皮肤外用剂组合物的制作方法

1.本发明涉及含有维生素a的皮肤外用剂组合物。


背景技术：

2.视黄醇棕榈酸酯等维生素a是皮肤外用剂的有效成分。详细而言，已知有角化抑制作用、胶原产生促进作用等，是由于因毛囊漏斗部角化堵塞毛孔而产生的痤疮、作为其瘢痕而产生的萎缩的痤疮痕有用的成分，特别是类似物(類縁体)的视黄醇(视黄酸)制剂也被作为痤疮的治疗药使用。
3.另一方面，关于痤疮，由于痤疮丙酸杆菌等为产生其炎症的原因，因此痤疮治疗药中混合有异丙基甲基苯酚(ipmp)、匹美诺芬和水杨酸(专利文献1：特开2011-11993号公报)、尿囊素(专利文献2：特开2008-88127号公报)。其中，ipmp具有抗菌谱广的特征，因此被广泛应用于痤疮治疗药中。
4.但是，如果组合维生素a和ipmp，则维生素a的稳定性显著降低，并且ipmp的杀菌力降低，因此两者同时混合是极其困难的。综上所述，人们期待维生素a的稳定性好、杀菌效果优异的皮肤外用剂组合物。现有技术文献专利文献
5.专利文献1：日本特开2011-11993号公報专利文献2：日本特开2008-88127号公報


技术实现要素：

发明要解决的问题
6.本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种维生素a的稳定性良好、杀菌效果优异的皮肤外用剂组合物。用以解决问题的手段
7.本发明人为了达到上述目的进行了深入研究，结果发现：通过并用(a)维生素a与作为杀菌剂的(b)季铵盐型杀菌剂，可以得到维生素a的稳定性良好、杀菌效果优异的皮肤外用剂组合物，从而完成了本发明。
8.因此，本发明提供下述皮肤外用剂组合物。1.一种皮肤外用剂组合物，含有(a)维生素a和(b)季铵盐型杀菌剂。2.根据1所述的皮肤外用剂组合物，ph为4～8。3.根据1或2所述的皮肤外用剂组合物，进一步含有(c)选自由碳原子数4～18的脂肪酸和碳原子数2～18的醇构成的酯(c-1)及烃(c-2)中的1种以上。4.根据1～3中任一项所述的皮肤外用剂组合物，进一步含有(d)抗氧化剂、及(e) 选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯及聚氧乙烯聚氧丙烯二醇中的1种以上。
5.根据1～4中任一项所述的皮肤外用剂组合物，进一步含有(f)匹美诺芬。6.根据1～5中任一项所述的皮肤外用剂组合物，(a)成分是视黄醇棕榈酸酯。7.根据1～6中任一项所述的皮肤外用剂组合物，(b)成分是苄索氯铵。8.根据1～7中任一项所述的皮肤外用剂组合物，所述组合物是o/w型乳膏剂。9.根据1～8中任一项所述的皮肤外用剂组合物，用于痤疮治疗。发明的效果
9.根据本发明可以提供一种维生素a的稳定性良好、杀菌效果优异的皮肤外用剂组合物。
具体实施方式
10.以下对本发明详细地说明。[(a)成分]作为维生素a，例如除了维生素a本身以外，还可以举出维生素a油等含有维生素a 的混合物、维生素a脂肪酸酯等维生素a衍生物，可以单独使用1种或适当组合使用2 种以上。具体而言，可以举出视黄醇棕榈酸酯、视黄醇乙酸酯、视黄醇、视黄酸、类视黄醇等。其中，优选视黄醇棕榈酸酯、视黄醇乙酸酯、视黄酸。视黄醇棕榈酸酯通常为100 万～180万国际单位/g(以下简称为i.u./g)，具体而言可以举出dsm公司制的视黄醇棕榈酸酯[174万i.u./g)]、sigma-aldrich公司制造的视黄醇棕榈酸酯等
[0011]
从稳定性改善的观点出发，(a)成分的含量在皮肤外用剂组合物中优选为0.01质量％以上，从杀菌效果的观点出发优选为1质量％以下，更优选为0.1～0.6质量％。另外，作为皮肤外用剂组合物15g中的单位，优选为15,000～1,500,0000单位，更优选为150,000～ 1,000,000单位。
[0012]
[(b)成分]作为季铵盐型杀菌剂，可以使用公知的物质，可以单独使用1种或组合使用2种以上。作为(b)成分，例如可以举出苄索氯铵、西吡氯铵、苯扎氯铵等，其中，优选苄索氯铵。作为(b)成分，可以使用市售品，例如可以举出苄索氯铵：hyamine结晶、三菱化学食品株式会社制造、苯扎氯铵：nissancation m2-100r、日油株式会社制造等。
[0013]
从杀菌效果的观点出发，(b)成分的含量在皮肤外用剂组合物中优选为0.01质量％以上，从皮肤刺激的观点出发，优选为0.5质量％以下，更优选为0.01～0.3质量％。
[0014]
从确保维生素a的稳定性和最大限度地发挥杀菌效果的观点出发，以(a)/(b)表示的含有质量比优选为0.1～100，更优选为1～100。
[0015]
[(c)成分]在本发明的皮肤外用剂组合物中，从维生素a的稳定性的观点出发，优选混合(c) 选自由碳原子数4～18的脂肪酸和碳原子数2～18的醇构成的酯(c-1)及烃(c-2)中的 1种以上。(c)成分可以单独使用1种或组合使用2种以上。(c-1)中不含后述的(e) 成分或非离子表面活性剂。
[0016]
作为由碳原子数4～18的脂肪酸和碳原子数2～18的醇构成的酯(c-1)，优选由碳原子数4～18、更优选碳原子数6～18的脂肪酸和碳原子数2～18的醇构成的酯。
[0017]
作为脂肪酸，可列举月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸或反油酸等，但并不
特别限定于此。其中，优选棕榈酸、硬脂酸、油酸、反油酸。作为醇，可以举出乙醇、异丙醇等低级醇、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、三乙醇胺等3～6元多元醇。作为脂肪酸酯，可以举出棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯等，其中，优选棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯。作为(c-1)成分，可以使用市售品，例如可以举出棕榈酸异丙酯：nikkol ipp-ex、日光化学株式会社制造，ipp-r、日油株式会社制造等。
[0018]
作为烃(c-2)，优选饱和烃，可以举出角鲨烷、合成角鲨烷、植物性角鲨烷、液体石蜡、轻质液体石蜡、凡士林、角鲨烯等。其中，优选角鲨烷、液体石蜡。作为(c-2) 成分，可以使用市售品，例如可举出角鲨烷：角鲨烷、日光化学株式会社制，橄榄角鲨烷、高级醇工业株式会社制等，液体石蜡：no.350-s、三光化学工业株式会社制等。
[0019]
从维生素a的稳定性的观点出发，(c)成分含量在皮肤外用剂组合物中优选为3质量％以上，从不发粘的观点出发，优选为10质量％以下，更优选为5～8质量％。
[0020]
[(d)成分]在本发明的皮肤外用剂组合物中，从维生素a的稳定性的观点出发，优选混合脂溶性或水溶性的(d)抗氧化剂，(d)成分可以单独使用1种或组合使用2种以上。作为(d) 成分，可以举出二丁基羟基甲苯(bht)、丁基羟基茴香醚(bha)、维生素e(例如乙酸生育酚、烟酸生育酚、琥珀酸生育酚等)等脂溶性稳定化剂，其中优选二丁基羟基甲苯。
[0021]
作为水溶性的稳定化剂(抗氧化剂)，可以举出亚硫酸钠、亚硫酸钾、干燥亚硫酸钠 (无水亚硫酸钠)、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾等亚硫酸盐、抗坏血酸、抗坏血酸钠、甘氨酸、三甲基甘氨酸等。作为(d)成分，可以使用市售品，例如，作为二丁基羟基甲苯，可以举出二丁基羟基甲苯(富士胶片和光纯药株式会社)、uvinul mc80(basf日本株式会社)等，优选焦亚硫酸钠、抗坏血酸。其中，焦亚硫酸钠或抗坏血酸优选在乳化工序后冷却至40℃以下后添加。另外，焦亚硫酸钠和抗坏血酸对(f)匹美诺芬的稳定性也有效。
[0022]
作为维生素e，例如在对生育酚(tocopherol)、生育三烯酚(tocotrienol)、它们的盐、衍生物(酯)统称的意义上使用。具体而言，例如有d-α-生育酚、dl-α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、混合生育酚等，作为它们的衍生物，例如可以举出维生素e乙酸酯 (生育酚乙酸酯)、维生素e烟酸酯、维生素e琥珀酸酯、维生素e亚麻酸酯等，可以单独使用1种或适当组合使用2种以上。其中，优选生育酚乙酸酯(乙酸d-α-生育酚、乙酸 dl-α-生育酚等)。作为市售品，可举出乙酸d-α-生育酚：理研e乙酸酯α、理研维生素株式会社制造，dl-α-生育酚乙酸酯：生育酚乙酸酯、三菱化学株式会社制造等。
[0023]
从维生素a的稳定性的观点出发，(d)成分的含量在皮肤外用剂组合物中优选为0.05 质量％以上，从不发粘的观点出发，优选为5质量％以下，更优选为0.1～3质量％。混合维生素e时的含量，优选在皮肤外用剂组合物中为0.1～1质量％。
[0024]
[(e)成分]在本发明的皮肤外用剂组合物中，从维生素a的稳定性的观点出发，优选混合(e) 选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯及聚氧乙烯聚氧丙烯二醇中的1种以上的非离子表面活性剂，(e)成分可以单独使用1 种或组合使用2种以上。作为(e)成分，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油。
[0025]
聚氧乙烯氢化蓖麻油是通过在氢化蓖麻油上加成聚合氧化乙烯而得到的化合物，
已知氧化乙烯的平均加成摩尔数不同的几种种类。对于聚氧乙烯氢化蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成摩尔数，没有特别限定，但优选为5～100摩尔。具体而言，可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油5(eo平均加成摩尔数5)、聚氧乙烯氢化蓖麻油10(eo平均加成摩尔数10)、聚氧乙烯氢化蓖麻油20(eo平均加成摩尔数20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油30(eo平均加成摩尔数30)、聚氧乙烯氢化蓖麻油40(eo平均加成摩尔数40)、聚氧乙烯氢化蓖麻油 50(eo平均加成摩尔数50)、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(eo平均加成摩尔数60)、聚氧乙烯氢化蓖麻油80(eo平均加成摩尔数80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油100(eo平均加成摩尔数100)等。其中，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
[0026]
聚氧乙烯蓖麻油(poe蓖麻油)是通过在蓖麻油上加成聚合氧化乙烯(eo)而得到的化合物，已知氧化乙烯的平均加成摩尔数不同的几种种类。对于聚氧乙烯蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成摩尔数没有特别限定，但优选3～60摩尔。具体而言，可举出聚氧乙烯蓖麻油3(eo平均加成摩尔数3)、聚氧乙烯蓖麻油10(eo平均加成摩尔数10)、聚氧乙烯蓖麻油20(eo平均加成摩尔数20)、聚氧乙烯蓖麻油35(eo平均加成摩尔数35)、聚氧乙烯蓖麻油40(eo平均加成摩尔数40)、聚氧乙烯蓖麻油50(eo平均加成摩尔数 50)、聚氧乙烯蓖麻油60(eo平均加成摩尔数60)等。
[0027]
作为脱水山梨糖醇脂肪酸酯，可以举出脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯等。
[0028]
作为聚乙二醇脂肪酸酯，具体而言可以举出硬脂酸聚乙二醇-25、硬脂酸聚乙二醇-40 等。
[0029]
聚氧乙烯聚氧丙烯二醇中，环氧乙烷的平均聚合度优选为4～220，更优选为20～220。另外，环氧丙烷的平均聚合度优选为5～100，更优选为5～80，可以是嵌段共聚物，也可以是无规聚合物。具体而言，可以举出聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇、聚氧乙烯 (196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(160) 聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39) 二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
[0030]
作为(e)成分可以使用市售品，可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油5(eo平均加成摩尔数 5)：nikkol hco-5、日光化学株式会社制，聚氧乙烯氢化蓖麻油10(eo平均加成摩尔数10)：nikkol hco-10、日光化学株式会社制，聚氧乙烯氢化蓖麻油20(eo平均加成摩尔数20)：nikkol hco-20、日光化学株式会社制，聚氧乙烯氢化蓖麻油30(eo 平均加成摩尔数30)：nikkol hco-30、日光化学株式会社制，聚氧乙烯氢化蓖麻油40 (eo平均加成摩尔数40)：nikkol hco-40、日光化学株式会社制，聚氧乙烯氢化蓖麻油50(eo平均加成摩尔数50)：nikkol hco-50、日光化学株式会社制，聚氧乙烯氢化蓖麻油60(eo平均加成摩尔数60)：nikkol hco-60、日光化学株式会社制，emalexhc-60、日本emulsion株式会社制，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯：rheodol as-10v、花王株式会社制等。
[0031]
从维生素a的稳定性的观点出发，(e)成分的含量在皮肤外用剂组合物中优选为0.1 质量％以上，从不发粘的观点出发，优选为3质量％以下，更优选为0.3～2质量％。。
[0032]
[(f)成分]从抗炎作用的观点出发，本发明的皮肤外用剂组合物中优选混合(f)匹美诺芬。从
抗炎症作用的观点出发，(f)成分的含量在皮肤外用剂组合物中优选为1质量％以上，从副作用的观点出发，优选为5质量％以下，更优选为3～5质量％。
[0033]
[任意成分]本发明的皮肤外用剂组合物中除了上述成分以外，可以在不损害本发明效果的范围而含有能够混合在皮肤外用剂组合物中的各种任意成分，例如醇、水、维生素e、增稠剂、 ph调节剂、螯合剂、防腐剂、色素、香料、油性基剂、(e)成分以外的表面活性剂、有效成分等。它们可以单独使用1种或将2种以上适当组合后使用适量。
[0034]
作为醇，可以举出碳原子数为2～5的低级醇、碳原子数为6～25的高级醇、多元醇、糖醇、甾醇等。作为碳原子数为2～5的低级醇，可以举出乙醇、异丙醇等。作为碳原子数为2～10的多元醇，可以举出丁二醇、丙二醇、二丁二醇、戊二醇等。作为碳原子数为 6～25的高级醇，可以举出月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂醇、山嵛醇、十六烷醇、油醇、异硬脂醇、己基十二烷醇、辛基十二烷醇、十六十八醇、2-癸基十四烷醇、胆固醇、植物甾醇、poe胆固醇醚、单硬脂基甘油醚(鲨肝醇)、单油基甘油醚(鲨油醇)等。作为糖醇，可以举出山梨糖醇、麦芽糖等。作为甾醇，可以举出胆固醇、甾醇、植物甾醇、羊毛甾醇等。从改善皮肤适应度或赋予湿润感的观点出发，混合高级醇时的含量在皮肤外用剂组合物中优选为0.1～10质量％。
[0035]
其中，从组合物的稳定性(特别是抑制与油性成分的分离)的观点出发，可以举出甘油、乙二醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等多元醇(具体而言，优选使用macrogol200、 macrogol400、macrogol1500、macrogol4000、macrogol6000、macrogol20000等)。混合多元醇时的含量在皮肤外用剂组合物中优选为0.05～20质量％，更优选为1～15质量％。
[0036]
混合水时的含量在皮肤外用剂组合物中从50～90质量％中适当选择。
[0037]
作为增稠剂，优选可溶于水或低级醇/水的混合溶剂体系的高分子化合物，例如可举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等纤维素衍生物、部分α化淀粉等加工淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、聚乙二醇、黄原胶、角叉菜胶、海藻酸钠、瓜尔胶、罗望子胶、阿拉伯胶、卡拉亚胶、黄蓍胶、刺槐豆胶(角豆胶)、普鲁兰、明胶、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸
·
甲基丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酸钠、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸盐交联聚合物、榅桲籽(marmelo)、酪蛋白、糊精、果胶酸钠、二甲基丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸盐交联聚合物、二烷基二甲基铵硫酸纤维素、硅酸铝镁、膨润土、锂蒙脱石、硅酸a1mg(veegum)、硅藻土、硅酸酐等。混合增稠剂时的含量可以根据皮肤外用剂组合物的设定粘度适当选择，但在皮肤外用剂组合物中优选为0.01～5 质量％，更优选为0.05～3质量％。
[0038]
作为ph调节剂酸，可以举出盐酸、磷酸、硼酸等无机酸，乳酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸，作为碱剂，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、氨丁三醇等各种胺类、作为有机盐类，可以举出磷酸氢钾、磷酸氢钠等磷酸盐、柠檬酸钠、乳酸钠等。ph调节剂的量可以根据设定ph适当选择。在含有 ph调节剂时，其量为成为后述的皮肤外用剂组合物的优选ph的量。例如，在皮肤外用剂组合物中优选为0.01～5质量％，更优选为0.05～1质量％。通过在上述范围内，(a)成分的含量稳定性进一步提高的同时，任意有效成分的含量稳定性变良好。
[0039]
另外，作为在使用维生素a或非离子表面活性剂时使用的碱剂，从ph稳定性的观点出发，优选氢氧化钠、二异丙醇胺、三异丙醇胺、三乙醇胺。这是因为维生素a和非离子表面
活性剂等易氧化物质在乳膏剂中由于氧化分解而含量降低，因此能够防止其氧化而抑制含量降低。
[0040]
作为用于组合物稳定化而混合的螯合剂，可以举出依地酸二钠、乙二胺四乙酸盐、依地酸盐、焦磷酸盐、六偏磷酸盐、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸等。混合螯合剂时的含量在皮肤外用剂组合物中优选为0.001～5质量％，更优选为0.01～1质量％。
[0041]
作为防腐剂，可以举出苯甲酸类、对羟基苯甲酸类(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯)、苯氧基乙醇、山梨酸及其盐类、硼酸、硼砂等。混合防腐剂时的含量在皮肤外用剂组合物中优选为1质量％以下，更优选为0.08～0.5质量％。
[0042]
色素可任意使用酸性染料、碱性染料、氧化染料、颜料等可用于外用剂(化妆品、药物)的色素。香料可以没有特别限制地使用天然香料或合成香料。可以使用例如“香水和香料化学品”第一卷和第二卷(perfumeandflavorchemicalsvol.i and ii)(steffen arctander, allured pub.co.(1994))、“合成香料化学和商品知识”(印藤元一著、化学工业日报社(1996))、“天然来源的香水和香料材料(perfume and flavor materials of natural origin)
”ꢀ
(steffen arctander,allured pub.co.(1994))、“香味百科(香
りの
百科)”(日本香料协会编、朝仓书店(1989))以及“香水中的花卉油和花卉化合物(flower oils and floralcompounds in perfumery)”(danute lajaujis anonis,allured pub.co.(1993))等文献中记载的香料。例如，作为天然香料，可以举出胡椒薄荷油、留兰香油、茉莉油、柠檬油、橙油、梨莓油、橘皮油、玫瑰油、迷迭香油等植物性香料。作为合成香料，可以举出单萜类、二萜类、倍半萜类等，具体而言，可以举出牻牛儿醇、芳樟醇、香茅醇、橙花醇、柠檬烯、蒎烯、莰烯、柠檬醛、香茅醛、桉树脑、姜黄烯、日柏酸、日柏醇、植醇等。混合色素及香料时含量在皮肤外用剂组合物中优选为0.0001～5质量％，更优选为0.0001～1质量％。
[0043]
作为用于辅助维生素a等油溶性成分溶解的油性基剂，例如可列举橄榄油、可可油、山茶油、椰子油、木蜡、霍霍巴油、葡萄籽油及鳄梨油等植物油脂类；月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、异硬脂酸、山嵛酸等天然及合成脂肪酸；鲸蜡醇、硬脂醇、己基癸醇、辛基十二醇、月桂醇等天然及合成高级醇类；二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氢聚硅氧烷等链状硅酮、十甲基环五硅氧烷、八甲基环四硅氧烷等环状硅酮、交联型甲基聚硅氧烷、交联型甲基苯基聚硅氧烷等交联型硅酮、用聚氧乙烯或聚氧丙烯等改性了的改性硅酮等硅酮油、在聚丙烯酸等高分子上使链状或环状硅酮链共聚而得的硅酮高分子化合物等，更优选月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、异硬脂酸、山嵛酸等天然及合成脂肪酸；鲸蜡醇、硬脂醇、己基癸醇、辛基十二烷醇、月桂醇等天然及合成高级醇类。混合油性基剂时的含量在皮肤外用剂组合物中优选为10质量％以下。
[0044]
作为(e)成分以外的表面活性剂，为了维持皮肤外用剂组合物的物理稳定性及分散不溶性成分，可以使用(e)成分以外的非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂中的任意种。作为(e)成分以外的非离子表面活性剂，可以举出以单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇(聚山梨酯80)、单硬脂酸聚氧乙烯(20) 脱水山梨糖醇(聚山梨酯60)为代表的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。另外，也可以使用单硬脂酸甘油酯等甘油脂肪酸酯、单硬脂酸聚甘油酯等聚甘油脂肪酸酯、四油酸聚氧乙烯(60)山梨糖醇等聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯(25)月桂基醚等聚氧乙烯烷基醚等。混合(e)成
分以外的表面活性剂时的含量，在皮肤外用剂组合物中优选为5质量％以下，更优选为3质量％以下。
[0045]
作为有效成分，例如只要是可以混合在外用剂中的成分即可，没有特别的限制，例如可以举出泼尼松龙乙酸戊酸酯、乌芬那酯、克罗米通、甘草次酸、甘草酸及其衍生物及药学上可接受的盐、尿囊素、水杨酸甲酯、利多卡因、l-薄荷醇、泛醇、肝素类似物、尿素等。
[0046]
[制造方法]本发明的皮肤外用剂组合物的制造方法没有特别限定，例如可以举出下述方法。在 60～70℃下加热溶解含有水溶性成分的水相来制备。另外，在60～70℃下加热溶解含有(a) 和(b)成分、根据需要而含有的(c)和(d)成分的油相来制备。将在60～70℃下加温溶解的上述油相添加到加热至搅拌后的上述60～70℃的水相中，得到o/w乳化物。将得到的o/w型乳化物冷却至40℃以下，进而根据需要配制并添加溶解于多元醇中的香料。然后，冷却至30℃以下，调节ph，得到皮肤外用剂组合物
[0047]
[皮肤外用剂]作为本发明的皮肤外用剂组合物的粘度，没有特别限制，可以根据目的适当选择，但 25℃下的粘度优选为1～100pa
·
s，更优选为15～75pa
·
s。粘度使用bh型粘度计(东京计器株式会社制)，使用no.7转子，在25℃下在转速20rpm1分钟的条件下测定
[0048]
本发明的皮肤外用剂组合物的ph(20℃)没有特别限定，从皮肤刺激性和(a)成分的含量稳定化的观点出发，优选为4～8，更优选为6～8。另外，ph的测定是根据第十七次修订版日本药典
·
一般试验法(测定温度：20℃)测定的值。
[0049]
皮肤外用剂组合物的剂型没有特别限定，可以举出乳化物、凝胶、液体等。其中优选乳化物，更优选o/w型乳化物，更优选o/w型乳膏剂。另外，本发明的皮肤外用剂组合物对痤疮相关菌具有优异的杀菌力，通过并用维生素a，可以提高毛囊中的角化抑制效果和粘多糖类的代谢，具有优异的痤疮治疗效果，因此优选作为痤疮治疗用(药)、湿疹治疗用(药)，特别优选作为痤疮治疗用(药)。
[0050]
[稳定化方法]本发明提供在含有(a)维生素a的皮肤外用剂组合物中混合(b)季铵盐型杀菌剂的上述(a)成分的稳定化方法。如后述的实施例所示，得到(a)成分的经时稳定性。另外，优选的成分、含量等与上述相同。[实施例]
[0051]
以下示出实施例及比较例，具体说明本发明，但本发明不限于下述实施例。另外，在下述例子中没有特别说明的情况下，组成的“％”表示质量％，比率表示质量比。
[0052]
[实施例、比较例]用下述方法得到下述表记载的组成的皮肤外用剂组合物。对得到的皮肤外用剂组合物进行下述评价。将结果一并记在表中。(1)预备制备液i的制备(水相)在纯化水中加入1,3-丁二醇的一部分，添加依地酸钠、羧基乙烯基聚合物使其溶胀，在60℃下加温溶解(水相)。(2)预备制备液ii的制备(油相)依次混合油溶性成分((a)～(d)成分等，焦亚硫酸钠和抗坏血酸除外)，在60℃下
加温溶解。(3)乳化将(1)中制备的水相一边用均化器搅拌一边加入(2)中制备的油相，加入结束后，直接搅拌5分钟左右，得到o/w型乳化物。(4)香料的混合和ph调整然后冷却，在o/w型乳化物为40℃以下时，加入香料，再冷却至30℃以下后，通过氢氧化钠将ph调整为7.0，得到皮肤外用剂组合物。在实施例16、19、20和21中，在加入香料之前(在乳化物达到40℃以下时)加入焦亚硫酸钠和/或抗坏血酸。
[0053]
〈维生素a稳定性〉将15g得到的皮肤外用剂组合物保存在铝管中，在50℃的条件下保存6周。保存后，使用液相色谱仪测定维生素a(视黄醇棕榈酸酯)的残留量，将初始值的含量设为100％，求出维生素a残留率(％)。
[0054]
〈杀菌力：基于琼脂平板培养基稀释法测定mic的方法〉通过琼脂平板稀释法求出对于金黄色葡萄球菌：staphylococcus aureus(s.a； nbrc13276株，由独立行政法人制品评价技术基盘＝机构(nbrc)获得)、痤疮丙酸杆菌：propionibacterium acnes(p.a；nbrc107605株，由独立行政法人制品评价技术基盘机构(nbrc)获得)的最小发育阻止浓度(mic)。将皮肤外用剂组合物用tsb培养基(日本becton,dickinson株式会社制)稀释至5～800倍，将稀释液2ml与mueller-hinton琼脂培养基(富士胶片株式会社制)或gam琼脂培养基(日水制药株式会社制)18ml混合，制作琼脂培养基。然后，接种s.a菌或p.a菌，s.a菌在35℃下培养18小时～24小时，p.a 菌在35℃下培养48小时～72小时，用肉眼观察菌是否发育。结果以皮肤外用剂组合物的稀释倍率表示。倍率越大，最小发育阻止浓度越低，即杀菌作用越高。另外，比较例的
“×”
表示没有杀菌作用(即使稀释5倍也观察到菌的发育)。
[0055]
《使用感的评价》以10名女性受试者为对象，对于下述项目，关于在制备后立即将皮肤外用剂组合物 (约0.5g)涂布于面部时的使用感(无发粘、3小时后无皮肤刺激)，用3：非常好、2：好、1：普通、0：差这样的4个等级评价进行评价。显示评分的平均值(小数点1位四舍五入)。
[0056]
[表1]
[0057]
[表2]
[0058]
[表3]
[0059]
[表4]
[0060]
[处方例]制备下述表记载中所记载的组成的皮肤外用剂组合物。得到的皮肤外用剂组合物具有与上述实施例同样的效果。
[0061]
[表5]
[0062]
[表6]
[0063]
[表7]
[0064]
上述例子中使用的原料如下所示。另外，只要没有特别说明，表中的各成分的量为纯成分换算量。视黄醇棕榈酸酯：视黄醇棕榈酸酯[174万i.u./g]、dsm nutrition japan株式会社苄索氯铵：hyamine结晶、三菱化学食品株式会社苯扎氯铵：nissancation m2-100r、日油株式会社西吡氯铵：西吡氯铵、富士胶片和光纯药株式会社棕榈酸异丙酯：nikkol ipp-ex、日光化学株式会社肉豆蔻酸异丙酯：ipm-r、高级醇工业株式会社制角鲨烷：角鲨烷、日光化学株式会社液体石蜡：no.350-s、三光化学工业株式会社制二丁基羟基甲苯：二丁基羟基甲苯、富士胶片和光纯药株式会社抗坏血酸：ascorbic acid 100m、扶桑化学工业株式会社制聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油：emalex hc-60、日本emulsion株式会社脱水山梨糖醇单硬脂酸酯：rheodol as-10v、花王株式会社1,3-丁二醇：1,3-丁二醇、大赛璐株式会社羧基乙烯基聚合物：carbopol-981、lubrizol株式会社硬脂醇：硬脂醇、高级醇工业株式会社辛基十二烷醇：risonol 20sp、高级醇工业株式会社生育酚乙酸酯：生育酚乙酸酯、三菱化学株式会社二异丙醇胺：二异丙醇胺、三井化学精细株式会社
氢氧化钠：氢氧化钠、小堺制药株式会社聚山梨酯60：polysorbate 60(hlb14.9)、日光化学株式会社香料：从特开2002-128658号公报的段落[0065]～[0071]中记载的香料a～d、特开 2003-73249号公报中记载的a～e、或特愿2019-023940[0016]～[0023]中记载的1～4中适当选择。异丙基甲基苯酚：biosol、大阪化成株式会社制。