纳米混悬液、冻干粉及制备方法、应用与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种硝苯地平纳米混悬液、冻干粉及制备方法、应用。

背景技术：

1、硝苯地平是一种广泛应用于治疗高血压和冠心病的二氢吡啶类钙离子(ca2+)拮抗剂，主要是阻止钙离子跨膜内流进入肌细胞中，继而导致血管平滑肌松弛，冠状动脉扩张，增加血流量，减少外周血管阻力，使血压得以下降。经多年的临床应用，硝苯地平已成为临床上治疗高血压和心绞痛的常用药物之一，其结构式如下：

2、

3、硝苯地平为非极性结构，是一种水难溶性药物，按照生物药剂学分类系统分类，属于bcsⅱ类药物—低溶解度/高渗透性药物。其口服给药，经胃肠道吸收后，表现有显著的肝脏首过代谢效应，只有小部分药物可以进入体循环，生物利用度低。

4、目前，硝苯地平在国内市场主要以口服片剂为主，而硝苯地平的口服制剂虽使用方便，但其缺点也较突出，口服制剂肝脏首过效应显著，生物利用度低，在体内的半衰期短，需要频繁给药。并且，其血药浓度波动与降压效果及不良反应的发生率密切相关，尤其是其普通片剂在使用时，血药浓度波动大，易出现血压下降过快、过低，且无法长时间维持平稳的血药浓度和降压效果。

5、中国专利文献cn1047519c公开了一种硝苯地平溶液型的注射液，其由硝苯地平、聚乙烯吡咯烷酮、注射用乙醇、注射用水组成，其中，硝苯地平的浓度仅为0.2-0.5mg/ml，聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.1-0.2mg/ml。

6、现有的硝苯地平注射剂，其规格为0.5mg/ml，静脉滴注使用，且目前上市的注射液由于有效成分浓度低，普遍存在单次给药后，在体内的药效短的缺陷。目前，尚未发现硝苯地平有效药浓度高于0.5mg/ml的产品。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的硝苯地平制剂肝脏首过效应显著、生物利用度低、药效短、给药频率高等缺陷而提供一种可避免首过效应、生物利用度高、药效长、药效平稳的硝苯地平纳米混悬液、冻干粉及制备方法、应用。

2、由于纳米混悬液是一种热力学不稳定体系，药物纳米粒子具有较高的表面能，很容易发生粒子聚集和奥斯特瓦尔德熟化现象，导致药物颗粒的增大。如果没有合适的稳定剂作用，难以制备稳定的纳米混悬液，并且在其储存和运输过程中也容易出现药物晶体增长或絮凝沉淀的问题，进而导致药剂在人体内的药效作用发生改变。因此，在制备纳米混悬液时，对稳定剂的选择及其用量的控制十分关键。对于药物的纳米混悬液目前没有一种适用于所有药物的稳定剂，对于不同药物，会有不同的稳定剂种类要求和浓度要求，因此，优选出合适的稳定剂种类及用量是本发明解决的最大技术难点。

3、本发明提供如下技术方案解决上述技术问题。

4、本发明提供了一种硝苯地平纳米混悬液，其包括：

5、硝苯地平有效药10～200mg/ml；

6、稳定剂；

7、溶剂；

8、所述硝苯地平有效药与所述稳定剂的质量比为(12～1)：1；

9、所述稳定剂为第一稳定剂和/或第二稳定剂(第一、第二仅用于区分，无特殊含义)；

10、所述第一稳定剂为聚维酮k30(pvp k30)、泊洛沙姆407(p407)、吐温20(tw20)、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)、羟丙甲纤维素e5(hpmc e5)、羟丙甲纤维素e15(hpmce15)、聚乙烯醇0588(pva0588)、泊洛沙姆188(p188)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)、聚氧乙烯35蓖麻油(rh35)、十二烷基硫酸钠(sds)和吐温80(tw80)中的一种或多种；

11、所述第二稳定剂包括组分一和组分二(一、二仅用于区分，无特殊含义)，所述组分一为羟丙甲纤维素e5(hpmc e5)、羟丙甲纤维素e15(hpmc e15)、聚乙烯醇0588(pva0588)和聚维酮k30(pvp k30)中的一种或多种，所述组分二为十二烷基硫酸钠(sds)、吐温80(tw80)、泊洛沙姆188(p188)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)和聚氧乙烯35蓖麻油(rh35)中的一种或多种。

12、本发明中，所述硝苯地平有效药与所述稳定剂的质量比为较佳地为(10～1)：1，例如8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。

13、本发明中，所述第一稳定剂较佳地为聚维酮k30(pvp k30)、泊洛沙姆407(p407)、吐温20(tw20)和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)中的一种或多种，更佳地为聚维酮k30(pvp k30)、泊洛沙姆407(p407)、吐温20(tw20)或维生素e聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)。

14、本发明中，所述第二稳定剂中，所述组分一较佳地为羟丙甲纤维素e5(hpmc e5)、羟丙甲纤维素e15(hpmc e15)和聚乙烯醇0588(pva 0588)中的一种或多种，更佳地为羟丙甲纤维素e5(hpmc e5)、羟丙甲纤维素e15(hpmc e15)或聚乙烯醇0588(pva 0588)。

15、本发明中，所述第二稳定剂中，所述组分二较佳地为十二烷基硫酸钠(sds)、吐温80(tw80)、泊洛沙姆188(p188)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)和聚氧乙烯35蓖麻油(rh35)中的一种或多种，更佳地为十二烷基硫酸钠(sds)、吐温80(tw80)、泊洛沙姆188(p188)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)或聚氧乙烯35蓖麻油(rh35)。

16、本发明中，当所述稳定剂为第二稳定剂时，所述组分一与所述组分二的质量比可为(1～3)：1，较佳地为(1～2)：1，例如1：1、1.5：1或2：1。

17、本发明中，所述硝苯地平有效药的中值粒径d50＜1000nm，较佳地为200～800nm，更佳地为200～400nm，例如210nm、230nm、250nm、270nm、290nm、300nm、330nm、350nm、370nm或390nm。

18、本发明中，所述硝苯地平有效药的浓度较佳地为20～100mg/ml，更佳地为30～80mg/ml，例如30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml或70mg/ml。

19、本发明中，所述稳定剂的浓度可为2～100mg/ml，较佳地为5～50mg/ml，更佳地为8～45mg/ml，例如10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml或35mg/ml。

20、本发明中，所述溶剂可为本领域常规，较佳地为纯化水、注射用水和生理盐水中的一种或多种，更佳地为注射用水。

21、本发明中，所述溶剂较佳地不包括有机溶剂。所述有机溶剂一般指醇类、醚类或腈类有机溶剂，例如乙醇、乙醚或乙腈。

22、本发明中，所述溶剂的用量可根据实际产品需求确定。例如，所需硝苯地平浓度为50mg/ml时，每0.5g硝苯地平原料药需对应投入10ml溶剂。

23、本发明中，所述硝苯地平纳米混悬液较佳地还可包括除所述稳定剂以外的其他功能附加剂。

24、所述其他功能附加剂可包括ph值调节剂、抑菌剂、渗透压调节剂和冻干保护剂中的一种或多种。

25、其中，所述ph值调节剂可为本领域常规，较佳地为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、盐酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸和枸橼酸钠中的一种或多种。

26、所述抑菌剂可为本领域常规，较佳地为苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇和三氯叔丁醇中的一种或多种。

27、所述渗透压调节剂可为本领域常规，较佳地为氯化钠、葡萄糖和甘油中的一种或多种。

28、所述冻干保护剂可为本领域常规，较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种。

29、所述ph值调节剂的浓度较佳地为0～10mg/ml，例如2mg/ml。

30、所述抑菌剂的浓度较佳地为0～5mg/ml，例如1mg/ml。

31、所述渗透压调节剂的浓度可为0～100mg/10g硝苯地平纳米混悬液，较佳地为1～90mg/10g硝苯地平纳米混悬液，例如50mg/10g硝苯地平纳米混悬液、55.2mg/10g硝苯地平纳米混悬液、70mg/10g硝苯地平纳米混悬液、80mg/10g硝苯地平纳米混悬液、82.6mg/10g硝苯地平纳米混悬液、85.7mg/10g硝苯地平纳米混悬液或85.2mg/10g硝苯地平纳米混悬液。

32、所述冻干保护剂的浓度可为0～100mg/g硝苯地平纳米混悬液，较佳地为1～90mg/g硝苯地平纳米混悬液，例如25mg/g硝苯地平纳米混悬液、40mg/g硝苯地平纳米混悬液、50mg/g硝苯地平纳米混悬液、60mg/g硝苯地平纳米混悬液、70mg/g硝苯地平纳米混悬液、80mg/g硝苯地平纳米混悬液或85mg/g硝苯地平纳米混悬液。

33、本发明中，所述纳米混悬液可存放于密封的安剖瓶内。

34、本发明还提供了一种如前所述的硝苯地平纳米混悬液的制备方法，其包括以下步骤：将硝苯地平预混液研磨，即可；

35、其中，所述硝苯地平预混液包括硝苯地平原料药、所述稳定剂和所述溶剂。

36、本发明中，根据常识可知，所述硝苯地平原料药经所述研磨后成为所述硝苯地平纳米混悬液中的硝苯地平有效药。

37、本发明中，所述硝苯地平原料药的中值粒径d50可为1～200μm，较佳地为2～100μm，更佳地为45.3～47.9μm。

38、本发明中，所述硝苯地平原料药与所述稳定剂的质量比较佳地为(12～1)：1，更佳地为(10～1)：1，例如8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。本发明中，硝苯地平原料药与稳定剂的质量比，与混悬液中硝苯地平有效药与所述稳定剂的质量比相同。

39、本发明中，所述硝苯地平预混液可通过本领域常规方法制得，一般通过均质进行配制。

40、其中，所述均质的转速较佳地为3000～10000rpm，例如8000rpm。

41、所述均质的时间较佳地为0～10分钟，例如1分钟。

42、所述均质的设备可为本领域常规，较佳地为高速均质机，例如ika公司的t25数显高速均质机。

43、本发明中，所述研磨的方式和条件可为本领域常规。所述研磨的设备可为本领域常规，较佳地为湿介质研磨机，例如华尔宝mill rl湿法球磨机。所述研磨过程可通过研磨时同步开启设备循环冷却水实现。

44、其中，所述研磨的研磨转速可为1000～6000rpm，较佳地为1500～4000rpm，更佳地为1200～3500rpm，例如1200rpm或3000rpm。

45、所述研磨的时间可为0.1～24h，较佳地为0.5～20h，例如1h、2h、3h、4h、5h、8h、12h、16h或18h。

46、本发明中，所述研磨一般采用研磨锆珠，所述研磨锆珠的尺寸可为0.05～1mm，例如0.3mm。

47、所述研磨锆珠的体积可为1～80ml，例如5ml或50ml。

48、所述研磨锆珠可为一定粒径范围内的细小珠子，所述研磨锆珠的数量可为本领域常规数量，一般以体积计算。

49、本发明中，当所述硝苯地平纳米混悬液含有除所述稳定剂以外的其他功能辅料时，较佳地将所述研磨后的产物与其他功能辅料混合后制得所述硝苯地平纳米混悬液。

50、所述其他功能辅料如前所述。

51、本发明还提供了一种硝苯地平纳米冻干粉，其包括如前所述的硝苯地平有效药和所述稳定剂。

52、本发明中，根据本领域常识可知，所述硝苯地平纳米冻干粉制剂中溶剂含量一般在3％以下。

53、本发明中，所述硝苯地平纳米冻干粉较佳地还包括冻干保护剂。

54、所述冻干保护剂可为本领域常规，较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种。

55、所述冻干保护剂的用量可根据需要配制得到。例如在本发明的一些较佳实施例中，配制得到浓度分别为2.5％、5％和7.5％的乳糖、甘露醇作为冻干保护剂。

56、所述冻干保护剂的用量可为0～100mg/g硝苯地平纳米混悬液，较佳地为1～90mg/g硝苯地平纳米混悬液，例如25mg/g硝苯地平纳米混悬液、40mg/g硝苯地平纳米混悬液、50mg/g硝苯地平纳米混悬液、60mg/g硝苯地平纳米混悬液、70mg/g硝苯地平纳米混悬液、80mg/g硝苯地平纳米混悬液或85mg/g硝苯地平纳米混悬液。

57、本发明中，所述硝苯地平纳米冻干粉可存放于西林瓶内。

58、本发明还提供了一种硝苯地平纳米冻干粉的制备方法，其包括以下步骤：将如前所述的硝苯地平纳米混悬液冷冻干燥即可。

59、本发明中，所述冷冻干燥的操作和条件可为本领域常规。

60、其中，所述冷冻干燥的时间较佳地为12～36h，例如24h。

61、所述冷冻干燥的温度较佳地为-50～30℃，例如-50～25℃。

62、所述冷冻干燥的真空度较佳地为0～20pa，例如0～10pa。

63、所述冷冻干燥的设备可为本领域常规冻干设备，例如新芝scientz-50f冻干机。

64、所述冻干设备的预设冻干程序较佳地如下表所示：

65、 阶段 温度℃ 真空度pa 时间h 阶段 温度℃ 真空度pa 时间h 1 -50 0 6 8 0 10 3 2 -40 5 1 9 5 10 2 3 -25 10 2 10 10 10 1 4 -20 10 2 11 15 10 1 5 -15 10 1 12 20 10 1 6 -10 10 2 13 25 10 恒温段 7 -5 10 2 14 / / /

66、。

67、本发明还提供了一种如前所述的硝苯地平纳米冻干粉的制备方法制得的硝苯地平纳米冻干粉。

68、本发明还提供了一种如前所述的硝苯地平纳米混悬液或者如前所述的硝苯地平纳米冻干粉在制备治疗高血压或心绞痛的药物中的应用。

69、本发明还提供了一种药物，其包括如前所述的硝苯地平纳米混悬液和/或如前所述的硝苯地平纳米冻干粉。

70、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

71、本发明所用试剂和原料均市售可得。

72、本发明的积极进步效果在于：

73、1.本发明的纳米混悬液中，硝苯地平有效药的中值粒径d50可在1000纳米以下(例如200～400纳米)，均匀分布在纳米混悬液中；纳米混悬液外观均一，稳定性较好；该纳米混悬液可稳定存放于安剖瓶内。

74、2.本发明制得的纳米混悬液可通过冷冻干燥固化处理，制备得到的硝苯地平纳米冻干粉稳定性较好，该纳米冻干粉可稳定存放于西林瓶内。

75、3.本发明制得的硝苯地平纳米混悬液、硝苯地平纳米冻干粉可避免口服制剂首过效应的问题、生物利用度高，该制剂经肌肉注射后可在注射部位形成药物贮库，在一次给药后可以实现缓慢释放，可使药效时间达到3天以上，具体药效时间可通过控制硝苯地平纳米粒的颗粒大小和单次剂量来调整。较口服制剂可降低给药频率，改善患者用药的顺应性。

76、4.本发明的制备方法可不使用有机溶剂溶解原料药，避免了溶剂法中有机溶剂残留的问题。