增强LSD、赛洛西宾或其他致幻剂的急性情绪效应特征的MDMA治疗

增强lsd、赛洛西宾或其他致幻剂的急性情绪效应特征的mdma治疗
发明背景
1.技术领域
1.本发明涉及增强致幻剂的情绪和治疗效应的组合物和方法。
2.

背景技术：

2.lsd(麦角酸二乙基酰胺，图1a)可用于辅助许多适应证(包括焦虑、抑郁、成瘾、人格障碍等)的心理疗法，还可以用于治疗丛集性头痛和偏头痛等其他障碍(passie等人,2008；hintzen等人,2010；nichols,2016；liechti,2017)。
3.lsd的急性主观效应在大多数人中主要是积极的(schmid等人,2015；carhart-harris等人,2016；dolder等人,2016；dolder等人,2017；holze等人,2019a)。然而，在许多人中也有lsd的消极主观效应(焦虑)，这取决于所用lsd的剂量、lsd使用者的人格特质(心态)、背景(环境)、以及其他因素。急性消极心理效应的风险是人使用致幻剂物质的主要问题。对于患者和治疗医师而言，lsd辅助的心理疗法中出现的焦虑可能会成为一个严重的问题。除了对患者而言极其痛苦之外，急性焦虑还与抑郁患者中不利的长期结果有关(roseman等人,2017)。此外，在致幻剂辅助疗法期间的焦虑反应可能需要另外的监督、治疗师更多的参与、延长的疗程、以及急性心理学和药理学干预。因此，主要的安全性问题与心理而非躯体的不良影响有关(nichols,2016；nichols等人,2018)。对致幻剂的总体积极急性反应的诱导是至关重要的，因为若干研究证明更积极的体验预示着致幻剂更大的长期治疗效果(garcia-romeu等人,2015；griffiths等人,2016；ross等人,2016)。即使在健康受试者中，对包括lsd在内的致幻剂的积极急性反应也已被证明与对幸福感的更积极的长期影响有关(griffiths等人,2008；schmid等人,2018)。
4.中度预期焦虑在药物开始起效时是常见的(studerus等人,2012)。在一项十六名健康人的研究中，在施用0.2mg的lsd后，在两名受试者中观察到明显的焦虑。这种焦虑与对失去思想控制、离身(disembodiment)、以及失去自我的恐惧有关(schmid等人,2015)，并且与对赛洛西宾的描述类似(hasler等人,2004)。16名受试者中有9名受试者(56％)在0.2mg的高剂量lsd后，以及24名受试者中有3名受试者(12.5％)在0.1mg的中等剂量lsd后出现不良药物效应(在药物施用后的任何时间点，0-100％范围中的50％或以上)(dolder等人,2017)。类似地，另一研究报告在施用0.1mg的lsd后，24名受试者中有7名受试者(29％)出现短暂的不良药物效应(holze等人,2019a)。虽然这些消极的主观药物效应是暂时的，并且发生这些不良药物效应的受试者均在其他或类似时间点也报告了良好药物效应，但消极反应仍是问题。解决消极药物效应的一个方案是减少致幻剂的剂量，但这也将会至少部分地减弱良好药物效应。目前正在进行剂量优化，发现与0.2mg的lsd相比，0.1mg的lsd可以是在大多数受试者中具有更有利的急性效应特征的剂量。
5.导致对lsd的消极反应的一个重要因素是在lsd反应开始前及期间的情绪状态。先
前公开的研究表明，施用致幻剂赛洛西宾前的积极情绪与对赛洛西宾更积极的以及因此可能更有益的治疗反应正相关。特别地，在形容词情绪评定量表(amrs)中更大的活动性以及情绪兴奋性预示了使用赛洛西宾后更强的海洋般无边无际感(studerus等人,2012)。响应于赛洛西宾而更强的海洋般无边无际感与赛洛西宾更大的长期抗抑郁效应有关(roseman等人,2017)。基于这一信息，可以预期在施用致幻剂之前和期间增强积极情绪可改善积极效应相对消极效应特征。
6.仍然需要减少不良药物效应同时增强良好药物效应的方法；不良药物效应可能影响患者治疗结果，良好药物效应可以优化致幻剂施用后患者的治疗结果。


技术实现要素：

7.本发明提供了一种增强致幻剂的积极效应的方法，该方法为：用神入感激发剂/放心药诱导个体的积极心理状态，向个体施用致幻剂，并增强对致幻剂的积极反应。
8.本发明提供了一种包含放心药/神入感激发剂和5-羟色胺能致幻剂的组合物，该放心药/神入感激发剂和5-羟色胺能致幻剂呈相同剂型或在组合治疗计划内以分开的组合物施用。
9.本发明还提供了一种增强致幻剂的积极效应的方法，该方法为：诱导内源性单胺的释放，随后刺激5-ht2a受体。
10.本发明还提供了一种治疗患者的方法，该方法为在致幻剂治疗之前增强患者的情绪。
附图说明
11.在与附图结合考虑时，参照以下详细描述，会容易认识到并更好地理解本发明的其他优点，其中：
12.图1a是lsd的化学结构图，且图1b是mdma的化学结构图；
13.图2a中图显示任何药物效应，且图2b中图显示良好药物效应；
14.图3a中图显示不良药物效应，且图3b中图显示焦虑；
15.图4a中图显示主观药物快感效应，且图4b中图显示恶心；
16.图5a中图显示视觉感知的变化，且图5b中图显示联觉(声音影响的视觉感知)；
17.图6a中图显示时间感知的变化，且图6b中图显示自我解离；
18.图7a中图显示对情绪化的主观感觉的影响，且图7b中图显示对主观的愉快感的影响；
19.图8a中图显示对健谈的影响，且图8b中图显示对开放的影响；
20.图9a中图显示对信任感评定的影响，且图9b中图显示对亲密感评定的影响；
21.图10a中图显示受试者希望独处的评定，且图10b中图显示受试者希望与他人共处的评定；
22.图11中图显示外向性/内向性评定；
23.图12中图显示5d-asc主要量表评分评定；
24.图13中图显示5d-asc子量表评定；
25.图14a中图显示收缩压，且图14b中图显示舒张压；并且
26.图15a中图显示心率，且图15b中图显示体温。
具体实施方式
27.本发明提供了在医学(主要是精神病)病症的治疗中增强(在性质上积极地改善)致幻剂的急性主观(情绪方面、治疗方面)作用的方法。更特别地，本发明提供了一种增强致幻剂的积极急性和长期治疗效应的方法，该方法为：诱导个体的积极心理状态，向个体施用致幻剂，并增强对致幻剂的积极反应。本发明的总体目标是相对于对致幻剂的消极急性主观效应反应，改善积极急性主观效应反应(即改善良好药物效应且减少不良药物效应)。方法可以用于致幻剂用药的任何适应症，并且典型地应用于在使用致幻剂之后积极的体验预示着长期效应的适应症，例如在精神障碍中，这些精神障碍包括(但不限于)抑郁、焦虑、与危及生命的疾病有关的焦虑、强迫症、人格障碍、以及成瘾。
28.如本文所用，“不良药物效应”是指致幻剂的任何不希望的效应，例如但不限于焦虑、害怕、害怕身体失控、焦虑自我解离、离身、害怕思维控制受损、偏执狂、恐慌、思维消极、梳理、“最低点”效应、或使用致幻剂的研究中健康受试者或患者自评的一般消极急性药物效应、及其组合。
29.如本文所用，“良好药物效应”是指致幻剂的任何期望的效应，例如但不限于良好药物效应、药物连接(drug linking)、海洋般无边无际感、团结体验、心灵体验、充满喜悦的状态、洞察力、联系感、神秘体验、神秘型效应、积极情绪、时间/空间的超越、不可言说性、幸福感、信任感、爱的感觉、开放感、巅峰体验、及其组合。
30.如本文所用，“治疗结果”是指使用了致幻剂疗法的障碍的任何变化(改善)，并且持续时间比药物的急性效应更长。例如，已知用致幻剂急性诱导的良好药物效应可改善患有抑郁且用致幻剂治疗的患者的抑郁，改善结果超出该致幻剂的急性效应。
31.最优选地，诱导积极心理状态的步骤通过向个体施用以下来完成：神入感激发剂/放心药或3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(mdma)样化合物，例如但不限于mdma(图1b)、3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(mda)、3,4,-亚甲基二氧基乙基苯丙胺(mdea)、5,6-亚甲基二氧基-2-氨基茚满(mdai)、甲氧麻黄酮、甲基酮、3-mmc、其同源物、其类似物、或产生类似mdma型急性主观效应特征的新型化合物或前药。还可以使用提供相似的mdma型急性主观效应特征的任何其他化合物。先前已经证明mdma诱导幸福感状态，包括增强的活跃性以及情绪兴奋性(hysek等人,2011；hysek等人,2014b)，并且已知这种情绪状态与对致幻剂更好的反应相关(studerus等人,2012)。mdma还诱导信任感、增加的共情和放松(hysek等人,2014b；schmid等人,2014)，预期促进lsd体验并减少期望焦虑。mdma优选地以20-200mg的剂量施用。以下描述了mdma的作用机制。
32.在本发明的方法中使用的致幻剂可以是但不限于，赛洛西宾、二甲-4-羟色胺、麦角酸二乙基酰胺(lsd)、麦斯卡林(mescaline)、二甲基色胺(dmt)、2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(doi)、2,5-二甲氧基-4-溴苯丙胺(dob)、其他苯乙胺或色胺致幻剂、其盐、其类似物、或其前药、或其同源物。可以使用任何适合的剂量，以下提供了几个实例。以下描述了致幻剂的作用机制。
33.lsd辅助治疗/心理疗法中常用的剂量是0.1-0.2mg。在一项代表性研究(holze等人,2019a)中，0.1mg的剂量对人体产生持续(均值
±
sd)8.5
±
2.0小时(范围：5.3-12.8小
时)的主观效应。通过“任何药物效应”视觉模拟量表(vas)评估的主观反应的开始和消失时间分别是(均值
±
sd)0.7
±
0.2小时(范围：0.3-1.0小时)和9.1
±
2.0小时(范围：6.0-13.2小时)(holze等人,2019a)。lsd的达主观峰值效应的时间是2.5
±
0.6小时(范围：1.6-4.3小时)(holze等人,2019a)。在其他研究中，类似地，施用0.1mg剂量后，lsd效应持续8.2
±
2.1小时(范围：5-14小时)，施用0.2mg剂量后，持续11.6
±
1.7小时(范围：7-19.5小时)(dolder等人,2017)。lsd的达主观峰值效应的时间是2.5
±
0.6小时(范围：1.6-4.3小时)(holze等人,2019a)。焦虑大多发生在施用口服给药配制品后1-4小时的lsd峰值效应期间(dolder等人,2017；holze等人,2019a)。
34.mdma比lsd在更短的时间内产生其积极情绪效应(holze等人,2019b)。口服施用后，mdma效应在(均值
±
sd)33
±
24分钟开始出现，并且在施用mdma后1.6
±
0.8小时达到峰值效应。主观效应的持续时间是4.2
±
1.3小时(vizeli等人,2017)。
35.在本发明中，根据待使用的配制品的药代动力学，可以将mdma在施用致幻剂之前施用、在施用致幻剂的同时施用、或在施用致幻剂之后施用(通常较少)或甚至在之前和之后均施用。在使用lsd的一个实例中，假设与lsd同时施用并且使用两种物质的口服施用，mdma效应平均在33分钟后开始，lsd的效应平均在42分钟后开始。然后，分别在1.6小时和2.5小时达到mdma和lsd的峰值效应。因此，如本发明的主要意图，mdma效应将在潜在的压倒性致幻剂反应开始之前和期间建立，目的是避免或减少焦虑。预期mdma效应对致幻剂反应起累加作用或次累加作用。重要的是，与甚至是高剂量的mdma(125mg)的主观反应相比，即使在中度剂量的lsd(0.1mg)下，对lsd的主观反应也显然更明显(holze等人,2019b)。因此，不预期这两种物质的主观效应会远远大于单独lsd的主观效应，但是在质量上不同(整体更积极)。与两种物质任一种单独施用相比，预期会有稍微较高的自主效应，但根据更强刺激性的物质与mdma组合使用的数据，预测整体反应是次累加的或至多是累加的(hysek等人,2014a)。
36.在本发明的情况下可能使用的典型剂量是mdma：20-200mg和lsd：0.05-0.3mg，其中100mg的mdma和0.1mg的lsd的剂量是所用的平均且典型的剂量，如实例1所示。预期mdma效应将不会像致幻剂的反应那样持久。因此，预期在药物施用后长达6小时，mdma将产生对致幻剂更积极的反应并且减少焦虑。此后，致幻剂的效应与其峰值反应相比显著更低，并且将在接下来的3-6小时内下降。有可能在前6小时期间对致幻剂的更积极的反应也会促使之后几小时期间焦虑的减少。
37.另外，mdma与其他更短效致幻剂(如赛洛西宾)一起使用可使两种物质的作用持续时间更加一致。特别地，赛洛西宾的作用持续时间是4-6小时(passie等人,2008；griffiths等人,2016)，与mdma的作用持续时间类似。当与赛洛西宾组合时，mdma也可以在赛洛西宾之前、与其同时、或之后施用，但是为了本发明的目的，施用最好在赛洛西宾之前发生或与赛洛西宾同时发生。当与非常短效的致幻剂(例如静脉内dmt或吸入dmt)组合时(strassman等人,1994a；strassman等人,1994b；strassman,1996；gallimore等人,2016；timmermann等人,2019)，mdma的施用可以在dmt前1-2小时发生以当dmt效应开始时完全建立期望的积极情绪效应。然后，与短效致幻剂(dmt)相比，对mdma的反应可以持续更长时间。
38.从机制上讲，致幻剂充当5-羟色胺5-ht2a受体激动剂。lsd强效刺激5-ht2a受体，但也刺激5-ht2b/c、5-ht1和d1-3受体(rickli等人,2016)。lsd主要通过刺激5-ht2a受体而
在人类中诱导其致幻剂效应(kraehenmann等人,2017；preller等人,2017；barrett等人,2018)。二甲-4-羟色胺是赛洛西宾的活性代谢物，抑制5-ht转运体(sert)，而lsd刺激d1-3受体但不与sert相互作用(rickli等人,2016)。与lsd相比，赛洛西宾和麦斯卡林对d2受体无亲和力。lsd的强效多巴胺能受体激动剂特性与延迟的lsd效应有关，可能与其他迷幻剂不同，并且可能更像兴奋剂(mittman等人,1991；marona-lewicka等人,2005；marona-lewicka等人,2007；nichols,2016)。lsd和色胺dmt及二甲-4-羟色胺是5-羟色胺5-ht1受体的强效激动剂，而其他迷幻剂(如麦斯卡林)对该受体表现出低效能(rickli等人,2016)。虽然没有临床研究明确记录5-ht1受体(strassman,1996；nichols,2016)在致幻剂作用中的角色，但物质之间可能存在差异。与其他不与sert相互作用的致幻剂相比，当使用赛洛西宾时，赛洛西宾对sert的抑制(rickli等人,2016)及5-羟色胺的增加可能与更大的5-羟色胺能毒性(包括恶心和呕吐)相关。麦斯卡林在相似的浓度范围内结合5-ht2a、5-ht1a和肾上腺素能α2a受体(rickli等人,2016)。所有这些分子差异是否对主观效应和意识改变有影响尚未在人类中进行研究，这将需要进一步探索，以更好地证实与lsd优于赛洛西宾的益处有关的任何主张(正在进行的研究)。mdma主要作为5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放剂并且在较小程度上作为多巴胺的释放剂(verrico等人,2007；simmler等人,2013)。与苯丙胺相比，mdma的典型的情绪效应可以主要归因于5-ht系统的活化(liechti等人,2000b；liechti等人,2000c；liechti等人,2000a；liechti等人,2001；tancer等人,2003；farre等人,2007；hysek等人,2012；hysek等人,2014b；schmid等人,2014；bershad等人,2016a；dolder等人,2018)。催产素的释放可能也促进mdma的积极情绪效应(hysek等人,2014b；kirkpatrick等人,2014；bershad等人,2016b；ramos等人,2016；vizeli等人,2018)。因此，与单独施用致幻剂相比，mdma的添加促使单胺和催产素的释放。正是mdma的这种额外的药理作用产生了对致幻剂的独特的和假定的更积极的总体情绪反应。在与lsd共同治疗的情况下，mdma可以在峰值反应时起作用，且在对lsd的迟发反应期间起较小作用，其中其多巴胺能迟发效应可能占据主导(mittman等人,1991；marona-lewicka等人,2005；marona-lewicka等人,2007；nichols,2016)。因此，在mdma-lsd组合中，多巴胺能活性可以在开始时通过mdma的作用而产生，更多的是在晚些时候通过lsd的直接作用而产生。与mdma-lsd组合相比，在mdma-赛洛西宾组合的情况下，不存在晚期阶段并且预期效应主要会较短，但是除此以外在体验质量方面相对类似。赛洛西宾的作用持续时间大约4-6小时(passie等人,2008；griffiths等人,2016)。因此，其与mdma的作用持续时间类似(vizeli等人,2017)。与致幻剂相比，mdma型物质诱导内源性单胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、和多巴胺)的释放，其中对5-羟色胺的释放优先于多巴胺。尽管两种机制已经被很好地描述且表征，但是本发明证明，在直接的5-ht2a受体刺激(通过致幻剂)的基础上增加5-羟色胺和多巴胺的释放(通过添加mdma型物质效应)将增强致幻剂的积极情绪效应特征，而非消极的情绪效应特征，并且改善其治疗潜力。
39.因此，本发明还提供了一种增强致幻剂的积极效应的方法，该方法为：诱导内源性单胺的释放，随后刺激5-ht2a受体。
40.本发明还提供了一种治疗患者的方法，该方法为在致幻剂治疗之前增强患者的情绪。施用神入感激发剂/放心药通过提供积极情绪来增强患者的情绪。可以通过增加积极的急性效应且减少消极的急性效应提供积极情绪。
41.如本文所用，“积极的急性效应”主要是指良好药物效应的主观评定的增加，并且
也可以包括以下的评定：药物喜爱、幸福感、信任感、爱的感觉、开放性、海洋般无边无际感、团结体验、心灵体验、充满喜悦的状态、洞察力、任何神秘型体验、以及体验积极的致幻剂效应、以及如果没有焦虑而经历的“各方面的自我解离”的评定。
42.如本文所用，“消极的急性效应”主要是指不良药物效应、焦虑、和害怕的主观评定，并且可能另外包括焦虑自我解离的评分增加、或急性偏执狂的描述或其他人观察到的恐慌和焦虑的状态。
43.mdma和致幻剂能以不同的剂型在给药计划内的不同时间施用于个体，或以具有不同释放特征的相同剂型施用，从而实现在致幻剂的急性效应前或与该急性效应一起产生mdma效应的期望效应。因此，本发明提供了组合物，其包括呈相同剂型的mdma和致幻剂。应当理解，这些化合物也可以呈不同的剂型，在相同的治疗疗程内施用。
44.本发明的方法提供了与相同剂量下单独施用致幻剂相比，与mdma共施用时致幻剂的整体更积极的效应，如实例1所示。该方法还允许以更高的剂量使用致幻剂，这通常将与更多的不良影响(焦虑)相关，但由于mdma的共同使用，也将比低剂量产生更大的长期效应，从而使急性体验更积极。适于这种组合使用的个体是：1)过去具有消极体验的人，2)具有已知与更消极的反应相关的特质特征的人，以及3)由于在先前治疗中无反应而需要更高剂量的致幻剂的人。
45.考虑到个体患者的临床状况，施用的部位和方法，施用的时间安排，患者年龄、性别、体重，以及执业医师已知的其他因素，根据良好的医学实践施用和给药本发明的化合物。因此，用于本文目的的药学“有效量”通过本领域已知的此类考虑来确定。该量必须有效实现改善，包括但不限于改善的生存率或更快的恢复，或者改善或消除症状和本领域技术人员根据适当措施选择的其他指标。
46.在本发明的方法中，本发明的化合物能以各种方式施用。应注意，它们可作为化合物施用，并且可单独施用或作为活性成分与药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂和媒介物组合施用。化合物可以口服、皮下或经肠胃外施用，包括静脉内和鼻内施用以及鞘内和输注技术。化合物的植入物也是有用的。所治疗的患者是温血动物，特别是哺乳动物，包括人。药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂和媒介物以及植入物载体通常是指不与本发明的活性成分反应的惰性、无毒固体或液体填充剂、稀释剂或包封材料。
47.剂量可以是单剂量或间隔几天的多次单剂量。治疗的时长通常与疾病过程的时长和药物有效性以及所治疗的患者种类成比例。
48.当经肠胃外施用本发明的化合物时，通常将其配制成单位剂量可注射形式(溶液、悬浮液、乳液)。适于注射的药物配制品包括无菌水性溶液或分散体和用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、它们的合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
49.可以例如通过使用如卵磷脂的包衣、通过在分散体的情况下保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。非水性媒介物如棉籽油、芝麻油、橄榄油、大豆油、玉米油、葵花油或花生油和酯(如肉豆蔻酸异丙酯)也可用作化合物组合物的溶剂系统。另外，可添加增强组合物的稳定性、无菌性和等渗性的各种添加剂，包括抗微生物防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物作用。在许多情况下，希望包括等渗剂，例如糖、氯化钠
等。可通过使用延迟吸收剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长的吸收。然而，根据本发明，所用的任何媒介物、稀释剂或添加剂必须与化合物相容。
50.无菌可注射溶液可通过将用于实践本发明的化合物掺入所需量的适当溶剂与所需的各种其他成分来制备。
51.本发明的药理配制品能以含有任何相容载体(如各种媒介物、佐剂、添加剂和稀释剂)的可注射配制品的形式施用于患者；或者，本发明中使用的化合物能以缓释皮下植入物或靶向递送系统(如单克隆抗体、载体递送、离子电渗、聚合物基质、脂质体和微球)的形式经肠胃外施用于患者。可用于本发明的递送系统的实例包括：5,225,182；5,169,383；5,167,616；4,959,217；4,925,678；4,487,603；4,486,194；4,447,233；4,447,224；4,439,196；和4,475,196。许多其他这样的植入物、递送系统和模块是本领域技术人员公知的。
52.通过参考以下实验实例进一步详细描述本发明。提供这些实例仅用于说明的目的，除非另有说明，否则无意为限制性的。因此，本发明决不应被解释为限于以下实例，而是应该被解释为涵盖由于本文提供的传授内容而变得明显的任何和所有变化。
53.实例1：临床研究：健康受试者中mdma共施用对lsd反应的影响(lsd-mdma研究)
54.研究确定了组合的lsd/mdma体验与纯的lsd体验之间的定性情绪差异，还包括纯的mdma和安慰剂对照条件。假定与单独施用lsd相比，在lsd-mdma条件下，受试者将经历增加的正面主观效应(vas中增加的“良好药物效应”、“信任感”、和“开放性”以及减少的“不良药物效应”和“焦虑”[vas中良好/不良药物效应比率])、增加的整体幸福感(在amrs中)、以及增加的ob和减少的焦虑/aed(5d-asc中的ob/aed量表比率)。与单独施用mdma相比，预期lsd和mdma的组合施用将不会使心血管参数显著升高。
[0055]
材料与方法
[0056]
研究设计：该研究使用了具有以下4个条件的单中心随机、双盲、交叉设计：(1)0.1mg lsd、(2)100mg mdma、(3)0.1mg lsd+100mg mdma、(4)安慰剂。研究日涵盖14小时的研究日和随后在次日早晨(在药物施用后24小时)的单次测量。每名受试者参与4x 14小时的研究疗程，间隔至少10天。研究物质以预先准备的小瓶(lsd)和胶囊(mdma)施用，小瓶和胶囊会在研究开始之前以随机方式分配至每名参与者。为了确保恰当设盲，安慰剂小瓶(仅含有醇)和安慰剂胶囊(仅含有甘露醇)与含有活性物质的那些看起来一样。
[0057]
参与者：初步研究包括健康受试者(男性和女性)。纳入标准为：年龄在25和65岁之间；充分理解德语；理解与研究相关的程序和风险；愿意遵守方案并且签署同意书；愿意在研究期间避免食用非法精神活性物质；在研究疗程之前的晚上起至研究日的结束戒除基于黄嘌呤的液体；愿意在施用物质后48小时内不操作重型机械；愿意在参与研究期间使用双重屏障节育；并且身体质量指数在18-29kg/m2之间。排除标准为：慢性或急性医学病症；当前或先前严重精神障碍；一级亲属中有精神病性障碍或双相障碍；高血压(》140/90mmhg)或低血压(sbp《85mmhg)；超过20次或在先前两个月内的任何时间使用迷幻物质(不包括大麻)；妊娠期或当前为哺乳期；参与另一个临床试验(当前或在最近30天内)；使用可能干扰研究药物的效应的药物；吸烟(》10支烟/天)；并且饮用酒精饮料(》20次饮酒/周)。通过巴塞尔大学(university of basel)网站上展示的广告招募受试者。主要包括大学生。在位于巴塞尔大学医院临床研究部(department of clinical research at the university hospital of basel)的流动研究中心进行筛选访视和疗程。
[0058]
筛选程序：研究医师对受试者进行检查。通过一般医学检查(包括病史、身体检查、心电图、测定体重和血液化学及血液学分析)确保基本健康。另外，使用dsm-v的半结构化临床访谈(wittchen等人,1997)筛选受试者，以排除具有个人或一级亲属轴i严重精神障碍(急性的或既往的)或药物依赖史的那些。另外，“自我筛选前驱症状(self-screening prodrome)”(kammermann等人,2009)用于确保早期检测精神病性趋向。轴i严重精神障碍还包括成瘾障碍。
[0059]
知情同意：通过书面参与者信息提前告知受试者研究程序和相关的风险。
[0060]
研究程序：
[0061]
心理测量评估：
[0062]
主观效应问卷(视觉模拟量表，vas)：重复使用vas以评估主观意识随时间的改变。单一量表以100mm水平线表示，标记为左边的“一点也不”以及右边的“极其”。使用以下vas项目：“任何药物效应”、“良好药物效应”、“不良药物效应”、“快感”、“焦虑”、“恶心”、“视力改变”、“声音似乎影响视觉”、“时间观念的改变”、“我与周围事物之间的边界似乎变得模糊”、“我很情绪化”、“健谈”、“开放”、“信任感”、以及“我的关注点指向内心/外部世界”。将量表在物质施用之前和之后重复施行。
[0063]
五维意识状态改变评定量表(5d-asc)：五维意识状态改变评定量表(5d-asc)是由94个项目组成的视觉模拟量表(dittrich,1998；studerus等人,2010)。该工具含有五个主要量表和11个更新子量表，评估情绪、焦虑、现实感丧失、人格解体、感知变化、听觉改变、以及警觉性的降低。量表是经过充分验证的(studerus等人,2010)。疗程一旦结束就施行5d-asc量表，并指导受试者回顾地性评定在研究疗程期间所经历的峰值改变。基于0-100mm vas对量表的每一项进行评分。根据(dittrich,1998；studerus等人,2010)分析各个项目对5d-asc的子量表的归因，如图6a-6b所示。每个测试疗程一旦结束就施行量表。
[0064]
自主测量：记录基线时血压、心率、和体温并且在整个疗程中重复记录。用自动示波装置测量血压(收缩压和舒张压)和心率。用耳温计测量体温。
[0065]
不良影响(主诉列表)：主诉列表(lc)由提供衡量身体和全身不适的整体评分的66个项目组成(zerssen,1976)。在整个疗程期间，lc列表根据主诉在疗程结束时施行。
[0066]
研究还另外包括不在本文讨论的结果。
[0067]
物质制备和质量控制：mdma制备为含有25mg分析纯的mdma盐酸盐和甘露醇填充剂的胶囊。100mg剂量的mdma由四个25mg的胶囊组成。lsd制备为含有100μg分析纯的lsd(lipomed ag公司(lipomed ag)，瑞士阿勒斯海姆(arlesheim,switzerland))在1ml的乙醇中的口服溶液。所有物质配制品加匹配的安慰剂根据gmp指南通过gmp设施(apotheke hysek博士，瑞士比尔)制备。lsd-安慰剂溶液仅由乙醇组成，mdma-安慰剂胶囊仅由甘露醇组成。所有安慰剂通过相同的gmp设施制备，并且看起来与真实(verum)制剂一样，以确保恰当设盲。研究使用双模拟设计。在四个研究日的每一天，受试者接受lsd真实(制剂)与mdma真实(制剂)、lsd安慰剂与mdma真实(制剂)、lsd真实(制剂)与mdma安慰剂、或lsd安慰剂与mdma安慰剂。通过gmp设施处理随机分配、包装、贴标签、和包括稳定性测试的质量控制(qc)。参与监督疗程的受试者和研究人员对平衡的治疗顺序不知情。
[0068]
临床研究的结果
[0069]
显示了从临床研究中获得的实例数据。数据是在两名健康人受试者的样品中观察
到的均值，这两名受试者完成了整个研究并且各自接受了所有四个治疗条件的施用，使得可以对单独lsd、单独mdma以及mdma和lsd一起的效应进行直接受试者内比较。
[0070]
vas中的急性效应
[0071]
mdma、lsd和mdma-lsd产生了任何药物效应的相当的峰值主观效应评定。如预期的，lsd的效应比mdma的效应持续时间更久。与单独lsd的效应持续时间相比，mdma-lsd效应的持续时间相当或稍微更长(图2a)。
[0072]
所有活性治疗产生类似强度的良好药物效应。然而，良好药物效应在lsd后持续时间更久并且在mdma-lsd后保持最高。因此，最稳定且持久的良好药物反应是在mdma-lsd后观察到的(图2b)。
[0073]
lsd在效应开始时以及在施用后长达240分钟产生轻微的主观不良药物效应和焦虑。单独mdma也使主观不良药物效应评定有适度增加，然而，这是在施用后300-660分钟的急性药物效应之后发生的。重要的是，在mdma-lsd后没有报告不良药物效应(图3a)。因此，mdma减少了lsd相关的不良药物效应。类似地，lsd在药物效应开始时产生了适度焦虑，并且mdma使这一效应有所减少，使得在mdma-lsd条件下没有相关焦虑(图3b)。
[0074]
与单独mdma或lsd相比，mdma和lsd的组合诱导的自我报告的快感更强且更持久(图4a)。lsd在药物效应开始时诱发了适度恶心，但仅当单独给予时出现(图4b)。
[0075]
lsd和mdma-lsd诱导的视觉感知(图5a)和联觉(声音影响视觉感知)(图5b)变化相当。
[0076]
lsd和mdma-lsd诱导了相当的时间感知变化和类似的自我解离体验，且与单独lsd相比，在mdma-lsd后可能更强、持续时间更久(图6a和6b)。
[0077]
mdma典型地诱导更情绪化的感觉以及愉快感。与单独lsd相比，当与mdma组合时，lsd产生稍微更强的情绪化的感觉(图7a)和显著更强的愉快感(图7b)。
[0078]
如图8a所示，mdma使健谈的评分增加，而lsd减少健谈，尤其是在施用后前240分钟期间。组合时，单药的这些相反的效应不那么明显(图8a)。
[0079]
mdma使开放性的评分增加。当mdma与lsd一起给予时也是如此，而lsd会使开放性的增加有所减少(图8a)。因此，当与mdma组合时，lsd体验变得更类似mdma且神入感激发更强。
[0080]
mdma增加信任感和开放性(图9a和9b)。与单独lsd相比，mdma-lsd产生更大的信任感和开放性评分(图9a和9b)。
[0081]
在施用mdma或lsd或mdma-lsd后，受试者希望与他人共处且不独处。这一效应在各种药物条件下是相当的(图10a和10b)。
[0082]
单独lsd对内向性或外向性的程度没有影响。与单独lsd相比，mdma-lsd产生更大的外向性(图11)。
[0083]
5d-asd中的急性效应
[0084]
在5d-asc主要量表(图12)和子量表(图13)中，lsd和mdma-lsd诱导了相当程度的意识改变。重要的是，与单独lsd相比，喜悦感在mdma-lsd后倾向于更强(图13)。一致地，mdma的共施用使包括离身和焦虑在内的lsd的消极效应有所减少(图13)。
[0085]
生命体征
[0086]
与单独mdma或lsd相比，mdma-lsd稍微更多地增加收缩压和舒张压且更持久(图
14a和14b)。mdma-lsd与单独lsd产生的心率和体温影响相当(图15a和15b)。
[0087]
不良影响(lc评分)
[0088]
安慰剂、mdma、lsd、和mdma-lsd使总平均lc评分分别增加至5、12、18、和12。因此，与单独lsd相比，mdma-lsd产生的急性主诉的平均数更低。
[0089]
在整个申请中，将包括美国专利在内的各种出版物均按作者和年份以及专利号进行援引。下面列出了这些出版物的完整引文。这些出版物和专利的披露内容以其全文通过援引特此并入本技术中，以便更全面地描述本发明所属领域的现状。
[0090]
已经以示例性的方式描述了本发明，并且应理解，已经使用的术语意在具有说明性词语的性质，而非限制性的。
[0091]
显而易见地，能够根据以上传授内容进行本发明的很多修改和变化。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内可以用不同于特定描述的方式来实践本发明。参考文献1.barrett fs,preller kh,herdener m,janata p,vollenweider fx(2018).serotonin2a receptor signaling underlies lsd-induced alteration of the neural response to dynamic changes in music.cereb cortex 28:3939-3950.2.bershad ak,miller ma,baggott mj,de wit h(2016a).the effects of mdma on socio-emotional processing:does mdma differ from other stimulants？j psychopharmacol 30:1248-1258.3.bershad ak,weafer jj,kirkpatrick mg,wardle mc,miller ma,de wit h(2016b).oxytocin receptor gene variation predicts subjective responses to mdma.soc neurosci 11:592-599.4.carhart-harris rl,kaelen m,bolstridge m,williams tm,williams lt,underwood r,et al.(2016).the paradoxical psychological effects of lysergic acid diethylamide(lsd).psychol med 46:1379-1390.5.dittrich a(1998).the standardized psychometric assessment of altered states of consciousness(ascs)in humans.pharmacopsychiatry 31(suppl 2):80-84.6.dolder pc,schmid y,mueller f,borgwardt s,liechti me(2016).lsd acutely impairs fear recognition and enhances emotional empathy and sociality.neuropsychopharmacology 41:2638-2646.7.dolder pc,muller f,schmid y,borgwardt sj,liechti me(2018).direct comparison of the acute subjective,emotional,autonomic,and endocrine effects of mdma,methylphenidate,and modafinil in healthy subjects.psychopharmacology 235:467-479.8.dolder pc,schmid y,steuer ae,kraemer t,rentsch km,hammann f,et al.(2017).pharmacokinetics and pharmacodynamics of lysergic acid diethylamide in healthy subjects.clin pharmacokinetics 56:1219-1230.9.farre m,abanades s,roset pn,peiro am,torrens m,o'mathuna b,et al.(2007).pharmacological interaction between 3,4-methylenedioxymethamphetamine
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