方如下：表1实施例1按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至25℃，开启搅拌，至溶解氧含量为2.0mg/l，将80g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.5，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持12分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
21.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
22.实施例2按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至34℃，开启搅拌，至溶解氧含量为1.7mg/l，将90g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.7，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持8分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
23.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
24.实施例3按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至40℃，开启搅拌，至溶解氧含量为1.6mg/l，将100g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.9，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持15分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
25.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
26.实施例4按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至30℃，开启搅拌，至溶解氧含量为1.3mg/l，将105g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为4.1，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持10分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
27.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
28.物料加入顺序对比实验：对比例1-1按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至25℃，开启搅拌，至溶解氧含量为2.0mg/l，将80g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.5，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持12分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
29.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
30.对比例1-2按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至34℃，开启搅拌，至溶解氧含量为1.7mg/l，将90g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.7，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持8分钟灭菌，得到硫酸
阿托品注射液。
31.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
32.对比例1-3按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至40℃，开启搅拌，至溶解氧含量为1.6mg/l，将100g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.9，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持15分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
33.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
34.对比例1-4按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至30℃，开启搅拌，至溶解氧含量为1.3mg/l，将105g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为4.1，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持10分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
35.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
36.实验结果如下（高温为60℃）：
由上表可知，通过调整原料药溶解和调节药液ph值的顺序，即先调节溶液ph值至酸性，再加入原料药溶解，可以有效控制有关物质的产生。
37.溶解氧含量对比实验：选取表1实施例1的处方，即10000ml注射液中，含有：硫酸阿托品5g、氯化钠80g，其余量为注射用水。
38.对比例2-1在配液容器中加入批量注射用水的90%，降温至25℃，测得溶液溶解氧含量为4.7mg/l，开启搅拌，将80g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.5，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持12分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
39.对比例2-2在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至25℃，开启搅拌，至溶解氧含量为2.3mg/l，将80g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.5，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持12分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
40.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
41.对比例2-3在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至25℃，开启搅拌，至溶解氧含量为3.0mg/l，将80g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.5，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持12分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
42.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
43.实验结果如下（高温为60℃）：
由上述实验可知，若不进行充氮降氧操作，则增加产品氧化降解的风险，最终使产品含量降低，总杂升高。
44.灭菌工艺影响实验：选取表1实施例1的处方，即10000ml注射液中，含有：硫酸阿托品5g、氯化钠80g，其余量为注射用水。
45.对比例3-1：在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至25℃，开启搅拌，至溶解氧含量为2.0mg/l，将80g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.5，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌
均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在115℃ 条件下保持32分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
46.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
47.对比例3-2：在配液容器中加入批量注射用水的90%，通入氮气，降温至25℃，开启搅拌，至溶解氧含量为2.0mg/l，将80g氯化钠投入配液容器，搅拌至充分溶解，用0.1mol/l 盐酸溶液调节ph为3.5，将5g硫酸阿托品加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121℃ 条件下保持18分钟灭菌，得到硫酸阿托品注射液。
48.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
49.由以上对比实验可知，本技术灭菌条件可以更加有效的控制注射液的有关物质。
50.我们都知道，有关物质是影响药品安全性的关键指标，注射液由于它的给药途径，对有关物质有更高的要求，由以上对比实验数据可知，本专利申请所得注射液在提高产品含量的同时，极大强度的控制了有关物质的产生，产品质量和临床安全得到了更有利的保障。
51.综上所述，申请人通过大量研究，创新产品处方和工艺，运用精准的数据控制硫酸阿托品注射液的有关物质，在提高临床疗效和安全性的同时，精简工艺工序，更适合工业生产。