一种氨茶碱注射液及其制备方法与流程

一种氨茶碱注射液及其制备方法
1.技术领域：本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种氨茶碱注射液及其制备方法。
2.

背景技术：
氨茶碱注射液有松弛气道平滑肌、抗炎、增强呼吸肌和心肌收缩等作用，临床上可以用于支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、慢性阻塞性肺病等缓解喘息症状，也可用于心功能不全和心源性哮喘。
3.但因其安全剂量范围小，一般茶碱的毒性常出现在血清浓度为15-20μg/ml，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等，当血清浓度超过20μg/ml，可出现心动过速、心律失常、血清中茶碱超过40μg/ml。可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至引起呼吸、心跳停止致死，因此在临床用药过程中，必须严格按照说明书谨慎用药。
4.氨茶碱注射液国家要求大量使用乙二胺，例如中国药典2015版中氨茶碱注射液中指出：本品为氨茶碱的灭菌水溶液。含无水茶碱（c7h8n4o2） 应为氨茶碱标示量的74.0%～84.0%，含乙二胺（c2h8n2）应为氨茶碱标示量的13.0%～20.0%。
5.我公司生产的氨茶碱注射液于1981年批准上市（批准文号为国药准字h12020987），产品制备过程中用料包括氨茶碱、乙二胺、药用炭及注射用水。
6.在制备过程中，我们先在浓配罐中加40℃～50℃注射用水，加水量是批量的50%，然后加入处方量的氨茶碱，搅拌溶解，再加入处方量的乙二胺，经蒸汽灭菌后（100℃加热30分钟），降温冷却至20℃～30℃，加入药用炭，搅拌均匀后，脱炭过滤后加注射用水至全量，搅拌均匀，测得ph值符合药典标准，过滤灭菌得到所述氨茶碱注射液。
7.现有技术中氨茶碱注射液的安全性受到多方挑战，其一是辅料乙二胺的加入量，我们都知道乙二胺呈碱性，且乙二胺和乙二胺水合物与茶碱可形成一个稳定的混合物，因此乙二胺的加入量不仅会直接影响制剂产品的ph值，还会影响制剂稳定性和含量；其二是在制备过程中使用的药用炭，这就增加了不溶性微粒的潜在风险，其三是不控制含氧量，使得产品氧化，对注射液的质量产生致命影响。
8.近年来，国家对药品管理越来越严格，为提高产品安全性，确保产品质量稳定，更是要求进行疗效与质量一致性评价工作，因此如何提供一个更为安全有效的氨茶碱注射液成为了亟待完成的一项挑战。
9.

技术实现要素：
为了解决以上问题，我们的研发人员进行了大量的实验研究，设想了多种技术方案和处方配比，最终突破了传统观念对于乙二胺的参数范围的限制；同时，我们去除了现有技术中药用炭的使用，从源头对原辅料的质量标准进行严格控制，收紧微生物限度与细菌内毒素限度；我们还在制剂配制和灌装过程中进行充氮降氧操作，有效防止产品氧化降解，增强制剂极端条件下的稳定性。
10.综上所述，本发明旨在提供一种新的氨茶碱注射液及其制备方法，该方法通过创新处方工艺，从生产源头控制有关物质的产生，大幅提升产品质量，保障临床安全用药的要求，具体技术方案如下：
一种氨茶碱注射液，由氨茶碱、乙二胺和水组成，其特征在于每10000ml注射液中含有氨茶碱250g，乙二胺含量为3-6g，制备方法中药液配制和灌封过程增加了充氮工艺，使注射液中溶解氧量≤1.5mg/l。
11.优选的，所述注射液每10000ml中，含有：氨茶碱250g、乙二胺3g。
12.优选的，所述注射液每10000ml中，含有：氨茶碱250g、乙二胺4g。
13.优选的，所述注射液每10000ml中，含有：氨茶碱250g、乙二胺5g。
14.同时，本发明还提供一种氨茶碱注射液的制备方法，其特征在于：1）在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在70-90℃，开启搅拌，通入氮气，降温；2）将处方量的氨茶碱投入配液罐，搅拌使其溶解后加入处方量的乙二胺，继续搅拌至完全溶解；3）补加注射用水至全量，测得注射液ph值为8-9.5；4）过滤灌封后灭菌，得所需注射液。
15.优选的，所述制备方法中，步骤1）中通入氮气后温度降至40℃-50℃。
16.优选的，所述制备方法中，所测注射液ph值若不在控制范围内，可补加乙二胺，补加用量不大于1.0g/万ml。
17.优选的，所述制备方法中，整个制备过程保持氮气环境。
18.优选的，所述制备方法中，通入氮气后注射液中溶解氧量≤1.5mg/l。
19.优选的，所述制备方法中，灌封后灭菌温度为121
°
c，灭菌时间为15分钟。
具体实施方式
20.下面将通过实施例对本发明进行详细的说明，实施例仅是本发明的优选实施方式，不是对本发明的限定，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
21.处方如下：表1成分实施例1实施例2实施例3实施例4氨茶碱（g）250250250250乙二胺（g）3456注射用水加至（ml）10000100001000010000实施例1按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在70℃，开启搅拌，通入氮气，降温至40℃，至溶解氧含量为1.5mg/l，将250g氨茶碱投入配液罐，搅拌至充分溶解，将3g乙二胺加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，测得溶液ph值为8.71，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121
°
c 条件下保持15分钟灭菌，得到氨茶碱注射液。
22.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
23.实施例2
按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在85℃，开启搅拌，通入氮气，降温至50℃，至溶解氧含量为1.3mg/l，将250g氨茶碱投入配液罐，搅拌至充分溶解，将4g乙二胺加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，测得溶液ph值为8.79，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121
°
c 条件下保持15分钟灭菌，得到氨茶碱注射液。
24.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
25.实施例3按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在90℃，开启搅拌，通入氮气，降温至45℃，至溶解氧含量为1.2mg/l，将250g氨茶碱投入配液罐，搅拌至充分溶解，将5g乙二胺加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，测得溶液ph值为8.82，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121
°
c 条件下保持15分钟灭菌，得到氨茶碱注射液。
26.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
27.实施例4按照表1中的处方量制备，具体方法如下：在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在90℃，开启搅拌，通入氮气，降温至45℃，至溶解氧含量为1.2mg/l，将250g氨茶碱投入配液罐，搅拌至充分溶解，将5g乙二胺加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，继续补加1g乙二胺，测得溶液ph值为8.91，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121
°
c 条件下保持15分钟灭菌，得到氨茶碱注射液。
28.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
29.乙二胺含量对比实验：表2成分对比例1-1对比例1-2对比例1-3氨茶碱（g）250250250乙二胺（g）2714注射用水加至（ml）100001000010000对比例1-1按照表2中的处方量制备，具体方法如下：在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在70℃，开启搅拌，通入氮气，降温至40℃，至溶解氧含量为1.5mg/l，将250g氨茶碱投入配液罐，搅拌至充分溶解，将2g乙二胺加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，测得溶液ph值为8.69，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121
°
c 条件下保持15分钟灭菌，得到氨茶碱注射液。
30.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
31.对比例1-2按照表2中的处方量制备，具体方法如下：
在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在70℃，开启搅拌，通入氮气，降温至40℃，至溶解氧含量为1.5mg/l，将250g氨茶碱投入配液罐，搅拌至充分溶解，将7g乙二胺加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，测得溶液ph值为8.88，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121
°
c 条件下保持15分钟灭菌，得到氨茶碱注射液。
32.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
33.对比例1-3按照表2中的处方量制备，具体方法如下：在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在70℃，开启搅拌，通入氮气，降温至40℃，至溶解氧含量为1.5mg/l，将250g氨茶碱投入配液罐，搅拌至充分溶解，将14g乙二胺加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，测得溶液ph值为9.06，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121
°
c 条件下保持15分钟灭菌，得到氨茶碱注射液。
34.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
35.注：本品采用高效液相色谱法进行检验，根据氨茶碱注射液的药品注册标准（ybh11482021）规定，供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.25倍的峰忽略不计，因此对于进入此规定范围的数值，发明人以“未检出”表示（本技术中涉及的相应实验都是按照此原则进行）。
36.由上表可知，本技术乙二胺用量更有利用降低杂质的产生，产品质量更加稳定。
37.不同溶解氧含量对比实验：选取表1实施例1的处方，即10000ml注射液中，含有：氨茶碱250g、乙二胺3g，其余量为注射用水。
38.对比例2-1在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在70℃，开启搅拌后降温至40
℃，测得溶解氧含量为7.4mg/l，将250g氨茶碱投入配液罐，搅拌至充分溶解，将3g乙二胺加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，测得溶液ph值为8.70将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121
°
c 条件下保持15分钟灭菌，得到氨茶碱注射液。
39.对比例2-2在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在70℃，开启搅拌，通入氮气，降温至40℃，至溶解氧含量为1.7mg/l，将250g氨茶碱投入配液罐，搅拌至充分溶解，将3g乙二胺加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，测得溶液ph值为8.68，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121
°
c 条件下保持15分钟灭菌，得到氨茶碱注射液。
40.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
41.对比例2-3在配液罐中加入批量注射用水的95%，使其温度控制在70℃，开启搅拌，通入氮气，降温至40℃，至溶解氧含量为2.0mg/l，将250g氨茶碱投入配液罐，搅拌至充分溶解，将3g乙二胺加入配制罐中，继续搅拌至完全溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀后，测得溶液ph值为8.74，将药液经过两道0.22μm滤芯过滤灌封，在121
°
c 条件下保持15分钟灭菌，得到氨茶碱注射液。
42.以上整个过程药液保持氮气保护状态。
43.现有技术与本技术对比实验：表3成分对比例3-1对比例3-2氨茶碱（g）250250乙二胺（g）10g13g注射用水加至（ml）1000010000对比例3-1按照表3中的处方量制备，具体方法如下：
①
浓配：在浓配罐中加40℃注射用水5000ml，加入处方量的氨茶碱250g搅拌使之溶解，将10g乙二胺加入上述溶液中，打开蒸汽阀门，蒸汽灭菌（100℃加热30分钟）后，冷却至25℃，将上述浓溶液加入药用炭，搅拌均匀后，脱炭过滤至稀配罐中。
44.②
稀配：浓配药液过滤至稀配罐中，加入适量注射用水至全量，搅拌30分钟，测得ph值为9.0，将药液经0.22μm滤芯过滤后，经121℃灭菌15分钟。
45.对比例3-2按照表3中的处方量制备，具体方法如下：
①
浓配：在浓配罐中加50℃注射用水5000ml，加入处方量的氨茶碱250g搅拌使之溶解，将13g乙二胺加入上述溶液中，打开蒸汽阀门，蒸汽灭菌（100℃加热30分钟）后，冷却至30℃，将上述浓溶液加入药用炭，搅拌均匀后，脱炭过滤至稀配罐中。
46.②
稀配：浓配药液过滤至稀配罐中，加入适量注射用水至全量，搅拌30分钟，测得ph值为9.33，将药液经0.22μm滤芯过滤后，经121℃灭菌15分钟。
47.由上述对比实验可知，本专利申请所得注射液的杂质含量大大低于现有技术，产品质量和临床安全得到了更有利的保障。
48.综上所述，申请人通过大量研究，运用精准的数据控制氨茶碱注射液的有关物质，使主药含量大幅提升，符合质量控制标准，在提高了临床疗效和安全性的同时，精简工艺工序，更适合工业生产。