MAS相关G蛋白受体X4的调节剂及相关产物和方法与流程

mas相关g蛋白受体x4的调节剂及相关产物和方法
1.背景
技术领域
2.本发明涉及mas相关g蛋白偶联受体x4的调节剂、包含所述调节剂的产物以及其使用和制备的方法。
3.相关技术描述
4.mas相关g蛋白受体(mrgpr)是一组在非常特化的组织中表达有限的孤儿受体(orphan receptor)。关于这些受体中的大多数的功能知之甚少。存在八种在人类中表达的此类相关受体，其中只有四种在其他物种中具有易于鉴定的直系同源物(即，mrgpr d、mrgpr e、mrgpr f和mrgpr g)。基于同源性，其他四种受体(mrgpr x1、mrgpr x2、mrgpr x3和mrgpr x4)在除人类以外的物种中没有配对物。
5.简要概述
6.本发明部分地基于以下鉴定：在小鼠中mrgpr a1在功能上至少部分地对应于人mrgpr x4。这些受体介导包括以下的紊乱：慢性瘙痒(例如，瘙痒症)、炎症紊乱、自身免疫性(autoimmunity)、皮肤紊乱、心血管疾病、肺部炎症/copd以及对药物的不良皮肤反应。更具体地，mrgpr a1和mrgpr x4两者均在感觉神经元、皮肤黑色素细胞、树突状细胞、多形核细胞、巨噬细胞、支气管上皮细胞、肺平滑肌和背根神经节中表达。现在已经鉴定，mrgpr a1和mrgpr x4两者均为使胆红素及其代谢物循环的受体(或对于通过使胆红素及其代谢物循环的活化是敏感的)，并因此在诸如胆汁淤积性瘙痒症的胆红素升高的状况中对瘙痒感是重要的。另外，mrgpr x4通过胆汁的多种另外的组分被活化，所述另外的组分包括胆汁酸及其代谢物以及血红素代谢物，包括胆红素和尿胆素。胆汁酸和胆红素在胆汁淤积性瘙痒症中高度升高(而尿胆素是小鼠模型中瘙痒诱导的有效介质)，并因此可能在诸如尿毒症性瘙痒症的尿胆素升高的状况中对瘙痒感是重要的。此外，mrgpr x4是尿胆素的受体(尿胆素是小鼠模型中瘙痒诱导的有效介质)，并因此可能在诸如尿毒症性瘙痒症的尿胆素升高的状况中对瘙痒感是重要的。因此，调节mrgpr x4允许治疗自身免疫性疾病诸如银屑病、多发性硬化、史蒂文约翰逊综合征(steven johnson’s syndrome)和其他慢性瘙痒状况，如下文更详细地解释的。
7.因此，在实施方案中，提供了用于通过使mrgpr x4与有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐接触来调节所述mrgpr x4的方法：
8.9.其中n、m、p、t、a、b、z、r1、r2和r3如下文所定义。
10.在另一种实施方案中，提供了用于通过向有相应需要的受试者施用有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐来治疗mrgpr x4依赖性状况的方法。
11.在更具体的实施方案中，mrgpr x4依赖性状况是瘙痒相关状况、疼痛相关状况、炎症相关状况或自身免疫性紊乱中的一种或更多种。
12.在另一种实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐与药学上可接受的赋形剂的组合。
13.在另一种实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有本文所公开的结构中的一种或更多种的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。
14.在还更具体的实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物还包含第二治疗剂，其中第二治疗剂是熊去氧胆酸(udca)、去甲熊去氧胆酸、考来烯胺、司坦唑醇、纳曲酮、利福平、泽泻醇b 23-乙酸酯(ab23a)、姜黄素、双氢青蒿素、非诺贝特、苯扎贝特、甲硝唑、甲氨蝶呤、秋水仙碱、二甲双胍、甜菜碱、胰高血糖素、纳曲酮、法尼醇x-受体(fxr)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)激动剂、甲状腺激素受体β(trβ)激动剂或其任何组合。
15.在另一种实施方案中，提供了具有式(ix)的结构的化合物：
[0016][0017]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p、r
2a
、r
2c
和r3如下文所定义。
[0018]
在还另一种实施方案中，提供了具有式(x)的结构的化合物：
[0019][0020]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p、r
2a
、r
2c
和r3如下文所定义。
[0021]
在又另一种实施方案中，提供了具有式(xii)的结构的化合物：
[0022][0023]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p、r
2a
、r
2c
和r3如下文所定义。
[0024]
在另一种实施方案中，提供了具有式(xiii)的结构的化合物：
[0025][0026]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
2a
、r
2c
和r3如下文所定义。
[0027]
在另一种实施方案中，提供了具有本文所公开的结构中的一种或更多种的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。
[0028]
详细描述
[0029]
如上文提及的，本发明涉及mrgpr x4的调节剂、包含所述调节剂的产物以及其使用和制备的方法。本发明部分地基于以下鉴定：在小鼠中mrgpr a1在功能上对应于人mrgpr x4。这些受体介导紊乱，包括慢性和间歇性瘙痒(例如，瘙痒症)、炎症紊乱、自身免疫性、皮肤紊乱和对药物的不良皮肤反应以及感染性疾病。更具体地，mrgpr a1和mrgpr x4两者均在感觉神经元和背根神经节中表达。现在已经鉴定，mrgpr a1和mrgpr x4两者均为使胆红素及其代谢物循环的受体(或对于通过使胆红素及其代谢物循环的活化是敏感的)，并因此在诸如胆汁淤积性瘙痒症和终末期肾衰竭的胆红素升高的状况中对瘙痒感是重要的。另外，mrgpr x4还通过胆汁酸被活化，胆汁酸在胆汁淤积性瘙痒症中也升高。此外，尿胆素作为仅由肾排泄的血红素代谢物尿胆素原的氧化产物，是mrgpr x4和瘙痒原的强效激动剂，并因此可能在诸如尿毒症性瘙痒症、肾病和终末期肾衰竭的尿胆素升高的状况中对瘙痒感是重要的。因此，调节mrgpr x4允许治疗自身免疫性疾病诸如银屑病、多发性硬化、史蒂文约翰逊综合征、特应性紊乱(atopic disorder)诸如特应性皮炎和其他慢性瘙痒状况，如下文更详细地解释的。
[0030]
mrgpr似乎是感觉受体(sensory receptor)，其识别它们的针对外源性或内源性信号/化学品的外部环境。这些受体可能响应于多种化学配体/激动剂。例如，mrgpr x4将胆红素、胆汁酸和尿胆素识别为激动剂信号。在某些实施方案中，本发明的分子通过充当能够阻断多种化学实体的反向激动剂和/或充当可以特异性地阻断单独的配体的竞争性拮抗剂来调节mrgpr x4。在一种实施方案中，这样的调节对其他mrgpr诸如mrgpr x1、mrgpr x2和/
或mrgpr x3是选择性的。
[0031]
因此，在一种实施方案中，提供了用于调节mrgpr x4的方法，所述方法包括使mrgpr x4与有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐接触：
[0032][0033]
其中：
[0034]
a是5元或6元碳环或者5元或6元杂环；
[0035]
b是碳环或杂环；
[0036]
z是-o-、-ch
2-o-、-s-、-n(r’)-、-n(r’)s(o)
2-、-s(o)2n(r’)-、-n(r’)c(o)-或-c(o)n(r’)-；
[0037]
每个r1独立地是h或烃基；
[0038]
每个r2独立地是卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基，或者两个r2一起形成＝o或＝s；
[0039]
每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)qc(o)or4、-(ch2)qnhr5、-(ch2)qor6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；
[0040]
每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；
[0041]
每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；
[0042]
每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；
[0043]
每个r’独立地是h或烃基；
[0044]
每个r”独立地是h或烃基；
[0045]
m是0-2；
[0046]
n是0-3；
[0047]
p是0-3；
[0048]
q是0-6；并且
[0049]
t是0-6。
[0050]“调节”mrgpr x4意指化合物与mrgpr x4以以下的方式相互作用：所述方式使得所述化合物充当受体的反向激动剂和/或充当受体的竞争性拮抗剂。在一种实施方案中，这样的调节对诸如mrgpr x1、mrgpr x2和/或mrgpr x3的其他mrgpr是部分地或完全地选择性的。
[0051]“mrgpr”指的是mas相关g蛋白偶联受体中的一种或更多种，其是一组在非常特化的组织中(例如，感觉神经元和背根神经节中)和屏障组织中表达有限的孤儿受体。存在八种在人类中表达的此类相关受体，其中只有4种在其他物种中具有易于鉴定的直系同源物(即，mrgpr d、mrgpr e、mrgpr f和mrgpr g)。基于同源性，其他四种受体(mrgpr x1、mrgpr x2、mrgpr x3和mrgpr x4)在非人类物种中没有配对物。
[0052]“有效量”指的是在用指定剂治疗的受试者中足以实现期望效果的指定剂的量。理想地，剂的有效量是足以抑制或治疗疾病而不在受试者中引起显著毒性的量。剂的有效量将取决于被治疗的受试者、病痛的严重程度和药物组合物的施用方式。根据本公开内容，本领域技术人员将理解确定足以在受试者中实现期望效果的所公开的化合物的有效量的方法。
[0053]“烃基”意指具有从1个至8个碳原子，在一些实施方案中从1个至6个碳原子，在一些实施方案中从1个至4个碳原子，并且在一些实施方案中从1个至3个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的烃基基团。饱和的直链烃基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基基团。支链烃基基团的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基基团。不饱和烃基包括如下文定义的烯基和炔基。
[0054]“烯基”意指具有从2个至8个碳原子，在一些实施方案中从2个至6个碳原子，在一些实施方案中从2个至4个碳原子，并且在一些实施方案中从2个至3个碳原子的直链或支链的烯基基团。烯基基团是包含至少一个碳-碳双键的不饱和烃。低级烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
[0055]“炔基”意指具有从2个至8个碳原子，在一些实施方案中从2个至6个碳原子，在一些实施方案中从2个至4个碳原子，并且在一些实施方案中从2个至3个碳原子的直链或支链的炔基基团。炔基基团是包含至少一个碳-碳三键的不饱和烃。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
[0056]“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”指的是氟、氯、溴和碘。
[0057]“羟基”指的是-oh。
[0058]“氰基”指的是-cn。
[0059]
氨基指的是-nh2、-nh烃基或n(烃基)2，其中烃基如上文所定义。氨基的实例包括但不限于-nh2、-nhch3、-n(ch3)2等。
[0060]“卤代烃基”指的是其中一个或更多个氢原子被卤素代替的如上文所定义的烃基。低级卤代烃基基团的实例包括但不限于-cf3、-chf2等。
[0061]“烃氧基”指的是通过氧原子连接的如上文所定义的烃基(即，-o-烃基)。烃氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
[0062]“卤代烃氧基”指的是通过氧原子连接的如上文所定义的卤代烃基(即，-o-卤代烃基)。低级卤代烃氧基基团的实例包括但不限于-ocf3等。
[0063]“环烃基”指的是形成环结构的烃基基团，所述环烃基可以是被取代的或未被取代的，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，则环中π电子的共轭不产生芳香性。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施方案中，环烃基基团具有3个至8个环成员，然而在其他实施方案中，环碳原子的数目在从3个至5个、3个至6个或3个至7个的范围内。环烃基基团还包括诸如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基基团的多环环烃基基团和诸如但不限于十氢萘基的稠环，等等。
[0064]
芳基基团是不包含杂原子的环状芳香族烃。代表性的芳基基团包括但不限于苯
基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、苯并菲基(triphenylenyl)、芘基、并四苯基(naphthacenyl)、基、联苯烯基、蒽基和萘基基团。在一些实施方案中，芳基基团在基团的环部分中包含6个至14个碳。术语“芳基”和“芳基基团”包括稠环，其中至少一个环但不一定所有环是芳香族的，诸如稠合的芳香族-脂肪族环体系(例如，茚满基、四氢萘基等)。在一种实施方案中，芳基是苯基或萘基，并且在另一种实施方案中，芳基是苯基。
[0065]“碳环”指的是形成环结构的烃基基团，所述碳环可以是被取代的或未被取代的，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，则环中π电子的共轭可以产生芳香性。在一种实施方案中，碳环包括如上文所定义的环烃基。在另一种实施方案中，碳环包括如上文所定义的芳基。
[0066]“杂环”指的是包含3个或更多个环成员的芳香族和非芳香族环部分，环成员中的一个或更多个是杂原子，诸如但不限于n、o、s或p。在一些实施方案中，杂环基包含3个至20个环成员，而其他这样的基团具有3个至15个环成员。至少一个环包含杂原子，但不需要多环体系中的每个环都包含杂原子。例如，二氧杂环戊烷基环和苯并二氧杂环戊烷基环体系(亚甲基二氧基苯基环体系)两者均为本文含义内的杂环基基团。
[0067]
杂环基基团还包括稠环物质，其包括具有稠合芳香族基团和非芳香族基团的那些。杂环基基团还包括包含杂原子的多环体系诸如但不限于奎宁环基(quinuclidyl)，并且还包括具有与环成员中的一个结合的取代基的杂环基基团，所述取代基包括但不限于烃基、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代或烃氧基基团。如本文所定义的杂环基基团可以是杂芳基基团或包含至少一个环杂原子的部分或完全地饱和的环状基团。杂环基基团包括但不限于吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基(xanthinyl)、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。
[0068]“杂芳基”指的是包含5个或更多个环成员的芳香族环部分，环成员中的一个或更多个是杂原子，诸如但不限于n、o和s。杂芳基基团包括但不限于诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、三唑基、四唑基、三嗪基、噻唑基、噻吩基(thiophenyl)、噁唑基、异噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。术语“杂芳基”和“杂芳基基团”包括稠环化合物，诸如其中至少一个环但不一定所有环是芳香族的，其包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基和2,3-二氢吲哚基。
[0069]“异构体”在本文中用于涵盖结构的所有手性形式、非对映异构体形式或外消旋形式，除非具体指出特定的立体化学或异构体形式。这样的化合物可以是在任何或所有不对称原子处以任何富集程度被富集或拆分的光学异构体，如由叙述明显的。外消旋混合物和
非对映异构体混合物两者以及单独的光学异构体可以被合成以便大体上不含其对映异构体配偶体(enantiomeric partner)或非对映异构体配偶体，并且这些都在本发明的某些实施方案的范围内。由于存在手性中心而产生的异构体包括一对被称为“对映异构体”的不可重叠的异构体。纯化合物的单一对映异构体是光学活性的(即，其能够旋转平面偏振光的平面并且被指定为r或s)。
[0070]“分离的光学异构体”意指已经从具有相同式的对应光学异构体中大体上纯化的化合物。例如，分离的异构体可以是按重量计至少约80％纯、至少80％纯或至少85％纯。在其他实施方案中，分离的异构体是按重量计至少90％纯、或至少98％纯或至少99％纯。
[0071]“大体上对映异构体纯或非对映异构体纯”意指一种对映异构体相对于另一种对映异构体或非对映异构体的对映异构体富集水平或非对映异构体富集水平为至少约80％，并且更具体地超过80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。
[0072]
术语“外消旋体”和“外消旋混合物”指的是两种对映异构体的等量混合物。外消旋体被标记为“(
±
)”，因为其不是光学活性的(即，将不在任一方向上使平面偏振光旋转，因为其组成的对映异构体相互抵消)。所有带有与叔碳或季碳相邻的星号(*)的化合物都是光学活性的异构体，其可以从相应的外消旋体中纯化和/或通过适当的手性合成来合成。
[0073]“水合物”是与水分子组合存在的化合物。该组合可以包含化学计量量的水，诸如一水合物或二水合物，或者可以包含随机量的水。如本文所使用的术语“水合物”指的是固体形式；换句话说，水溶液中的化合物虽然可以是水合的，但不是如本文所使用的术语水合物。
[0074]“溶剂化物”类似于水合物，除了存在不同于水的溶剂。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其同样可以是化学计量的或非化学计量的。如本文所使用的术语“溶剂化物”指的是固体形式；换句话说，溶剂溶液中的化合物虽然可以是溶剂化的，但不是如本文所使用的术语溶剂化物。
[0075]“同位素”指的是具有相同数目的质子但不同数目的中子的原子，并且式(i)的化合物的同位素包括其中一个或更多个原子被所述原子的同位素代替的任何这样的化合物。例如，碳12是碳的最常见的形式，具有六个质子和六个中子，而碳13具有六个质子和七个中子，并且碳14具有六个质子和八个中子。氢具有两种稳定的同位素，氘(一个质子和一个中子)和氚(一个质子和两个中子)。虽然氟具有多种同位素，但氟19的寿命最长。因此，具有式(i)的结构的化合物的同位素包括但不限于以下式(i)的化合物：其中一个或更多个碳12原子被碳13和/或碳14原子代替，其中一个或更多个氢原子被氘和/或氚代替，和/或其中一个或更多个氟原子被氟19代替。
[0076]“盐”通常指的是与抗衡离子组合的、呈离子形式的有机化合物，诸如羧酸或胺。例如，在呈其阴离子形式的酸与阳离子之间形成的盐被称为“酸加成盐”。相反，在呈阳离子形式的碱与阴离子之间形成的盐被称为“碱加成盐”。
[0077]
术语“药学上可接受的”指的是已经被批准用于人类消耗并且通常是无毒的剂。例如，术语“药学上可接受的盐”指的是无毒的无机或有机的酸和/或碱的加成盐(参见，例如，lit等人,salt selection for basic drugs,int.j.pharm.,33,201-217,1986)(通过引用并入本文)。
[0078]
本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐，其包括碱金属盐、
碱土金属盐以及过渡金属盐，诸如例如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐、以及锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺形成的有机盐，所述碱性胺诸如例如，n,n’二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
[0079]
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、杂环、羧酸以及磺酸类的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、马尿酸、丙二酸、草酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
[0080]
尽管药学上不可接受的盐通常不可用作药物，但这样的盐可以是有用的，例如可用作在具有式i的结构的化合物的合成中的中间体，例如，在通过重结晶对该化合物的纯化中的中间体。
[0081]
在另一种实施方案中，提供了一种治疗患有mrgpr x4依赖性状况的受试者的方法，该方法包括向受试者施用药学有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0082][0083]
其中：
[0084]
a是5元或6元碳环或者5元或6元杂环；
[0085]
b是碳环或杂环；
[0086]
z是-o-、-ch
2-o-、-s-、-n(r’)-、-n(r’)s(o)
2-、-s(o)2n(r’)-、-n(r’)c(o)-或-c(o)n(r’)-；
[0087]
每个r1独立地是h或烃基；
[0088]
每个r2独立地是卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基，或者两个r2一起形成＝o或＝s；
[0089]
每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)qc(o)or4、-(ch2)qnhr5、-(ch2)qor6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；
[0090]
每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；
[0091]
每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；
[0092]
每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；
[0093]
每个r’独立地是h或烃基；
[0094]
每个r”独立地是h或烃基；
[0095]
m是0-2；
[0096]
n是0-3；
[0097]
p是0-3；
[0098]
q是0-6；并且
[0099]
t是0-6。
[0100]
如本文所使用的，措辞“mrgpr x4依赖性状况”意指其中通过天然或合成的配体对mrgpr x4的活化、过度敏化(over sensitization)或脱敏引发、介导、维持或增强病理状况的状况。例如，已知一些瘙痒感或疼痛感是由患有瘙痒症、特应性或其他自身免疫性或炎性疾病的患者的升高的胆红素及其代谢物或胆汁酸引起的。已经发现mrgpr x4对胆红素及其代谢物(包括尿胆素)或胆汁酸是敏感的(或被它们活化)。不受理论的限制，应当理解，通过调节mrgpr x4，可以减轻瘙痒感或疼痛感。
[0101]
在一些实施方案中，mrgpr x4依赖性状况是由胆汁酸对mrgpr x4的活化所引起的状况。如本文所使用的，术语“胆汁酸”包括初级胆汁酸(例如，胆酸、鹅去氧胆酸)、还被称为胆汁盐的缀合胆汁酸(例如，牛磺胆酸、甘氨胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸)、次级胆汁酸(例如，去氧胆酸、石胆酸)以及胆汁酸类似物。在一些实施方案中，胆汁酸类似物是法尼醇x-受体(fxr)激动剂。因此，本公开内容的化合物可以用于治疗由胆汁酸对mrgpr x4的活化所引起的并且将受益于调节mrgpr x4的mrgpr x4依赖性状况。
[0102]
在一些实施方案中，mrgpr x4依赖性状况是瘙痒相关状况、疼痛相关状况、自身免疫性状况或者自身免疫性紊乱或炎性紊乱。
[0103]
如本文所使用的，措辞“瘙痒相关状况”意指与任何状况相关的瘙痒症(包括急性瘙痒症和慢性瘙痒症)。瘙痒感可以源自例如外周神经系统(例如，皮肤性瘙痒或神经性瘙痒)或源自中枢神经系统(例如，神经性瘙痒、神经源性瘙痒或心理性瘙痒)。因此，在一种实施方案中，提供了本发明的方法来治疗瘙痒相关状况，诸如慢性瘙痒；胆汁淤积性瘙痒症；接触性皮炎；变应性睑缘炎；贫血；特应性皮炎；大疱性类天疱疮；念珠菌病；水痘；胆汁淤积症；终末期肾衰竭；血液透析；接触性皮炎；特应性皮炎；疱疹样皮炎；糖尿病；药物过敏；皮肤干燥；出汗不良性皮炎；异位性湿疹(ectopic eczema)；红癣；毛囊炎；真菌性皮肤感染；痔疮；疱疹；hiv感染；霍奇金氏病(hodgkin’s disease)；甲状腺功能亢进；缺铁性贫血；肾病；白血病；卟啉病；肝病，包括原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、阿拉日耶综合征(alagille syndrome)、进行性家族性肝内胆汁淤积症、妊娠期肝内胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝病(nafld)、胆道闭锁、慢性乙型肝炎、药物慢性病毒性肝炎、诱导性肝损伤(dili)、肝纤维化、胆汁淤积性肝病和酒精性肝病；淋巴瘤；恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；神经性皮炎；盘尾丝虫病；佩吉特氏病(paget’s disease)；虱病；真性红细胞增多症；扁平苔癣；硬化性苔藓；肛门瘙痒症；伪狂犬病；银屑病；直肠脱垂；疥疮；血吸虫病；硬皮病；危险应力(severe stress)；郁滞性皮炎；游泳瘙痒；甲状腺疾病；股癣；尿毒症性瘙痒症；酒渣鼻；皮肤淀粉样变性；硬皮病；痤疮；伤口愈合；眼部瘙痒；和荨麻疹。
[0104]
如本文所使用的，措辞“疼痛相关状况”意指由于医学状况引起的任何疼痛。因此，在一种实施方案中，提供了本发明的方法来治疗疼痛相关状况，诸如急性疼痛、晚期前列腺癌、aids相关疼痛、强直性脊柱炎、蛛网膜炎、关节炎、关节纤维化、共济失调型脑性瘫痪(ataxic cerebral palsy)、自身免疫性萎缩性胃炎、缺血性坏死、背痛、白塞氏病(behcet’s disease)(综合征)、灼口综合征、滑囊炎、癌痛、腕管疼痛、马尾综合征、中枢性疼痛综合
征、脑性瘫痪、颈椎狭窄、腓骨肌萎缩(cmt)病、慢性疲劳综合征(cfs)、慢性功能性腹痛(cfap)、慢性疼痛、慢性胰腺炎、肺萎陷(气胸)、复杂的区域疼痛综合征(rsd)、角膜神经性疼痛、克罗恩氏病(crohn’s disease)、退行性椎间盘疾病、德尔肯氏病(dercum’s disease)、皮肌炎、糖尿病外周神经病变(dpn)、肌张力障碍、埃勒斯-当洛斯综合征(ehlers-danlos syndrome，eds)、子宫内膜异位症、嗜酸性粒细胞增多症-肌痛综合征(ems)、红斑性肢痛症、纤维肌痛、痛风、头痛、椎间盘突出、脑积水、肋间神经痛、间质性膀胱炎、肠易激综合征(ibs)、青少年皮炎(juvenile dermatositis)(皮肌炎)、膝关节损伤、腿痛、腰痛-血尿综合征、狼疮、莱姆病(lyme disease)、髓质海绵肾(msk)、感觉异常性股痛、间皮瘤、偏头痛、肌肉骨骼疼痛、肌筋膜疼痛、肌炎、颈部疼痛、神经性疼痛、枕神经痛、骨关节炎、佩吉特氏病(paget’s disease)、牧师特纳综合征(parsonage-turner syndrome)、骨盆疼痛、外周神经病变、幻肢疼痛、神经受压、多囊肾病、风湿性多肌痛、多肌炎、卟啉病、疝修补术后疼痛综合征、乳房切除术后疼痛综合征、中风后疼痛、开胸术后疼痛综合征、带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹)、脊髓灰质炎后综合征、原发性侧索硬化症、银屑病关节炎、阴部神经痛、神经根病、雷诺氏病(raynaud’s disease)、类风湿性关节炎(ra)、骶髂关节功能障碍、结节病、舒曼氏脊柱后凸病(scheuemann’s kyphosis disease)、坐骨神经痛、脊柱侧凸、带状疱疹(shingles)(带状疱疹(herpes zoster))、干燥综合征(sjogren’s syndrome)、痉挛性斜颈、奥迪括约肌功能障碍(sphincter of oddi dysfunction)、脊髓小脑共济失调(sca共济失调)、脊髓损伤、椎管狭窄、脊髓空洞症、骶管囊肿(tarlov cysts)、横贯性脊髓炎、三叉神经痛、神经性疼痛、溃疡性结肠炎、血管疼痛和外阴痛。
[0105]
如本文所使用的，术语“自身免疫性紊乱”或“炎性紊乱”意指由个体自身组织或器官引起和/或针对个体自身组织或器官的疾病或紊乱，或其共分离(co-segregate)或表现，或由此产生的状况。通常，可以存在多种自身免疫性疾病的临床标志物和实验室标志物，包括但不限于高丙种球蛋白血症、高水平的自身抗体、组织中的抗原-抗体复合沉积物、来自皮质类固醇或免疫抑制治疗的临床益处以及在受影响的组织中的淋巴细胞聚集体。因此，在一种实施方案中，提供了本发明的方法来治疗自身免疫性紊乱，诸如慢性炎症、多发性硬化、史蒂文约翰逊综合征、阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、反射性交感神经营养不良/复杂的区域疼痛综合征(rsd/crps)、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、寻常痤疮、反应性气道紊乱、哮喘、气道感染、自身炎性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、过敏症、肠道紊乱、上皮性肠道紊乱、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、间质性膀胱炎、耳炎、骨盆炎性疾病、子宫内膜疼痛、再灌注损伤、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥、银屑病、肺部炎症、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和血管炎。
[0106]
如本文所使用的，术语“施用”指的是提供如本文所描述的化合物或包含所述化合物的药物组合物。化合物或组合物可以由另一个人向受试者施用，或者其可以由受试者自我施用。施用途径的非限制性实例是口服的、肠胃外的(例如，静脉内的)或局部的。
[0107]
如本文所使用的，术语“治疗”指的是改善疾病或病理状况的体征或症状的干预。如本文所使用的，关于疾病、病理状况或症状的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”还指的是治疗的任何可观察到的有益效果。有益效果可以通过例如以下来证明：易感受试者中疾病的临床症状的延迟发作，疾病的一些或所有临床症状的严重程度的降低，疾病的较慢进展，疾病复发次数的减少，受试者的整体健康或福祉的改善，或者
通过本领域众所周知的对特定疾病具有特异性的其他参数来证明。预防性治疗是对未表现出疾病体征或仅表现出早期体征的受试者施用的治疗，目的是降低发展病理的风险。治疗性治疗是在发展疾病的体征和症状之后施用至受试者的治疗。
[0108]
如本文所使用的，术语“受试者”指的是动物(例如，哺乳动物，诸如人类)。将根据本文所描述的方法被治疗的受试者可以是已经被诊断患有mrgpr x4依赖性状况诸如瘙痒相关状况、疼痛相关状况或自身免疫性紊乱的受试者。诊断可以通过本领域中已知的任何方法或技术进行。本领域技术人员将理解，将根据本公开内容被治疗的受试者可以已经经受标准测试，或者可以已经在未检查的情况下被鉴定为由于存在与疾病或状况相关的一种或更多种风险因素而处于风险中的受试者。
[0109]
在另一种实施方案中，本文所描述的治疗患有mrgpr x4依赖性状况(例如，瘙痒相关状况、疼痛相关状况、自身免疫性状况或自身免疫性紊乱)的受试者的方法还包括向受试者施用药学有效量的第二治疗剂。在一种实施方案中，瘙痒相关状况是肝病。在一种实施方案中，第二治疗剂是肝病治疗剂。在一种实施方案中，肝病治疗剂是熊去氧胆酸(udca)、去甲熊去氧胆酸、考来烯胺、司坦唑醇、纳曲酮、利福平、泽泻醇b 23-乙酸酯(ab23a)、姜黄素、双氢青蒿素、非诺贝特、苯扎贝特、甲硝唑、甲氨蝶呤、秋水仙碱、二甲双胍、甜菜碱、胰高血糖素、纳曲酮、法尼醇x-受体(fxr)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)激动剂、甲状腺激素受体β(trβ)激动剂或其任何组合。
[0110]
可以用于本文所描述的方法的fxr激动剂的实例包括奥贝胆酸、妥芬异丙酯(turofexorate isopropyl)(way-362450)、3-(2,6-二氯苯基)-4-(3
’‑
羧基-2-氯芪-4-基)氧基甲基-5-异丙基异噁唑(gw4064)、px20606(px-102)、px-101、int-767、int-787、tern-101、细格菌素(altenusin)、tropifexor(ljn452)、nidufexor、妥芬异丙酯、fexaramine、水飞蓟素、水飞蓟宾(silybin)、赫佐格尼克酸(hedragonic acid)、咖啡醇(cafestol)、cilofexor(gs-9674或px-104)、edp-305、bar704、bar502、eyp-001、rdx-023、agn-242266、hpg-1860、met-409、agn-242256、ep-024297、iot-022、m-480、inv-33、rdx023-02或其任何组合。在一种实施方案中，fxr激动剂是胆汁酸或其类似物(例如，奥贝胆酸、int-767、int-787、妥芬异丙酯(way-362450)、bar502、赫佐格尼克酸或bar704)或非胆汁酸激动剂(例如，edp-305、tropifexor、nidufexor、cilofexor、gw4064、妥芬异丙酯、fexaramine、px20606(px-102)、tern-101、细格菌素、水飞蓟素、水飞蓟宾、赫佐格尼克酸、bar502、eyp-001、rdx023-2、agn-242266、hpg-1860、met-409、ep-024297、m-480或咖啡醇)。在一种实施方案中，ppar激动剂是ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、ppar-α/γ双重激动剂、pparα/δ双重激动剂、pparγ/δ双重激动剂或pparα/γ/δ泛激动剂。
[0111]
可以在本文所描述的方法中使用的pparα激动剂的实例包括非诺贝特、环丙贝特(ciprofibrate)、培马贝特(pemafibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝酸(clofibric acid)、尼可贝特(nicofibrate)、吡贝特(pirifibrate)、普拉贝脲(plafibride)、罗尼贝特(ronifibrate)、益多酯(theofibrate)、托考贝特(tocofibrate)或sri 0171。
[0112]
可以在本文所描述的方法中使用的pparγ激动剂的实例包括罗格列酮、吡格列酮、氘稳定的r-吡格列酮、依伐列酮(efatutazone)、atx08-001、oms-405、chs-131、thr-0921、ser-150-dn、kdt-501、ged-0507-34-左旋、clc-3001或all-4。
[0113]
可以在本文所描述的方法中使用的pparδ激动剂的实例包括gw501516(endurabol或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、mbx8025(塞拉德尔帕(seladelpar)或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)、gw0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]乙酸)、l165041、hpp-593和ncp-1046。
[0114]
可以在本文所描述的方法中使用的pparα/γ激动剂的实例包括沙罗格列扎(saroglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)和dsp-8658。
[0115]
可以在本文所描述的方法中使用的pparα/δ激动剂的实例包括elafibranor和t913659。
[0116]
可以在本文所描述的方法中使用的pparγ/δ激动剂的实例包括共轭亚油酸(cla)和t3d-959。
[0117]
可以在本文所描述的方法中使用的pparα/γ/δ激动剂的实例包括iva337(lanifibranor)、tta(十四烷基硫代乙酸)、甲基补骨脂黄酮(bavachinin)、gw4148、gw9135、苯扎贝特、洛贝格列酮(lobeglitazon)、2-(4-(5,6-亚甲基二氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(mhy2013)和cs038。
[0118]
可以在本文所描述的方法中使用的甲状腺激素受体β激动剂的实例包括苏比替罗(sobetirome)、伊罗替罗(eprotirome)、gc-24、mgl-3196、mgl-3745、vk-2809、kb141[3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸]和mb07811((2r,4s)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4
’‑
羟基-3
’‑
异丙基苄基)苯氧基)甲基]-2-氧化-[1,3,2]-二氧杂磷杂环己烷)。
[0119]
第二治疗剂可以与本公开内容的化合物同时地、分开地或依次地施用。如果同时地施用，则第二治疗剂和本公开内容的化合物可以以分开的剂型或以相同的剂型施用。
[0120]
在另一种实施方案中，提供了一种治疗患有瘙痒相关状况的受试者的方法，该方法包括向受试者施用药学有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一种实施方案中，瘙痒相关状况是胆汁淤积性瘙痒症、尿毒症性瘙痒症、特应性皮炎、皮肤干燥、银屑病、接触性皮炎或湿疹。
[0121]
在式(i)的一种实施方案中，所述化合物具有式(ii)的结构：
[0122][0123]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m、n、p、a、b、z、r1、r2和r3如上文所定义。
[0124]
在式(i)的一种实施方案中，a是5元或6元碳环。
[0125]
在式(i)的又一种实施方案中，a是5元或6元杂环。
[0126]
在式(i)的一种实施方案中，a是5元杂环并且所述化合物具有式(iii)的结构：
[0127][0128]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m、p、b、z、r1和r3如上文所定义，并且其中：
[0129]r2a
、r
2b
、r
2c
和r
2d
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基。
[0130]
在式(i)的一种实施方案中，a是6元杂环并且所述化合物具有式(iv)的结构：
[0131][0132]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m、p、b、z、r1、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
和r3如上文所定义。
[0133]
在式(i)的一种实施方案中，b是杂环。
[0134]
在式(i)的一种实施方案中，b是吡啶、嘧啶、吡唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、噻二唑、四氢-2h-吡喃、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并三唑或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英。
[0135]
在式(i)的另一种实施方案中，b是碳环。
[0136]
在式(i)的另一种实施方案中，b是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘或四氢化萘。
[0137]
在式(i)的另一种实施方案中，b是苯基。
[0138]
在式(i)的一种实施方案中，a是5元杂环，b是苯基，并且所述化合物具有式(v)的结构：
[0139][0140]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m、p、b、z、r1、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
和r3如上文所定义。
[0141]
在式(1)的一种实施方案中，a是6元杂环，b是苯基并且所述化合物具有式(vi)的结构：
[0142][0143]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m、p、b、z、r1、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
和r3如上文所定义。
[0144]
在式(i)的一种实施方案中，z是-o-。
[0145]
在式(i)的一种实施方案中，m是1，r1是h，a是5元杂环，b是苯基，z是-o-，并且所述化合物具有式(vii)的结构：
[0146][0147]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p、r
2a
、r
2c
和r3如上文所定义。
[0148]
在式(i)的一种实施方案中，m是1，r1是h，a是6元杂环，b是苯基，z是-o-，并且所述化合物具有式(viii)的结构：
[0149][0150]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p、r
2a
、r
2c
和r3如上文所定义。
[0151]
在式(i)的一种实施方案中，z是-n(r’)-。
[0152]
在式(i)的一种实施方案中，m是1，r1是h，a是6元杂环，b是苯基，z是-n(r’)-，其中r’是h，并且所述化合物具有式(ix)的结构：
[0153]
[0154]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p、r
2a
、r
2c
和r3如上文所定义。
[0155]
在式(i)的一种实施方案中，z是-n(r’)so
2-。
[0156]
在式(i)的一种实施方案中，m是1，r1是h，a是6元杂环，b是苯基，z是-n(r’)so
2-，其中r’是h，并且所述化合物具有式(x)的结构：
[0157][0158]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p、r
2a
、r
2c
和r3如上文所定义。
[0159]
在式(i)的一种实施方案中，z是-n(r’)c(o)-。
[0160]
在式(i)的一种实施方案中，m是1，r1是h，a是6元杂环，b是苯基，z是-n(r’)c(o)-，其中r’是h，并且所述化合物具有式(xi)的结构：
[0161][0162]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p、r
2a
、r
2c
和r3如上文所定义。
[0163]
在式(i)的一种实施方案中，z是-so2n(r’)-。
[0164]
在式(i)的一种实施方案中，m是1，r1是h，a是6元杂环，b是苯基，z是-so2n(r’)-，其中r’是h，并且所述化合物具有式(xii)的结构：
[0165][0166]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p、r
2a
、r
2c
和r3如上文所定义。
[0167]
在式(i)的一种实施方案中，z是-c(o)n(r’)-。
[0168]
在式(i)的一种实施方案中，m是1，r1是h，a是6元杂环，b是苯基，z是-c(o)n(r’)-，其中r’是h，并且所述化合物具有式(xiii)的结构：
[0169][0170]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p、r
2a
、r
2c
和r3如上文所定义。
[0171]
在适用的情况下，式(i)以及式(ii)至式(xiii)的代表性化合物包括下表a中列出的化合物中的任一种，以及其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。为了这个目的，代表性化合物在本文中通过其相应的“化合物编号(compound number)”来鉴定，化合物编号有时缩写为“化合物编号(compound no.)”或“化合物编号(cpd.no.)”。
[0172]
表a
[0173]
代表性化合物
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180]
[0181][0182]
在其他实施方案中，提供了式(i)以及式(ii)至式(xiii)的化合物的前药和/或代谢物。
[0183]
因此，在一种实施方案中，提供了本发明的化合物的前药，所述前药在施用至受试
者之后，通过代谢过程或其他生理过程经历化学转化以变成活性药理学物质。通过代谢过程或其他生理过程的转化包括但不限于前药向活性药理学物质的酶促(例如，特定酶促催化)的化学转变和非酶促(例如，一般或特定的酸或碱诱导)的化学转变。通常，这样的前药将是本发明的化合物的官能衍生物，其在体内易于转化为本发明的化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在例如design of prodrugs,编辑h.bundgaard,elsevier,1985中描述。
[0184]
因此，“前药”是一种物质，其在施用至受试者之后，通过受试者的身体内的生化物质诸如酶的作用在体内转化为活性药物成分。前药的实例包括羧酸基团的酯，其可以被内源性酯酶水解，如在人类和其他哺乳动物的血流中发现的。在一种实施方案中，提供了一种物质，该物质可以施用至受试者，然后该物质在受试者的身体内转化，以提供具有式(i)的结构或式(ii)至式(xiii)中任一个的结构的化合物。
[0185]
如本文所使用的，“代谢物”是在施用至受试者后在受试者的身体内转化以产生活性物质的化合物。这样的转化常常涉及水解、磷酸化和/或氧化/还原过程，并且可以由任何数目的酶(例如，酯酶、磷酸酶、细胞色素p450及类似的酶)以及由身体内不同的环境(例如，ph的变化)所介导。
[0186]
在某些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含式(i)至式(xiv)中的任一个的化合物连同至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。例如，活性化合物通常将与载体混合，或由载体稀释，或封装在载体中，所述载体可以呈安瓿、胶囊、小袋(sachet)、纸或其他容器的形式。当活性化合物与载体混合时，或当载体用作稀释剂时，所述载体可以是充当活性化合物的媒介物、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以被吸附在颗粒状固体载体上，例如被包含在小袋中。合适的载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、或纤维素的低级烃基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包括单独的或与蜡混合的、本领域中已知的任何持续释放材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0187]
如本文所使用的，术语“药物组合物”指的是这样的组合物：包含本文所描述的化合物中的一种或更多种或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其与药学上可接受的载体一起配制，还可以包含其他添加剂，并且经政府监管机构的批准作为用于治疗哺乳动物的疾病的治疗方案的一部分来制造或销售。可以将药物组合物配制成例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、囊形片(gelcap)或糖浆)口服施用；用于局部施用(例如，作为乳膏、凝胶、洗剂或软膏)；用于静脉内施用(例如，作为不含颗粒栓子且在适合于静脉内使用的溶剂系统中的无菌溶液)；或在本文所描述的任何其他制剂中。用于选择和制备合适的制剂的常规程序和成分在例如以下中描述：remington:the science and practice of pharmacy,第21版,gennaro编辑,lippencott williams&wilkins(2005)以及发表于2013年的the united states pharmacopeia:the national formulary(usp 36nf31)。
[0188]
在一些实施方案中，包含式(i)至式(xiii)中的任一个的化合物以及至少一种药
学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物还包含第二治疗剂。在一种实施方案中，第二治疗剂是肝病治疗剂。在一种实施方案中，肝病治疗剂是熊去氧胆酸(udca)、去甲熊去氧胆酸、考来烯胺、司坦唑醇、纳曲酮、利福平、泽泻醇b 23-乙酸酯(ab23a)、姜黄素、双氢青蒿素、非诺贝特、苯扎贝特、甲硝唑、甲氨蝶呤、秋水仙碱、二甲双胍、甜菜碱、胰高血糖素、纳曲酮、法尼醇x-受体(fxr)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)激动剂、甲状腺激素受体β(trβ)激动剂或其任何组合。
[0189]
可以用于本文所描述的药物组合物的fxr激动剂的实例包括奥贝胆酸、妥芬异丙酯(way-362450)、3-(2,6-二氯苯基)-4-(3
’‑
羧基-2-氯芪-4-基)氧基甲基-5-异丙基异噁唑(gw4064)、px20606(px-102)、px-101、int-767、int-787、tern-101、细格菌素、tropifexor(ljn452)、nidufexor、妥芬异丙酯、fexaramine、水飞蓟素、水飞蓟宾、赫佐格尼克酸、咖啡醇、cilofexor(gs-9674或px-104)、edp-305、bar704、bar502、eyp-001、rdx-023、agn-242266、hpg-1860、met-409、agn-242256、ep-024297、iot-022、m-480、inv-33、rdx023-02或其任何组合。在一种实施方案中，fxr激动剂是胆汁酸或其类似物(例如，奥贝胆酸、int-767、int-787、妥芬异丙酯(way-362450)、bar502、赫佐格尼克酸或bar704)或非胆汁酸激动剂(例如，edp-305、tropifexor、nidufexor、cilofexor、gw4064、妥芬异丙酯、fexaramine、px20606(px-102)、tern-101、细格菌素、水飞蓟素、水飞蓟宾、赫佐格尼克酸、bar502、eyp-001、rdx023-2、agn-242266、hpg-1860、met-409、ep-024297、m-480或咖啡醇)。在一种实施方案中，ppar激动剂是ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、ppar-α/γ双重激动剂、pparα/δ双重激动剂、pparγ/δ双重激动剂、pparα/γ/δ泛激动剂或其任何组合。
[0190]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparα激动剂的实例包括非诺贝特、环丙贝特、培马贝特、吉非罗齐、氯贝特、比尼贝特、克利贝特、氯贝酸、尼可贝特、吡贝特、普拉贝脲、罗尼贝特、益多酯、托考贝特或sri 0171。
[0191]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparγ激动剂的实例包括罗格列酮、吡格列酮、氘稳定的r-吡格列酮、依伐列酮、atx08-001、oms-405、chs-131、thr-0921、ser-150-dn、kdt-501、ged-0507-34-左旋、clc-3001或all-4。
[0192]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparδ激动剂的实例包括gw501516(endurabol或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、mbx8025(塞拉德尔帕或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)、gw0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]乙酸)、l165041、hpp-593和ncp-1046。
[0193]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparα/γ激动剂的实例包括沙罗格列扎、阿格列扎、莫格列扎、替格列扎和dsp-8658。
[0194]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparα/δ激动剂的实例包括elafibranor和t913659。
[0195]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparγ/δ激动剂的实例包括共轭亚油酸(cla)和t3d-959。
[0196]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparα/γ/δ激动剂的实例包括iva337
(lanifibranor)、tta(十四烷基硫代乙酸)、甲基补骨脂黄酮、gw4148、gw9135、苯扎贝特、洛贝格列酮、2-(4-(5,6-亚甲基二氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(mhy2013)和cs038。
[0197]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的甲状腺激素受体β激动剂的实例包括苏比替罗、伊罗替罗、gc-24、mgl-3196、mgl-3745、vk-2809、kb141[3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸]和mb07811((2r,4s)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4
’‑
羟基-3
’‑
异丙基苄基)苯氧基)甲基]-2-氧化-[1,3,2]-二氧杂磷杂环己烷)。
[0198]
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”指的是除所公开的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐之外的并且具有在患者中是无毒的和非炎性的性质的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的载体)。赋形剂可以包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性的赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(bht)、碳酸钙、磷酸钙(磷酸氢钙)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、视黄醇棕榈酸酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c和木糖醇。
[0199]
制剂可以与不与活性化合物有害地反应的辅助剂混合。这样的添加剂可以包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或调味剂。如果期望的话，还可以对组合物进行灭菌。
[0200]
施用途径可以是将本发明的活性化合物有效地运输到适当的或期望的作用部位的任何途径，诸如口服、鼻部、肺部、含服、皮下(subdermal)、皮内、经皮或肠胃外，肠胃外包括静脉内、皮下(subcutaneous)和/或肌肉内。在一种实施方案中，施用途径是口服的。在另一种实施方案中，施用途径是局部的。
[0201]
剂型可以每天施用一次，或每天施用多于一次，诸如每天施用两次或三次。可选择地，如果通过处方医师或药物的处方信息被认为是可取的，则剂型可以比每天更少频率地被施用，诸如每隔一天或每周被施用。给药方案包括例如剂量调整(dose titration)到对于待治疗的适应症所必要的或有用的程度，从而允许患者的身体适应治疗，以最小化或避免与治疗相关的不想要的副作用，和/或最大化本发明化合物的治疗效果。其他剂型包括延迟释放形式或控制释放形式。合适的给药方案和/或形式包括例如在通过引用并入本文的、最新版本的physicians’desk reference中陈述的那些。
[0202]
在一种实施方案中，本发明提供一种口服药物组合物，该口服药物组合物包含式(i)至式(xiii)中的任一个的化合物连同至少一种药学上可接受的口服载体、稀释剂或赋形剂。在另一种实施方案中，本发明提供一种局部药物组合物，该局部药物组合物包含式(i)至式(xiii)中的任一个的化合物连同至少一种药学上可接受的局部载体、稀释剂或赋形剂。例如，提供口服药物组合物以治疗胆汁淤积性瘙痒症，其中给药方案是例如每天一次。在一种实施方案中，提供局部药物组合物以治疗特应性皮炎。
[0203]
在另一种实施方案中，提供了制备本文所描述的化合物的组合物的方法，该方法包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适合于口服施用。在一些这样的实施方案中，方法还可以包括将组合物配制成片剂或胶囊的步骤。在其他实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适合于肠胃外施用。在一些这样的实施方案中，方法还包括冻干组合物以形成冻干制剂的步骤。
[0204]
在某些实施方案中，本发明提供具有式(i)至式(xiii)中的任一个的结构的化合物。这样的化合物可以使用本领域技术人员已知的标准合成技术来合成。例如，本发明的化合物可以使用在以下实施例和反应方案中阐述的适当修改的合成程序来合成。
[0205]
为了这个目的，本文所描述的反应、工艺和合成方法不限于在以下实验部分中描述的特定条件，而是意图作为对本领域的合适的技术人员的指导。例如，反应可以以任何合适的溶剂或其他试剂进行以进行必要的转变。通常，合适的溶剂是质子溶剂或非质子溶剂，其在进行反应的温度(即，可以在从冷冻温度至沸腾温度的范围内的温度)大体上不与反应物、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应，可以采用用于在反应后的特定后处理的合适的溶剂。
[0206]
实验部分未描述的用于合成的所有试剂是可商购获得的，或者是已知的化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知的方法由已知的化合物来形成。根据本发明的方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员众所周知的，并且可能存在若干种纯化相同的化合物的方式。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶来纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂来搅拌出杂质。在一些情况下，化合物可以通过色谱法，特别地快速柱色谱法，使用特制的或预装的硅胶柱和诸如梯度的溶剂的洗脱液来纯化，所述溶剂诸如庚烷、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、乙醇及类似溶剂。在一些情况下，可以使用如所描述的方法通过制备型hplc来纯化化合物。
[0207]
如本文所描述的纯化方法可以提供呈盐的形式的具有足够碱性或酸性官能性的本发明的化合物，诸如在足够碱性的本发明的化合物的情况下，提供三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在足够酸性的本发明的化合物的情况下，提供铵盐。此类型的盐可以通过本领域技术人员已知的多种方法分别转变为其游离碱形式或游离酸形式，或者作为盐被用于随后的生物测定中。应当理解，如分离的和如本文所描述的本发明的化合物的特定形式不一定是所述化合物可以用于生物测定以定量特定生物活性的唯一形式。
[0208]
化学名称是使用perkinelmer informatics,inc.的chemdraw命名软件(版本17.0.0.206)生成的。在一些情况下，使用普遍接受的可商购获得的试剂名称代替由命名软件生成的名称。
实施例
[0209]
一般方法
[0210]1h nmr(400mhz)光谱是在氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)或二甲基亚砜-d6(dmso)的溶液中获得的。使用以下方法中的一种获得hplc保留时间、纯度和质谱(lcms)：
[0211]
方法1：agilent 1260infinity ii系统，配备有agilent poroshell 120ec-18、2.7μm、4.6
×
100mm柱，使用具有0.1％甲酸的h2o作为流动相a，并且使用具有0.1％甲酸的
mecn作为流动相b。使用处于正模式的esi检测器。梯度为在5min内20％-95％流动相b，然后保持在95％持续3.8min，然后在0.2min内返回到20％流动相b。流量是1ml/min。
[0212]
方法2：agilent 1260infinity ii系统，配备有agilent poroshell 120ec-18、2.7μm、4.6
×
100mm柱，使用具有0.1％甲酸的h2o作为流动相a，并且使用具有0.1％甲酸的mecn作为流动相b。使用处于正模式的esi检测器。梯度为在12min内10％-95％流动相b，然后保持在95％持续2min，然后在1min内返回到10％流动相b。流量是1ml/min。
[0213]
方法3：shimadzu scl-10a系统，配备有agilent eclipse xdb-c18、3.5μm、4.6
×
150mm柱和pe sciex api 150ex，使用具有0.1％三氟乙酸的h2o作为流动相a，并且使用具有0.1％三氟乙酸的甲醇作为流动相b。梯度为在12min内5％-95％流动相b，然后保持在95％流动相b持续3min，然后返回到5％流动相b持续1min。流量是1ml/min。
[0214]
方法4：waters acquity系统，配备有acquity uplc beh c18 1.7μm、2.1
×
50mm柱，使用用甲酸调节至ph 3.8的、具有0.1％甲酸铵的h2o作为流动相a，并且使用乙腈作为流动相b。梯度为在9分钟内5％-100％，然后保持在100％流动相b持续1分钟。流量是0.7ml/min。
[0215]
方法5：waters acquity系统，配备有evo c18(5μm，3.0
×
50mm)，使用低ph缓冲梯度，该梯度为以2.2ml/min在2.5min内在h2o中的5％至100％ mecn(0.1％ hcooh)，并且保持在100％持续3.5min的总时间。
[0216]
在程序中使用的吡啶、二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)和甲苯来自在氮气(n2)下保存的aldrich sure-seal瓶。所有反应均用磁力搅拌，并且温度是外部反应温度。色谱法通常使用配备有redisep(teledyne isco)rf gold正相硅胶(sio2)柱的combiflash rf快速纯化系统(teledyne isco)或通过使用类似系统来进行。
[0217]
制备型hplc纯化通常使用以下系统中的一种进行：1)waters系统，配备有waters 2489uv/vis检测器、aquity qda检测器、waters xbridge prep c18 5μm obd 30
×
150mm柱，并且以30ml/min的流量用多种梯度的h2o/mecn(0.1％甲酸)进行洗脱，2)teledyne iscohp150 uv系统，配备有waters xbridge prep c18 5μm obd 30
×
150mm柱，并且以42.5ml/min的流量用多种梯度的h2o/mecn(0.1％甲酸)洗脱，或3)柱：phenomenex synergi c18 150
×
30mm-4μm；流动相：[h2o(0.225％甲酸)-mecn]；b％：55％-85％，12min)，并且通常使用genevac ez-2进行浓缩。
[0218]
使用了以下另外的缩写：乙酸乙酯(ea)、三乙胺(tea)、二甲基亚砜(dmso)、硅胶(sio2)、偶氮二异丁腈(aibn)、二异丁基氢化铝(dibal)、三氟乙酸(tfa)、4-二甲基氨基吡啶(dmap)、叠氮磷酸二苯酯(dppa)、过氧化苯甲酰(bpo)、1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、双(频哪醇合)二硼(b2pin2)、四氢呋喃(thf)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)加合物(dabso)、六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲(hatu)、羟基苯并三唑(hobt)、n-甲基吗啉(nmm)、n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)、二异丙基乙胺(dipea)、偶氮二甲酸二乙酯(dead)、偶氮二甲酸二异丙酯(diad)、2-[2-(二环己基膦基)苯基]-n-甲基吲哚(cm-phos)、三氟甲磺酸(tfoh)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc)、异丙醇(ipa)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、二氯甲烷(dcm)、1,2-二氯乙烷(dce)、乙腈(mecn或acn)、1,1
’‑
硫代羰基二咪唑(tcdi)、石油醚(pe)、未确定(nd)、保留时间(rt)、分子量(mw)、室温(rt)、小时(h)和不适用(n/a)。
[0219]
实施例1
[0220]
化合物1-1、化合物1-5和其他代表性化合物的合成
[0221][0222]
方案1
[0223][0224]
试剂：(i)k2co3、溶剂(mecn或dmf)；ii.nah或ko
t
bu，溶剂(thf或dmf)
[0225]
步骤1-1. 7-((4-氯苄基)氧基)异吲哚啉-1-酮(化合物1-1)的合成
[0226][0227]
向4-氯苄基氯(108mg，1.0当量，670μmol)和7-羟基异吲哚啉-1-酮(100mg，1.0当量，670μmol)在dmf(4ml)中的搅拌的溶液中装载k2co3(120mg，1.3当量，872μmol)。将所得到的黄色悬浮液在80℃加热并且搅拌持续14小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液通过制备型hplc纯化，以得到63.4mg(34.5％)的作为白色针状物的7-((4-氯苄基)氧基)异吲哚啉-1-酮(化合物1-1)。lcms-esi(m/z)对于c
15h12
clno2的计算值：273.06；实测值274.1[m+h]
+
，tr＝7.86min(方法2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26(s,1h),7.56
–
7.43(m,5h),7.10(d,j＝7.6hz,1h),7.04(d,j＝8.3hz,1h),5.24(s,2h),4.29(s,2h)。
[0228]
表1a中列出的化合物使用方案1的程序来制备。
[0229]
表1a
[0230][0231][0232]
步骤1-2. 7-((4-氯苄基)氧基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(化合物1-5)的合成
[0233][0234]
向化合物1-1(57.7mg，1.0当量，211μmol)在dmf(2ml)中的搅拌的溶液中以一份装载nah(矿物油中的60％分散体，8.4mg，1.0当量，211μmol)。将悬浮液在室温搅拌持续15分钟，并且随后装载碘甲烷(29.9mg，13.1μl，1.0当量，211μmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续14小时。将反应混合物过滤，并且将滤液通过制备型hplc纯化，以得到23.3mg(38.4％)的作为白色固体的7-((4-氯苄基)氧基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(化合物1-5)。lcms-esi(m/z)对于c
16h14
clno2的计算值：287.07；实测值288.1[m+h]
+
，tr＝8.66min(方法2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57
–
7.43(m,5h),7.11(d,j＝7.4hz,1h),7.05(d,j＝8.2hz,
1h),5.25(s,2h),4.38(s,2h),3.01(s,3h)。
[0235]
表1b中列出的化合物使用方案1的程序来制备。
[0236]
表1b：
[0237][0238]
实施例2
[0239]
化合物2-1和其他代表性化合物的合成
[0240][0241]
方案2
[0242][0243]
试剂：(i)4-硝基苯基氯甲酸酯、et3n、dmf；(ii)tfoh、dce；(iii)bbr3、dcm；(iv)k2co3，溶剂(mecn或dmf)
[0244]
步骤2-1. 4-硝基苯基(2-甲氧基苯乙基)(甲基)氨基甲酸酯(int 2-a)的合成
[0245][0246]
向2-(2-甲氧基苯基)-n-甲基乙-1-胺(302mg，1.0当量，1.83mmol)在dmf(6ml)中的搅拌的溶液中添加三乙胺(580mg，0.80ml，3.2当量，5.80mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续10分钟。然后反应混合物以一份装载固体4-硝基苯基氯甲酸酯(450mg，1.2当量，2.23mmol)，并且将所得到的橙色悬浮液在室温搅拌持续3小时。反应混合物随后在ea和水之间分配，并且收集有机层。将含水层用ea反萃取2
×
，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速sio2色谱法(0％-50％ ea/己烷)纯化，以提供363mg(60.1％)的作为淡黄色浆状物的4-硝基苯基(2-甲氧基苯乙基)(甲基)氨基甲酸酯(int 2-a)，其直接用于下一步骤。lcms-esi(m/z)对于c
17h18
n2o5的计算值：330.12；实测值331.2[m+h]
+
，tr＝5.88min(方法1)。
[0247]
步骤2-2. 5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 2-b)的合成
[0248][0249]
向int-2a(356mg，1.0当量，1.08mmol)在dce(5ml)中的冰冷的溶液中添加三氟甲磺酸(1.67g，986μl，10.3当量，11.10mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续30分钟，然后在70℃搅拌持续3小时。在冷却到室温之后，将反应小心地倾倒至冰水中，并且搅拌持续几分钟。将双相混合物用dcm萃取两次。将合并的有机萃取物用2m na2co3洗涤，并且将含水相用dcm反萃取。合并dcm层，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。将所得到的残余物通过快速sio2色谱法(10％-100％ ea/己烷)纯化，以提供136mg(66％)的作为淡黄色油的5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 2-b)。lcms-esi(m/z)对于c
11h13
no2的计算值：191.09；实测值192.2[m+h]
+
，tr＝5.86min(方法2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48(d,j＝7.8hz,1h),7.30(t,j＝8.0hz,1h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),3.82(s,3h),3.50(t,j＝6.8hz,2h),3.00
(s,3h),2.87(t,j＝6.8hz,2h)。
[0250]
步骤2-3. 5-羟基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 2-c)的合成
[0251][0252]
向int 2-b(116mg，1.0当量，607μmol)在dcm(3ml)中的冰冷的溶液中添加在dcm中的1m三溴化硼(456mg，1.8ml，3.0当量，1.82mmol)。在0℃搅拌持续几分钟之后，将反应在室温搅拌持续3小时。随后将反应倾倒至冰水中并且用ea萃取3
×
。将有机萃取物合并，用饱和nahco3和盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩，以提供88mg(82％)的作为黄褐色固体的5-羟基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int2-c)。lcms-esi(m/z)对于c
10h11
no2的计算值：177.08；实测值178.1[m+h]
+
，tr＝2.18min(方法1)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),7.34(d,j＝7.8hz,1h),7.12(t,j＝7.8hz,1h),6.95(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),3.49(t,j＝6.8hz,2h),3.00(s,3h),2.83(t,j＝6.8hz,2h)。
[0253]
步骤2-4. 5-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物2-1)的合成
[0254][0255]
将int 2-c(34mg，1.0当量，0.19mmol)在dmf(2ml)中的溶液添加到包含2-氯-1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯(44mg，1.0当量，0.19mmol)的小瓶中，随后添加碳酸钾(34mg，1.3当量，0.25mmol)。将所得到的黄色悬浮液在80℃搅拌持续4小时。将反应冷却至室温，过滤，并且通过制备型hplc纯化，以提供36.8mg(52％)的作为白色固体的5-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物2-1)。lcms-esi(m/z)对于c
18h15
clf3no2的计算值：369.07；实测值369.8、371.8[m+h]
+
，tr＝11.08min(方法2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.87(d,j＝8.1hz,1h),7.80(d,j＝8.1hz,1h),7.54(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.9hz,1h),7.26(d,j＝8.3hz,1h),5.31(s,2h),3.53(t,j＝6.8hz,2h),3.02(s,3h),2.96(t,j＝6.8hz,2h)。
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-61.15。
[0256]
表2中列出的化合物使用方案2的程序来制备。
[0257]
表2
[0258]
[0259]
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0265]
[0266][0267]
实施例3
[0268]
化合物3-1和其他代表性化合物的合成
[0269][0270]
方案3
[0271][0272]
试剂：(i)nah、dmf；(ii)bbr3、dcm；(iii)k2co3，溶剂(mecn或dmf)
[0273]
步骤3-1. 4-甲氧基-2-甲基异吲哚啉-1-酮(int 3-a)的合成
[0274][0275]
向4-甲氧基异吲哚啉-1-酮(300mg，1.0当量，1.84mmol)在dmf(5ml)中的冰冷的溶液中以一份添加nah(在矿物油中的60％分散体，81mg，1.1当量，2.02mmol)。将悬浮液在0℃搅拌持续15分钟，并且随后装载碘甲烷(313mg，137μl，1.2当量，2.21mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16小时。将反应倾倒至冰水中并且用ea萃取4
×
。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速sio2色谱法(20％-100％ ea/己烷)纯化，以提供178mg(54.6％)的作为白色固体的4-甲氧基-2-甲基异吲哚啉-1-酮
(int 3-a)。lcms-esi(m/z)对于c
10h11
no2的计算值：177.08；实测值178.2[m+h]
+
，tr＝2.81min(方法1)。
[0276]
步骤3-2. 4-羟基-2-甲基异吲哚啉-1-酮(int 3-b)的合成
[0277][0278]
向int 3-a(168mg，1.0当量，948μmol)在dcm(4ml)中的冰冷的溶液中逐滴添加在dcm中的1.0m三溴化硼(2.84ml，3.0当量，2.84mmol)。在0℃搅拌持续5分钟之后，将反应混合物在室温搅拌持续5小时。随后将反应倾倒至冰水中并且用ea萃取3
×
。将有机萃取物合并，用饱和nahco3和盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩，以提供92mg(59％)的作为灰白色固体的4-羟基-2-甲基异吲哚啉-1-酮(int 3-b)。lcms-esi(m/z)对于c9h9no2的计算值：163.06；实测值164.2[m+h]
+
，tr＝1.70min(方法1)。
[0279]
步骤3-3. 4-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(化合物3-1)的合成
[0280][0281]
包含2-氯-1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯(53mg，1.0当量，0.23mmol)的1打兰小瓶(1-dram vial)被装载int 3-b(38mg，1.0当量，0.23mmol)在dmf(2ml)中的溶液，随后装载碳酸钾(42mg，1.3当量，0.30mmol)。将所得到的黄色悬浮液在80℃搅拌持续13小时。将反应冷却至室温并且过滤。将滤液通过制备型hplc纯化，以提供37.2mg(45％)的作为白色固体的4-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(化合物3-1)。lcms-esi(m/z)对于c
17h13
clf3no2的计算值：355.06；实测值355.8[m+h]
+
，tr＝10.43min(方法2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(s,1h),7.86(d,j＝8.1hz,1h),7.79(d,j＝8.1hz,1h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.32
–
7.27(m,2h),5.40(s,2h),4.45(s,2h),3.07(s,3h)。
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-61.16。
[0282]
表3中列出的化合物使用方案3的程序来制备。
[0283]
表3
[0284][0285]
实施例4
[0286]
化合物4-1和其他代表性化合物的合成
[0287][0288]
方案4
[0289][0290]
试剂：(i)ch3i、k2co3、dmf；(ii)nbs、aibn、ccl4；(iii)r
2c
nh2、thf；(iv)k2co3，溶剂(dmf或mecn)
[0291]
步骤4-1. 3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(int 4-a)的合成
[0292]
[0293]
向包含3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸(4.28g，1.0当量，22.02mmol)在dmf(42ml)中的搅拌的溶液的250rbf中添加碳酸钾(3.35g，1.1当量，24.22mmol)，随后添加碘甲烷(1.64ml，1.2当量，26.42mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续40分钟。反应混合物随后用水处理并且用乙醚萃取3
×
。将有机层合并，用盐水洗涤，经na2so4干燥并且干燥装载(dry-load)到硅藻土(celite)上。将残余物通过快速sio2色谱法(0％-40％ ea/己烷)纯化，以提供2.34g(50.9％)的作为无色油的3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(int 4-a)。lcms-esi(m/z)对于c
11h12
o4的计算值：208.07；实测值209.2[m+h]
+
，tr＝4.86min(方法1)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝7.8hz,1h),7.29
–
7.23(m,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),3.89(s,3h),2.40(s,3h),2.35(s,3h)。
[0294]
步骤4-2. 3-乙酰氧基-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(int 4-b)的合成
[0295][0296]
向int 4-a(2.33g，1.0当量，11.19mmol)在ccl4(55ml)中的搅拌的溶液中添加nbs(2.39g，1.1当量，24.22mmol)和aibn(183.7mg，0.1当量，1.12mmol)。烧瓶装有回流冷凝器并且在100℃搅拌持续20小时。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。使残余物在ea和水之间分配。收集有机层，并且将含水层再用ea萃取两次。将有机层合并，经na2so4干燥并且干燥装载到硅藻土上。将残余物通过快速sio2色谱法(0％-40％ea/己烷)纯化，以提供2.88g(89.5％)的作为无色油的3-乙酰氧基-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(int 4-b)。lcms-esi(m/z)对于c
11h11
bro4的计算值：285.98；实测值286.8、288.8[m+h]
+
，tr＝5.12min(方法1)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.41(t,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝8.2hz,1h),4.94(s,2h),3.95(s,3h),2.41(s,3h)。
[0297]
步骤4-3. 4-羟基-2-甲基异吲哚啉-1-酮(int 4-c)的合成
[0298][0299]
向int 4-b(2.87g，1.0当量，11.19mmol)在thf(28ml)中的搅拌的溶液中添加在thf中的2.0m甲胺(25ml，5.0当量，49.95mmol)。将所得到的白色浆料在室温搅拌持续15小时。随后在真空中浓缩反应混合物，并且将残余物悬浮在乙醚中并且过滤。将滤饼用乙醚洗涤，干燥，以得到白色固体，将其溶解在dmso中并且通过反相快速柱色谱法纯化，以提供540mg(33.1％)的作为亮白色粉末的4-羟基-2-甲基异吲哚啉-1-酮(int 4-c)。lcms-esi(m/z)对于c9h9no2的计算值：163.06；实测值164.0[m+h]
+
，tr＝2.19min(方法1)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.02(s,1h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),7.11(d,j＝7.3hz,1h),6.96(d,j＝7.9hz,1h),4.32(s,2h),3.05(s,3h)。
[0300]
步骤4-4. 4-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(化合物4-1)的合成
[0301][0302]
向int 4-c(50mg，1.0当量，0.31mmol)在dmf(2ml)中的搅拌的溶液中添加3,4-二氯苄基溴(74mg，1.0当量，0.31mmol)和碳酸钾(55mg，1.3当量，0.40mmol)。将所得到的白色悬浮液在80℃搅拌持续20小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液通过制备型hplc纯化，以提供40.3mg(41％)的作为白色固体的4-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(化合物4-1)。lcms-esi(m/z)对于c
16h13
cl2o2的计算值：321.03；实测值322.0、324.0[m+h]
+
，tr＝9.99min(方法2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(s,1h),7.67(d,j＝8.3hz,1h),7.50
–
7.41(m,2h),7.29
–
7.21(m,2h),5.27(s,2h),4.45(s,2h),3.06(s,3h)。
[0303]
表4中列出的化合物使用方案4的程序来制备。
[0304]
表4
[0305][0306][0307]
实施例5
[0308]
化合物5-1和其他代表性化合物的合成
[0309][0310]
方案5
[0311][0312]
试剂：(i)nabh(oac)3、hcl、dce、meoh
[0313]
步骤5-1. 5-((2,4-二氯苄基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物5-1)的合成
[0314][0315]
向5-氨基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(80mg，1.0当量，0.45mmol)在dce(10ml)中的搅拌的溶液中添加2,4-二氯苯甲醛(79mg，1.0当量，0.45mmol)，随后添加nabh(oac)3(289mg，3.0当量，1.36mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16分钟。以一份添加另外的nabh(oac)3(1.60g，20当量，9.00mmol)，并且将反应在室温搅拌持续6小时。然后反应混合物被装载2滴hcl(1.25m，在meoh中)，随后装载2,4-二氯苯甲醛(1.0当量)，并且将反应在室温搅拌持续16小时。添加另外3当量的nabh(oac)3，并且在搅拌持续3小时之后，lcms指示大部分起始材料的消耗。反应混合物使用1m naoh水溶液调节至ph 10并且用ea萃取。将有机相用饱和nahco3和盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以提供131mg(86.3％)的作为固体的5-((2,4-二氯苄基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物5-1)。lcms-esi(m/z)对于c
17h16
cl2n2o的计算值：334.06；实测值335.3[m+h]
+
，tr＝13.88min(方法3)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.28(t,j＝7.4hz,1h),7.23
–
7.13(m,2h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),4.44(s,2h),4.02(br s,1h),3.58(t,j＝6.8hz,2h),3.14(s,3h),2.79(t,j＝6.6hz,2h)。
[0316]
表5中列出的化合物使用方案5的程序来制备。
[0317]
表5
[0318][0319]
实施例6
[0320]
化合物6-1、化合物6-2和其他代表性化合物的合成
[0321][0322]
方案6
[0323][0324]
试剂：(i)co、pd(dppf)cl2.ch2cl2，溶剂(dmf、meoh)；(ii)还原剂(libh4或nabh4)，thf；(iii)dead或diad，pph3、thf；(iv)nah或ko
t
bu，溶剂(thf或dmf)
[0325]
步骤6-1. 1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯(int 6-a)的合成
[0326][0327]
向5-溴-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(395mg，1.0当量，1.75mmol)和et3n(1.22ml，5.0当量，8.74mmol)在dmf(6ml)中的搅拌的溶液中添加pd(dppf)cl2·
dcm(285mg，0.2当量，0.35mmol)。将混合物抽真空，并且用co再填充3个循环。添加meoh(3.08ml，43.42当量，76.00mmol)，并且将混合物在co气氛(1个大气压)下加热至85℃持续16h。将混合物用ea(25ml)稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用ea(100ml)和水(100ml)稀释。将含水相用ea(3
×
25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速sio2色谱法(0％-100％ ea/己烷)纯化，以提供285mg(80％)的1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯(int 6-a)。ms-esi对于c
11h11
no3的计算值：205.07；实测值205.74[m]
+
，tr＝1.82min(方法5)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),8.09(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.42(dd,j＝7.8hz,1h),5.95(s,1h),3.92(s,3h),3.58
–
3.52(m,2h),3.49
–
3.40(m,2h)。
[0328]
步骤6-2. 5-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 6-b)的合成
[0329][0330]
在室温，在氮气下向int 6-a(182mg，1.0当量，0.89mmol)在thf(5ml)中的搅拌的溶液中添加libh4(2m在thf中，2.66ml，6.0当量，5.32mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续20小时。将混合物用饱和nh4cl水溶液(10ml)稀释。将含水相用ea(3
×
20ml)萃取，并且
将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩，以提供88mg(56％)的5-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 6-b)。ms-esi(m/z)对于c
10h11
no2的计算值：177.08；实测值178.13[m+h]
+
，tr＝1.39min(方法5)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.07(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.52(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.36(t,j＝7.7hz,1h),5.95(s,1h),4.75(s,2h),3.57(td,j＝6.7,2.9hz,2h),3.07(t,j＝6.6hz,2h),1.72(s,1h)。
[0331]
步骤6-3. 5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物6-1)的合成
[0332][0333]
向int 6-b(88mg，1.0当量，0.50mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(69.7μl，1.04当量，0.52mmol)和pph3(143mg，1.1当量，0.55mmol)在thf(5ml)中的冰冷的混合物中添加diad(108μl，1.1当量，0.55mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续18小时，然后在真空中浓缩。该材料中的一些在没有进一步纯化的情况下被用于下一步骤。通过反相色谱法(mecn/h2o，包含0.1％甲酸)进一步纯化材料的剩余部分，以提供32.7mg(19％)的作为固体的5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物6-1)。ms-esi(m/z)对于c
17h13
clf3no的计算值：355.06；实测值356.07[m+h]
+
，tr＝4.69min(方法4)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.00(s,1h),7.90(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.88
–
7.85(m,1h),7.73(ddd,j＝8.7,2.3,0.9hz,1h),7.68(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.52(d,j＝8.6hz,1h),7.40(dd,j＝7.6hz,1h),5.38(s,2h),3.38(td,j＝6.6,2.8hz,2h),2.96(t,j＝6.6hz,2h)。
[0334]
步骤6-4. 5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物6-2)的合成
[0335][0336]
向化合物6-1(154mg，50％纯度，1.0当量，0.22mmol)在thf(5ml)中的冰冷的溶液中添加nah(24.9mg，5.0当量，1.08mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续30分钟。添加碘甲烷(67.4μl，5.0当量，1.08mmol)，并且将混合物在70℃搅拌持续1小时。将混合物用meoh(10ml)稀释并且在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱法(ch3cn/h2o，包含0.1％甲酸)纯化，以提供60.4mg(76％)的作为固体的5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物6-2)。ms-esi(m/z)对于c
18h15
clf3no2的计算值：369.07；实测值370.08[m+h]
+
，tr＝5.08min(方法4)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.86(dd,j＝2.3,0.7hz,1h),7.73(ddd,j＝8.7,2.3,0.8hz,1h),7.66(dd,j＝
7.6,1.4hz,1h),7.52(d,j＝8.7hz,1h),7.39(dd,j＝7.7hz,1h),5.38(s,2h),3.56(t,j＝6.7hz,2h),3.07
–
2.99(m,5h)。
[0337]
表6中列出的化合物使用方案6的程序来制备。
[0338]
表6
[0339][0340]
实施例7
[0341]
化合物7-1和其他代表性化合物的合成
[0342][0343]
方案7
[0344][0345]
试剂：(i)nbs、h2so4；(ii)nah、thf；(iii)(bpin)2、pd(dppf)cl2.ch2cl2、koac、thf；(iv)丙酮、h2o；(v)k2co3，溶剂(dmf或thf)
[0346]
步骤7-1. 5-溴-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int7-a)的合成
[0347][0348]
在室温，在氮气下向7-氟-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(550mg，1.0当量，3.33mmol)在h2so4(20ml)中的搅拌的溶液中添加nbs(711mg，1.2当量，4.00mmol)。将混合物在室温搅拌持续22小时。将反应用冰水(40ml)稀释，过滤，用水(40ml)洗涤并且干燥，以提供5-溴-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 7-a)，其立即用于下一步骤。
[0349]
步骤7-2. 5-溴-7-氟-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 7-b)
[0350][0351]
在室温，在氮气下向int 7-a和nah(在矿物油中的60％分散体，319mg，2.5当量，8.33mmol)在thf(40ml)中的混合物中添加碘甲烷(415μl，2.0当量，6.66mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续18小时。将反应用1m hcl(40ml)稀释，并且将含水相用ea(3
×
50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速sio2色谱法(0％-50％ ea/己烷)纯化，以提供585mg(经两个步骤55％)的作为固体的5-溴-7-氟-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int7-b)。ms(esi)[m]
+
对于c
10
h9brfno的计算值：256.99；实测值258.13[m+h]
+
，tr＝2.34min(方法5)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),7.41(dd,j＝7.8,2.7hz,1h),3.57(t,j＝6.8hz,2h),3.16(s,3h),3.08
–
3.02(m,2h)。
[0352]
步骤7-3. 7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 7-c)的合成
[0353][0354]
将int 7-b(585mg，1.0当量，2.27mmol)、b2pin2(1.44g，2.5当量，5.67mmol)、koac(667mg，3.0当量，6.80mmol)和pd(dppf)cl2(332mg，0.2当量，0.45mmol)在thf(30ml)中的混合物在70℃搅拌持续18h。将混合物用ea(20ml)稀释并且通过硅藻土过滤。将滤饼用ea(100ml)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速sio2色谱法(0％-75％ ea/己
烷)纯化，以提供7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 7-c)，其立即用于下一步骤。
[0355]
步骤7-4. 7-氟-5-羟基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 7-d)的合成
[0356][0357]
向int 7-c在丙酮(50ml)中的混合物中添加在水(10ml)中的(1.53g，1.1当量，2.49mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2小时。将反应混合物用nahso3水溶液(60ml)稀释。将含水相用ea(3
×
50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速sio2色谱法(0％-100％ ea/己烷)纯化，以提供218mg(经两个步骤47％)的作为固体的7-氟-5-羟基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 7-d)。ms-esi(m/z)对于c
10h10
fno2的计算值：195.07；实测值194.20[m-h]-，tr＝1.92min(方法5)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.26(s,1h),7.04(dd,j＝9.4,2.7hz,1h),6.74(dd,j＝10.5,2.7hz,1h),3.50(t,j＝6.8hz,2h),3.00(s,3h),2.79(t,j＝6.5hz,2h)。
[0358]
步骤7-5. 5-((4-氯苄基)氧基)-7-氟-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物7-1)的合成
[0359][0360]
将int 7-d(46mg，1.0当量，0.24mmol)、1-(溴甲基)-4-氯-苯(53.3mg，1.1当量，0.26mmol)和k2co3(97.7mg，3.0当量，0.71mmol)在dmf(2ml)中的混合物在70℃搅拌持续5小时。将混合物冷却至室温并且浓缩。将残余物通过制备型hplc(5％-100％ acn/nh4oac 10mm，ph 4)纯化，以提供49mg(58％)的作为固体的5-((4-氯苄基)氧基)-7-氟-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物7-1)。ms-esi(m/z)对于c
17h15
clfno2的计算值：319.08；实测值319.08[m]
+
，tr＝4.90min(方法4)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52
–
7.46(m,4h),7.21
–
7.15(m,2h),5.18(s,2h),3.52(t,j＝6.8hz,2h),3.01(s,3h),2.87(t,j＝7.3hz,2h)。
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-113.00(dd,j＝10.6,9.5hz)。
[0361]
表7中列出的化合物使用方案7的程序来制备。
[0362]
表7
[0363][0364]
实施例8
[0365]
化合物8-1和其他代表性化合物的合成
[0366][0367]
方案8
[0368][0369]
试剂：(i)nah、ch3i、thf；(ii)(bpin)2、pd(dppf)cl2.ch2cl2、koac、thf；(iii)丙酮、h2o；(iv)k2co3，溶剂(dmf或thf)
[0370]
步骤8-1. 5-溴-2,7-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(int 8-a)的合成
[0371][0372]
在氮气下向5-溴-7-甲基-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(100mg，1.0当量，0.42mmol)在thf(4ml)中的冰冷的溶液中添加nah(60％在油中，31.9mg，2.0当量，0.84mmol)，并且将所得到的混合物在0℃搅拌持续30分钟。添加碘甲烷(38.9μl，1.5当量，0.625mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续18小时。将反应混合物用水(5ml)稀释，并且在室温搅拌持续30分钟。将含水相用ea(3
×
25ml)萃取。将合并的有机相用饱和的na2s2o3水溶液(5ml)和盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩，以提供106mg(99％)的作为固体的5-溴-2,7-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 8-a)。ms-esi(m/z)对于c
11h12
brno的计算值：253.01；实测值255.35[m+h]
+
，tr＝2.27min(方法5)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92
–
7.82(m,1h),7.48(dd,j＝1.8,0.8hz,1h),3.55(dd,j＝7.1,6.5hz,2h),3.15(s,3h),3.05(t,j＝6.8hz,2h),2.35(t,j＝0.7hz,3h)。
[0373]
步骤8-2. 2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 8-b)
[0374][0375]
将int 8-a(106mg，1.0当量，0.42mmol)、双(频哪醇合)二硼(127mg，1.2当量，0.50mmol)、koac(123mg，3.0当量，1.25mmol)和pd(dppf)cl2(15.3mg，0.05当量，0.021mmol)在thf(4ml)中的混合物在70℃搅拌持续72小时。将混合物用ea(20ml)稀释，通过硅藻土垫用etoac(40ml)过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速sio2色谱法(0％-60％ ea/己烷)纯化，以提供作为固体的2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 8-b)，其在没有进一步纯化的情况下被用于下一步骤。
[0376]
步骤8-3. 5-羟基-2,7-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 8-c)的合成
[0377][0378]
将(282mg，0.459mmol，在4ml的水中)的溶液添加到int8-b在丙酮(20ml)中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌持续2小时。混合物随后用饱和的nahso3水溶液(40ml)稀释并且用hcl水溶液(ph 4)酸化。将含水相用ea(3
×
50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速sio2色谱法(0％-10％ ch2cl2/meoh)纯化，以提供52mg(经两个步骤47％)的作为固体的5-羟基-2,7-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 8-c)。ms-esi(m/z)对于c
11h13
no2的计算值：191.09；实测值190.46[m-h]-；tr＝1.76min(方法5)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝1.6hz,1h),6.73(dd,j＝1.6,0.8hz,1h),5.08(s,1h),3.54(t,j＝6.9hz,2h),3.14(s,3h),2.93(t,j＝6.8hz,2h),2.31(t,j＝0.7hz,3h)。
[0379]
步骤8-4. 5-((4-氯苄基)氧基)-2,7-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物8-1)的合成
[0380][0381]
将int 8-c(50mg，1.0当量，0.26mmol)、1-(溴甲基)-4-氯-苯(80.6mg，1.5当量，0.39mmol)和k2co3(108mg，3.0当量，0.78mmol)在dmf(2ml)中的混合物在70℃搅拌持续24小时。将混合物用水(25ml)和dcm(25ml)稀释。将含水相用dcm(3
×
25ml)萃取。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过用水(+10mm nh4oac)和mecn(0％-80％)的反相色谱法纯化，以提供51.8mg(63％)的作为固体的5-((4-氯苄基)氧基)-2,7-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物8-1)。ms-esi(m/z)对于c
18h18
clno2的计算值：315.10；实测值315.10[m]
+
；tr＝4.98min(方法4)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53
–
7.44(m,4h),7.33(dd,j＝1.6,0.8hz,1h),7.07(d,j＝1.6hz,1h),5.13(s,2h),3.49(t,j＝6.8hz,2h),3.00(s,3h),2.86(t,j＝6.8hz,2h),2.32(s,3h)。
[0382]
表8中列出的化合物使用方案8的程序来制备。
[0383]
表8
[0384][0385]
实施例9
[0386]
mrgpr x4活性
[0387]
将被稳定转染以表达人mrgpr x4的hek细胞维持在37℃的具有5％co2的培养箱中，并且在具有10％胎牛血清(fbs)和1％的丙酮酸钠、glutamax、青霉素/链霉素和遗传霉素中的每一种的dmem培养基中生长。将被稳定转染以表达小鼠mrgpr a1的hek细胞维持在相同的培养箱中，并且在具有10％ fbs、1％的丙酮酸钠、glutamax、青霉素/链霉素、遗传霉素中的每一种和2.2mg/ml潮霉素的dmem培养基中生长。
[0388]
将细胞以每孔20,000个细胞平板接种在384孔测定板中的12μl的opti-mem中，并且保持在培养箱中过夜。在测定当天，使用tecan d300e数字分配器将以10mm溶解在dmso中的化合物添加作为10点曲线(10μm最终最高浓度，以1:3连续稀释)。激动剂在测定缓冲液中稀释(最终浓度为5.7mm tris-hcl、43mm nacl、50mm licl，ph＝8)，并且向每个孔中添加2μl的合适的激动剂。激动剂的最终浓度为10μm胆红素、20μm去氧胆酸或100μm缀合胆红素(从lee biosolutions获得，目录编号910-12)。整个板中dmso的最终浓度保持一致。将板在37℃在黑暗中孵育持续1h，并且然后在室温孵育持续30分钟。根据从cisbio(部件编号62ipapej)购买的ip-one-gq试剂盒添加ip-1标准品和htrf检测试剂，并且在室温在黑暗中孵育持续1h。在molecular devices spectramax id5读板仪上读取板。htrf比率由原始数据来计算，并且使用graphpad prism制图以计算每种化合物的ic
50
值。
[0389]
所选择的mrgpr x4拮抗剂(相对于20μm去氧胆酸激动剂)的活性数据显示在表9中。活性范围表示如下：“+++++”表示拮抗剂活性《100nm；“++++”表示拮抗剂活性在100nm和500nm之间；“+++”表示活性在501nm和1000nm之间；“++”表示活性在1001nm和2500nm之间；并且“+”表示活性》2500nm。
[0390]
表9
[0391][0392]
上文描述的多种实施方案可以被组合以提供另外的实施方案。在本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利公布通过引用以其整体并入本文。实施方案的方面可以被修改，必要时采用多种专利、申请和公布的概念以提供又另外的实施方案。
[0393]
本技术要求于2020年4月17日提交的美国临时申请第63/011,964号的优先权的权益，该美国临时申请据此通过引用以其整体并入。
[0394]
可以根据上文详细的描述对实施方案进行这些和其他改变。通常，在附随的权利要求中，所使用的术语不应当被解释为将权利要求限制于说明书和权利要求中公开的具体
实施方案，而是应当被解释为包括所有可能的实施方案连同这样的权利要求有权享有的等同物的全部范围。因此，权利要求不受本公开内容限制。