技术特征：
1.片剂制剂，其包含：片芯，其包含：奥美卡替莫卡必尔、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物；填充剂；粘合剂；助流剂；和润滑剂；和所述片芯上的薄膜包衣，所述薄膜包衣包含：调释聚合物和成孔剂。2.权利要求1的片剂制剂，其中所述奥美卡替莫卡必尔以奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐一水合物存在。3.权利要求1或2的片剂制剂，其中所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖一水合物、或其组合。4.权利要求3的片剂制剂，其中所述填充剂包括微晶纤维素和乳糖一水合物。5.权利要求1至4中任一项的片剂制剂，其中所述粘合剂包括羟丙基纤维素。6.权利要求1至5中任一项的片剂制剂，其中所述助流剂包括二氧化硅。7.权利要求1至6中任一项的片剂制剂，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁。8.权利要求1至7中任一项的片剂制剂，其中所述片芯包含：8-11重量％的奥美卡替莫卡必尔、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物；83-86重量％的填充剂；2-5重量％的粘合剂；0.2-0.8重量％的助流剂；和0.8-1.2重量％的润滑剂。9.权利要求1至8中任一项的片剂制剂，其中所述薄膜包衣还包含增塑剂。10.权利要求1至9中任一项的片剂制剂，其中所述成孔剂也是增塑剂。11.权利要求1至10中任一项的片剂制剂，其中所述薄膜包衣中的所述调释聚合物包括乙基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲胺基乙酯共聚物、乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、或其组合。12.权利要求11的片剂制剂，其中所述调释聚合物包括乙酸纤维素。13.权利要求1至12中任一项的片剂制剂，其中所述薄膜包衣的所述成孔剂包括羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、或其组合。14.权利要求13的片剂制剂，其中所述成孔剂包括聚乙二醇。15.权利要求14的片剂制剂，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇3350。16.权利要求9至15中任一项的片剂制剂，其中所述增塑剂包括聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、或其组合。17.权利要求11至16中任一项的片剂制剂，其中所述薄膜包衣包含：50-90重量％的调释聚合物；和
10-50重量％的成孔剂和增塑剂(当存在时)。18.权利要求17的片剂制剂，其中所述薄膜包衣包含60重量％的调释聚合物和40重量％的成孔剂和增塑剂(当存在时)。19.权利要求1至18中任一项的片剂制剂，其中所述薄膜包衣占所述片剂制剂总重量的9重量％。20.权利要求1至18中任一项的片剂制剂，其中所述薄膜包衣占所述片剂制剂总重量的13重量％。21.权利要求1至18中任一项的片剂制剂，其中所述薄膜包衣占所述片剂制剂总重量的23重量％。22.权利要求1的片剂制剂，其包含：5-40重量％的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐一水合物；10-45重量％的微晶纤维素；10-45重量％的乳糖一水合物；1-8重量％的羟丙基纤维素；0.1-2重量％的胶体二氧化硅；0.25-3重量％的硬脂酸镁；3-20重量％的乙酸纤维素；和2-15重量％的聚乙二醇。23.权利要求22的片剂制剂，其包含：5-10重量％的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐一水合物；30-45重量％的微晶纤维素；30-45重量％的乳糖一水合物；1-5重量％的羟丙基纤维素；0.1-2重量％的胶体二氧化硅；0.5-3重量％的硬脂酸镁；3-20重量％的乙酸纤维素；和2-15重量％的聚乙二醇。24.权利要求23的片剂制剂，其包含：9重量％的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐一水合物；38.9重量％的微晶纤维素；38.9重量％的乳糖一水合物；2.7重量％的羟丙基纤维素；0.5重量％的胶体二氧化硅；1重量％的硬脂酸镁；5.4重量％的乙酸纤维素；和3.6重量％的聚乙二醇。25.权利要求23的片剂制剂，其包含：8.5重量％的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐一水合物；37.3重量％的微晶纤维素；
37.3重量％的乳糖一水合物；2.6重量％的羟丙基纤维素；0.4重量％的胶体二氧化硅；0.9重量％的硬脂酸镁；7.8重量％的乙酸纤维素；和5.2重量％的聚乙二醇。26.权利要求23的片剂制剂，其包含：7.5重量％的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐一水合物；33重量％的微晶纤维素；33重量％的乳糖一水合物；2.3重量％的羟丙基纤维素；0.4重量％的胶体二氧化硅；0.8重量％的硬脂酸镁；13.8重量％的乙酸纤维素；和9.2重量％的聚乙二醇。27.权利要求1的片剂制剂，其中所述片芯包含：9.8重量％的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐一水合物；42.8重量％的微晶纤维素；42.8重量％的乳糖一水合物；3重量％的羟丙基纤维素；0.5重量％的胶体二氧化硅；和1重量％的硬脂酸镁；并且其中所述薄膜包衣导致所述片剂制剂的包衣增重10％，基于片芯总重量，并且其中所述薄膜包衣包含60重量％的乙酸纤维素和40重量％的聚乙二醇，基于所述薄膜包衣的总重量。28.权利要求1的片剂制剂，其中所述片芯包含：9.8重量％的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐一水合物；42.8重量％的微晶纤维素；42.8重量％的乳糖一水合物；3重量％的羟丙基纤维素；0.5重量％的胶体二氧化硅；和1重量％的硬脂酸镁；并且其中所述薄膜包衣导致所述片剂制剂的包衣增重15％，基于片芯总重量，并且其中所述薄膜包衣包含60重量％的乙酸纤维素和40重量％的聚乙二醇，基于所述薄膜包衣的总重量。29.权利要求1的片剂制剂，其中所述片芯包含：9.8重量％的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐一水合物；42.8重量％的微晶纤维素；
42.8重量％的乳糖一水合物；3重量％的羟丙基纤维素；0.5重量％的胶体二氧化硅；和1重量％的硬脂酸镁；并且其中所述薄膜包衣导致所述片剂制剂的包衣增重30％，基于片芯总重量，并且其中所述薄膜包衣包含60重量％的乙酸纤维素和40重量％的聚乙二醇，基于所述薄膜包衣的总重量。30.权利要求1至29中任一项的片剂制剂，其包含1-3mg的奥美卡替莫卡必尔。31.权利要求30的片剂制剂，其包含1mg的奥美卡替莫卡必尔。32.权利要求1至24、27、30和31中任一项的片剂制剂，其具有如下的奥美卡替莫卡必尔释放概况：在1小时内释放小于或等于50％的奥美卡替莫卡必尔；在2小时内释放60-70％的奥美卡替莫卡必尔；在8小时内释放85-90％的奥美卡替莫卡必尔；和在16小时内释放大于或等于90％的奥美卡替莫卡必尔。33.权利要求1至23、25、28、30和31中任一项的片剂制剂，其具有如下的奥美卡替莫卡必尔释放概况：在1小时内释放小于或等于25％的奥美卡替莫卡必尔；在2小时内释放35-45％的奥美卡替莫卡必尔；在8小时内释放75-80％的奥美卡替莫卡必尔；和在16小时内释放大于或等于85％的奥美卡替莫卡必尔。34.权利要求1至23、26和29至31中任一项的片剂制剂，其具有如下的奥美卡替莫卡必尔释放概况：在1小时内释放小于或等于10％的奥美卡替莫卡必尔；在2小时内释放25-35％的奥美卡替莫卡必尔；在8小时内释放70-75％的奥美卡替莫卡必尔；和在16小时内释放大于或等于78％的奥美卡替莫卡必尔。35.权利要求1-34中任一项的片剂制剂，其中在施用于患者后，所述片剂制剂在所述患者中提供100-1000ng/ml的奥美卡替莫卡必尔的最大血浆浓度(c
max
)。36.权利要求1至35中任一项的片剂制剂，其不包含(不含)ph调节剂。37.权利要求1至36中任一项的片剂制剂，其直径高达3mm。38.治疗患有心力衰竭的患者的方法，其包括向所述患者施用权利要求1至37中任一项的片剂制剂。39.权利要求38的方法，其中所述心力衰竭是急性的或慢性的。40.权利要求38的方法，其中所述心力衰竭是射血分数降低的心力衰竭(hfref)。41.权利要求38至40中任一项的方法，其中所述患者是儿科患者。42.权利要求41的方法，其中向所述儿科患者以每天两次提供3-25mg的奥美卡替莫卡必尔的量施用所述片剂制剂。43.权利要求38至40中任一项的方法，其中所述患者是吞咽困难的成年患者。44.权利要求43的方法，其中向所述成年患者以每天两次提供25mg或50mg的奥美卡替
莫卡必尔的量施用所述片剂制剂。45.权利要求1至37中任一项的片剂制剂，其用于治疗心力衰竭。46.权利要求45的片剂制剂，其中所述心力衰竭是急性的或慢性的。47.权利要求45的片剂制剂，其中所述心力衰竭是射血分数降低的心力衰竭(hfref)。48.权利要求45至47中任一项的片剂制剂，其中所述片剂制剂适合施用于儿科患者。49.权利要求48的片剂制剂，其中向所述儿科患者以每天两次提供3-25mg的奥美卡替莫卡必尔的量施用所述片剂制剂。50.权利要求45至47中任一项的片剂制剂，其中所述片剂制剂适合施用于吞咽困难的成年患者。51.权利要求50的片剂制剂，其中向所述成年患者以每天两次提供25mg或50mg的奥美卡替莫卡必尔的量施用所述片剂制剂。52.权利要求1至37中任一项的片剂制剂在制备用于治疗心力衰竭的药物中的用途。53.权利要求52的用途，其中所述心力衰竭是急性的或慢性的。54.权利要求52的用途，其中所述心力衰竭是射血分数降低的心力衰竭(hfref)。55.权利要求52至54中任一项的用途，其中所述片剂制剂适合施用于儿科患者。56.权利要求55的用途，其中向所述儿科患者以每天两次提供3-25mg的奥美卡替莫卡必尔的量施用所述片剂制剂。57.权利要求52至54中任一项的用途，其中所述片剂制剂适合施用于吞咽困难的成年患者。58.权利要求57的用途，其中向所述成年患者以每天两次提供25mg或50mg的奥美卡替莫卡必尔的量施用所述片剂制剂。59.制备权利要求1至37中任一项的片剂制剂的方法，其包括：将奥美卡替莫卡必尔、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物、填充剂和粘合剂混合并粒化以形成颗粒状混合物；将所述颗粒状混合物和粒化溶剂混合，并粒化以形成湿颗粒；干燥所述湿颗粒以形成干燥颗粒；研磨所述干燥颗粒以形成磨碎的颗粒；将所述磨碎的颗粒、助流剂和润滑剂混合并压制所述混合物以形成片芯；将所述片芯与薄膜包衣预混合物混合以在所述片芯上提供薄膜包衣，和干燥所述包衣的片芯以形成所述片剂制剂，其中所述薄膜包衣预混合物包含调释聚合物、增塑剂和薄膜包衣溶剂。60.权利要求59的方法，其中所述奥美卡替莫卡必尔、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物、所述填充剂和所述粘合剂的混合使用高剪切制粒机进行。61.权利要求59或60的方法，其中所述粒化溶剂包括水。62.权利要求59至61中任一项的方法，其中所述干燥颗粒的研磨使用冲击式研磨机进行。63.权利要求59至62中任一项的方法，其中逐步进行所述磨碎的颗粒、所述助流剂和所述润滑剂的混合，使得所述磨碎的颗粒和所述助流剂混合，然后将所述润滑剂与所得混合
物混合。64.权利要求59至63中任一项的方法，其中所述薄膜包衣溶剂包括丙酮、水或其混合物。65.权利要求64的方法，其中所述薄膜包衣溶剂包括丙酮和水。66.权利要求65的方法，其中所述薄膜包衣溶剂包括9：1的丙酮：水。67.权利要求59至66中任一项的方法，其中在流化床包衣机中进行所述片芯和所述薄膜包衣预混合物的混合。68.制备权利要求1至37中任一项的片剂制剂的方法，其包括将奥美卡替莫卡必尔、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物、填充剂和粘合剂混合并粒化以形成颗粒状混合物；将所述颗粒状混合物研磨以形成磨碎的颗粒；将所述磨碎的颗粒、助流剂和润滑剂混合并压制所述混合物以形成片芯；将所述片芯与薄膜包衣预混合物混合以在所述片芯上提供薄膜包衣，和干燥所述包衣的片芯以形成所述片剂制剂，其中所述薄膜包衣预混合物包含调释聚合物、增塑剂(当存在时)和薄膜包衣溶剂。69.制备权利要求1至37中任一项的片剂制剂的方法，其包括：将奥美卡替莫卡必尔、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物、填充剂、粘合剂、助流剂和润滑剂混合并压制所述混合物以形成片芯；将所述片芯与薄膜包衣预混合物混合以在所述片芯上提供薄膜包衣，和干燥所述包衣的片芯以形成所述片剂制剂，其中所述薄膜包衣预混合物包含调释聚合物、增塑剂(当存在时)和薄膜包衣溶剂。
技术总结
本文提供了片剂制剂，其包括包含奥美卡替莫卡必尔、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物；填充剂；粘合剂；助流剂；和润滑剂的片芯；以及在片芯上的薄膜包衣，该薄膜包衣包含调释聚合物和成孔剂。还提供了制备片剂制剂的方法和使用该片剂制剂治疗心血管疾病例如心力衰竭的方法。制剂治疗心血管疾病例如心力衰竭的方法。
技术研发人员：M.毕 Y-H.姜 H.楼
受保护的技术使用者：安进股份有限公司
技术研发日：2021.02.10
技术公布日：2022/11/1