技术特征：
1.一种用于通过使mas相关g-蛋白受体(mrgpr)x4与有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐接触来调节所述mrgpr x4的方法：其中：a是5元或6元碳环或者5元或6元杂环；b是碳环或杂环；z是-o-、-ch
2-o-、-s-、-n(r’)-、-n(r’)s(o)
2-、-s(o)2n(r’)-、-n(r’)c(o)-或-c(o)n(r’)-；每个r1独立地是h或烃基；每个r2独立地是卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基，或者两个r2一起形成＝o或＝s；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；m是0-2；n是0-3；p是0-3；q是0-6；并且t是0-6。2.一种用于通过向有相应需要的受试者施用有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐来治疗mrgpr x4依赖性状况的方法：其中：
23-乙酸酯(ab23a)、姜黄素、双氢青蒿素、非诺贝特、苯扎贝特、甲硝唑、甲氨蝶呤、秋水仙碱、二甲双胍、甜菜碱、胰高血糖素、纳曲酮、法尼醇x-受体(fxr)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)激动剂、甲状腺激素受体β(trβ)激动剂或其任何组合。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述fxr激动剂是奥贝胆酸、妥芬异丙酯(way-362450)、3-(2,6-二氯苯基)-4-(3
’‑
羧基-2-氯芪-4-基)氧基甲基-5-异丙基异噁唑(gw4064)、px20606(px-102)、px-101、int-767、int-787、tern-101、细格菌素、tropifexor(ljn452)、nidufexor、妥芬异丙酯、fexaramine、水飞蓟素、水飞蓟宾、赫佐格尼克酸、咖啡醇、cilofexor(gs-9674或px-104)、edp-305、bar704、bar502、eyp-001、rdx-023、agn-242266、hpg-1860、met-409、agn-242256、ep-024297、iot-022、m-480、inv-33、rdx023-02或其任何组合。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述ppar激动剂是ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、ppar-α/γ双重激动剂、pparα/δ双重激动剂、pparγ/δ双重激动剂或pparα/γ/δ泛激动剂，任选地其中：所述pparα激动剂是非诺贝特、环丙贝特、培马贝特、吉非罗齐、氯贝特、比尼贝特、克利贝特、氯贝酸、尼可贝特、吡贝特、普拉贝脲、罗尼贝特、益多酯、托考贝特或sri 0171；所述pparγ激动剂是罗格列酮、吡格列酮、氘稳定的r-吡格列酮、依伐列酮、atx08-001、oms-405、chs-131、thr-0921、ser-150-dn、kdt-501、ged-0507-34-左旋、clc-3001或all-4；所述pparδ激动剂是gw501516(endurabol或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、mbx8025(塞拉德尔帕或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)、gw0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]乙酸)、l165041、hpp-593或ncp-1046；所述pparα/γ激动剂是沙罗格列扎、阿格列扎、莫格列扎、替格列扎或dsp-8658；所述pparα/δ激动剂是elafibranor或t913659；所述pparγ/δ激动剂是共轭亚油酸(cla)或t3d-959；并且所述pparα/γ/δ激动剂是iva337(lanifibranor)、tta(十四烷基硫代乙酸)、甲基补骨脂黄酮、gw4148、gw9135、苯扎贝特、洛贝格列酮、2-(4-(5,6-亚甲基二氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(mhy2013)或cs038。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述trβ激动剂是苏比替罗、伊罗替罗、gc-24、mgl-3196、mgl-3745、vk-2809、kb141[3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸]、mb07811((2r,4s)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4
’‑
羟基-3
’‑
异丙基苄基)苯氧基)甲基]-2-氧化-[1,3,2]-二氧杂磷杂环己烷)或其任何组合。12.根据权利要求3所述的方法，其中所述疼痛相关状况是急性疼痛、晚期前列腺癌、aids相关疼痛、强直性脊柱炎、蛛网膜炎、关节炎、关节纤维化、共济失调型脑性瘫痪、自身免疫性萎缩性胃炎、缺血性坏死、背痛、白塞氏病(综合征)、灼口综合征、滑囊炎、癌痛、腕管疼痛、马尾综合征、中枢性疼痛综合征、脑性瘫痪、颈椎狭窄、腓骨肌萎缩(cmt)病、慢性疲劳综合征(cfs)、慢性功能性腹痛(cfap)、慢性疼痛、慢性胰腺炎、肺萎陷(气胸)、复杂的区域疼痛综合征(rsd)、角膜神经性疼痛、克罗恩氏病、退行性椎间盘疾病、德尔肯氏病、皮肌炎、
糖尿病外周神经病变(dpn)、肌张力障碍、埃勒斯-当洛斯综合征(eds)、子宫内膜异位症、嗜酸性粒细胞增多症-肌痛综合征(ems)、红斑性肢痛症、纤维肌痛、痛风、头痛、椎间盘突出、脑积水、肋间神经痛、间质性膀胱炎、肠易激综合征(ibs)、青少年皮炎、膝关节损伤、腿痛、腰痛-血尿综合征、狼疮、莱姆病、髓质海绵肾(msk)、感觉异常性股痛、间皮瘤、偏头痛、肌肉骨骼疼痛、肌筋膜疼痛、肌炎、颈部疼痛、神经性疼痛、枕神经痛、骨关节炎、佩吉特氏病、牧师特纳综合征、骨盆疼痛、外周神经病变、幻肢疼痛、神经受压、多囊肾病、风湿性多肌痛、多肌炎、卟啉病、疝修补术后疼痛综合征、乳房切除术后疼痛综合征、中风后疼痛、开胸术后疼痛综合征、带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹)、脊髓灰质炎后综合征、原发性侧索硬化症、银屑病关节炎、阴部神经痛、神经根病、雷诺氏病、类风湿性关节炎(ra)、骶髂关节功能障碍、结节病、舒曼氏脊柱后凸病、坐骨神经痛、脊柱侧凸、带状疱疹(带状疱疹)、干燥综合征、痉挛性斜颈、奥迪括约肌功能障碍、脊髓小脑共济失调(sca共济失调)、脊髓损伤、椎管狭窄、脊髓空洞症、骶管囊肿、横贯性脊髓炎、三叉神经痛、神经性疼痛、溃疡性结肠炎、血管疼痛或外阴痛。13.根据权利要求3所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是慢性炎症、多发性硬化、史蒂文约翰逊综合征、阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、反射性交感神经营养不良/复杂的区域疼痛综合征(rsd/crps)、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、寻常痤疮、反应性气道紊乱、哮喘、气道感染、自身炎性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、过敏症、肠道紊乱、上皮性肠道紊乱、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、间质性膀胱炎、耳炎、骨盆炎性疾病、子宫内膜疼痛、再灌注损伤、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥或血管炎。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述化合物具有表a中列出的化合物的结构，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。15.一种药物组合物，包含具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，以及药学上可接受的赋形剂：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：a是5元或6元碳环或者5元或6元杂环；b是碳环或杂环；z是-o-、-ch
2-o-、-s-、-n(r’)-、-n(r’)s(o)
2-、-s(o)2n(r’)-、-n(r’)c(o)-或-c(o)n(r’)-；每个r1独立地是h或烃基；每个r2独立地是卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基，或者两个r2一起形成＝o或＝s；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；
每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；m是0-2；n是0-3；p是0-3；q是0-6；并且t是0-6。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(ii)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：a是5元或6元碳环或者5元或6元杂环；b是碳环或杂环；z是-o-、-ch
2-o-、-s-、-n(r’)-、-n(r’)s(o)
2-、-s(o)2n(r’)-、-n(r’)c(o)-或-c(o)n(r’)-；每个r1独立地是h或烃基；每个r2独立地是卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基，或者两个r2一起形成＝o或＝s；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；m是0-2；n是0-3；p是0-3；q是0-6；并且t是0-6。17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中a是5元或6元碳环。
18.根据权利要求15或16所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中a是5元或6元杂环。19.根据权利要求15、16或18中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(iii)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：b是碳环或杂环；z是-o-、-ch
2-o-、-s-、-n(r’)-、-n(r’)s(o)
2-、-s(o)2n(r’)-、-n(r’)c(o)-或-c(o)n(r’)-；每个r1独立地是h或烃基；r
2a
、r
2b
、r
2c
和r
2d
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；m是0-2；p是0-3；并且q是0-6。20.根据权利要求15、16或18中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(iv)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：b是碳环或杂环；z是-o-、-ch
2-o-、-s-、-n(r’)-、-n(r’)s(o)
2-、-s(o)2n(r’)-、-n(r’)c(o)-或-c(o)n(r’)-；
每个r1独立地是h或烃基；r
2a
、r
2b
、r
2c
和r
2d
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；m是0-2；p是0-3；并且q是0-6。21.根据权利要求15-20中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中b是杂环。22.根据权利要求15-21中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中b是吡啶、嘧啶、吡唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、噻二唑、四氢-2h-吡喃、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并三唑或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英。23.根据权利要求15-20中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中b是碳环。24.根据权利要求15-20或23中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中b是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘或四氢化萘。25.根据权利要求15-20或23-24中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中b是苯基。26.根据权利要求15、16、18、19或23-25中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(v)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：z是-o-、-ch
2-o-、-s-、-n(r’)-、-n(r’)s(o)
2-、-s(o)2n(r’)-、-n(r’)c(o)-或-c(o)n(r’)-；每个r1独立地是h或烃基；r
2a
、r
2b
、r
2c
和r
2d
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；
每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；m是0-2；p是0-3；并且q是0-6。27.根据权利要求15、16、18、20或23-25中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(vi)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：z是-o-、-ch
2-o-、-s-、-n(r’)-、-n(r’)s(o)
2-、-s(o)2n(r’)-、-n(r’)c(o)-或-c(o)n(r’)-；每个r1独立地是h或烃基；r
2a
、r
2b
、r
2c
和r
2d
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；m是0-2；p是0-3；并且q是0-6。28.根据权利要求15-27中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中z是-o-。29.根据权利要求15、16、18、19、23-26或28中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(vii)的结构：
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：r
2a
和r
2c
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；p是0-3；并且q是0-6。30.根据权利要求15、16、18、20、23-25、27或28中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(viii)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：r
2a
和r
2c
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；m是1-2；p是0-3；并且q是0-6。
31.根据权利要求15-27中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中z是-n(r’)-。32.根据权利要求15、16、18、20、23-25、27或31中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(ix)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：r
2a
和r
2c
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；p是0-3；并且q是0-6。33.根据权利要求15-27中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中z是-n(r’)so
2-。34.根据权利要求15、16、18、20、23-25、27或33中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(x)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：r
2a
和r
2c
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个
r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；p是0-3；并且q是0-6。35.根据权利要求15-27中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中z是-n(r’)c(o)-。36.根据权利要求15、16、18、20、23-25、27或35中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(xi)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：r
2a
和r
2c
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；p是0-3；并且q是0-6。37.根据权利要求15-27中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中z是-so2n(r’)-。38.根据权利要求15、16、18、20、23-25、27或37中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(xii)的结构：
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：r
2a
和r
2c
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；p是0-3；并且q是0-6。39.根据权利要求15-27中任一项所述的药物组合物，包含化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中z是-c(o)n(r’)-。40.根据权利要求15、16、18、20、23-25、27或39中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(xiii)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：r
2a
和r
2c
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；p是0-3；并且q是0-6。41.一种药物组合物，包含具有表a中列出的化合物的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，以及药学上可接受的赋形剂。42.根据权利要求15-41中任一项所述的药物组合物，还包含第二治疗剂。43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是熊去氧胆酸(udca)、去甲熊去氧胆酸、考来烯胺、司坦唑醇、纳曲酮、利福平、泽泻醇b 23-乙酸酯(ab23a)、姜黄素、
双氢青蒿素、非诺贝特、苯扎贝特、甲硝唑、甲氨蝶呤、秋水仙碱、二甲双胍、甜菜碱、胰高血糖素、纳曲酮、法尼醇x-受体(fxr)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)激动剂、甲状腺激素受体β(trβ)激动剂或其任何组合。44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中：(a)所述fxr激动剂是奥贝胆酸、妥芬异丙酯(way-362450)、3-(2,6-二氯苯基)-4-(3
’‑
羧基-2-氯芪-4-基)氧基甲基-5-异丙基异噁唑(gw4064)、px20606(px-102)、px-101、int-767、int-787、tern-101、细格菌素、tropifexor(ljn452)、nidufexor、妥芬异丙酯、fexaramine、水飞蓟素、水飞蓟宾、赫佐格尼克酸、咖啡醇、cilofexor(gs-9674或px-104)、edp-305、bar704、bar502、eyp-001、rdx-023、agn-242266、hpg-1860、met-409、agn-242256、ep-024297、iot-022、m-480、inv-33、rdx023-02或其任何组合；(b)所述ppar激动剂是ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、ppar-α/γ双重激动剂、pparα/δ双重激动剂、pparγ/δ双重激动剂或pparα/γ/δ泛激动剂，任选地其中：所述pparα激动剂是非诺贝特、环丙贝特、培马贝特、吉非罗齐、氯贝特、比尼贝特、克利贝特、氯贝酸、尼可贝特、吡贝特、普拉贝脲、罗尼贝特、益多酯、托考贝特或sri 0171；所述pparγ激动剂是罗格列酮、吡格列酮、氘稳定的r-吡格列酮、依伐列酮、atx08-001、oms-405、chs-131、thr-0921、ser-150-dn、kdt-501、ged-0507-34-左旋、clc-3001或all-4；所述pparδ激动剂是gw501516(endurabol或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、mbx8025(塞拉德尔帕或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)、gw0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]乙酸)、l165041、hpp-593或ncp-1046；所述pparα/γ激动剂是沙罗格列扎、阿格列扎、莫格列扎、替格列扎或dsp-8658；所述pparα/δ激动剂是elafibranor或t913659；所述pparγ/δ激动剂是共轭亚油酸(cla)或t3d-959；并且所述pparα/γ/δ激动剂是iva337(lanifibranor)、tta(十四烷基硫代乙酸)、甲基补骨脂黄酮、gw4148、gw9135、苯扎贝特、洛贝格列酮、2-(4-(5,6-亚甲基二氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(mhy2013)或cs038；或(c)所述trβ激动剂是苏比替罗、伊罗替罗、gc-24、mgl-3196、mgl-3745、vk-2809、kb141[3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸]、mb07811((2r,4s)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4
’‑
羟基-3
’‑
异丙基苄基)苯氧基)甲基]-2-氧化-[1,3,2]-二氧杂磷杂环己烷)或其任何组合。45.一种具有式(ix)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
其中：r
2a
是烃基；r
2c
是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；p是0-3；并且q是0-6。46.一种具有式(x)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：其中：r
2a
是烃基；r
2c
是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；
p是0-3；并且q是0-6。47.一种具有式(xii)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：其中：r
2a
和r
2c
各自独立地是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；p是0-3；并且q是0-6。48.一种具有式(xiii)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：其中：r
2a
是h、卤素、烃基或卤代烃基；r
2c
是h、卤素、烃基、卤代烃基或芳烃基；每个r3独立地是卤素、烃基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、碳环或杂环、-cn、-(ch2)
q
c(o)or4、-(ch2)
q
nhr5、-(ch2)
q
or6、-c(o)nr7r8或羧酸等排体；每个r4、r5、r6和r7独立地是h或烃基；每个r8独立地是h、-so2ch3、碳环、杂环或烃基，其中每个r8独立地被0个、1个、2个或3个r9取代；每个r9是-oh、-cn、-nr’r”、-c(o)oh、-c(o)nr’r”、-so2oh、烃氧基、碳环或杂环；
每个r’独立地是h或烃基；每个r”独立地是h或烃基；p是0-3；并且q是0-6。49.一种具有表a中列出的结构中的一种的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。
技术总结
提供了一般地用于调节MRGPR X4或更具体地用于治疗MRGPR X4依赖性状况的方法，该方法分别通过使MRGPR X4接触有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或者向有相应需要的受试者施用有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m、n、p、t、A、B、Z、R1、R2和R3如本文所定义。还提供了包含这样的化合物的药物组合物以及化合物本身。Mas相关G蛋白(MRGPR)X4调节剂特别地是在碳环上被取代的异吲哚啉酮和异喹啉酮。所述化合物可用于治疗瘙痒相关状况、疼痛相关状况或自身免疫性紊乱。免疫性紊乱。免疫性紊乱。
技术研发人员：马科斯
受保护的技术使用者：伊赛恩特制药公司
技术研发日：2021.04.15
技术公布日：2022/11/25