给药剂量预测模型的确定方法及给药剂量预测方法

1.本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种给药剂量预测模型的确定方法及给药剂量预测方法。


背景技术：

2.部分药物是某些病症的常用药，但若药物剂量不合适，对患者的不良影响较大。比如，华法林是机械瓣置换术后患者最常用的抗凝药，尚无可替代。华法林治疗窗窄，发生不良事件对于患者危害大。
3.已有的用药剂量预测模型多以外国人群为主，而多项研究已证实，亚洲人群基因特征与欧美国家地区存在显著差异，因此其模型不适用于亚洲人群，对于亚洲人群的用药剂量还是多以经验用药为主，安全性及有效性较低。


技术实现要素：

4.本发明提供一种给药剂量预测模型的确定方法及给药剂量预测方法，用以解决现有技术中亚洲人群的用药剂量以经验用药为主，安全性及有效性较低的缺陷，实现建立针对亚洲人群的用药剂量预测，提高剂量预测准确性，进而提高用药安全性及有效性。
5.本发明提供一种给药剂量预测模型的确定方法，包括：基于患者样本对应的至少一个因素、和所述患者样本的历史给药剂量，确定所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型；基于所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定影响给药剂量的至少一个目标因素，所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症；基于所述至少一个目标因素和所述患者样本的历史给药剂量，确定多元线性回归模型，将所述多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型；其中，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素。
6.根据本发明提供的一种给药剂量预测模型的确定方法，所述基于患者样本对应的至少一个因素、和所述患者样本的历史给药剂量，确定所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，包括：基于患者样本的所述至少一个基因点位分别对应的多态性取值，确定至少一个基因点位分别和给药剂量之间的单因素线性回归模型，所述多态性取值用于表征所述基因点位为纯合型、杂合性或突变型。
7.根据本发明提供的一种给药剂量预测模型的确定方法，所述基于所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定影响给药剂量的至少一个目标因素，包括：基于至少一个基因点位分别和给药剂量之间的单因素线性回归模型，确定至少一
个基因点位中满足第一条件的基因点位为目标因素；所述满足第一条件的基因点位包括：所述基因点位的基因型频率和等位基因频率符合hardy
–
weinberg遗传平衡；所述基因点位的最小等位基因频率maf小于1%；所述基因点位在单因素线性回归分析中满足单因素线性回归分析p值小于0.20。
8.本发明提供一种给药剂量预测方法，包括：确定待预测患者对应的至少一个目标因素的值；将所述待预测患者对应的至少一个目标因素的值输入给药剂量预测模型，获得目标给药剂量；其中，所述给药剂量预测模型为一个多元线性回归模型，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素，所述至少一个目标因素是基于患者样本对应的至少一个因素和所述患者样本的历史给药剂量之间的相关性模型确定的；所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症，所述待预测患者属于患有目标病症的患者，所述待预测患者属于所述目标种族。
9.本发明还提供一种给药剂量预测模型的确定装置，包括：第一确定模块，用于基于患者样本对应的至少一个因素、和所述患者样本的历史给药剂量，确定所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型；第二确定模块，用于基于所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定影响给药剂量的至少一个目标因素，所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症；第三确定模块，用于基于所述至少一个目标因素和所述患者样本的历史给药剂量，确定多元线性回归模型，将所述多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型；其中，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素。
10.根据本发明提供的给药剂量预测模型的确定装置，所述第一确定模块用于：基于患者样本的所述至少一个基因点位分别对应的多态性取值，确定至少一个基因点位分别和给药剂量之间的单因素线性回归模型，所述多态性取值用于表征所述基因点位为纯合型、杂合性或突变型。
11.本发明还提供一种给药剂量预测装置，包括：第四确定模块，用于确定待预测患者对应的至少一个目标因素的值；剂量预测模块，用于将所述待预测患者对应的至少一个目标因素的值输入给药剂量预测模型，获得目标给药剂量；其中，所述给药剂量预测模型为一个多元线性回归模型，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素，所述至少一个目标因素是基于患者样本对应的至少一个因素和所述患者样本的历史给药剂量之间的相关性模型确定的；所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患
者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症，所述待预测患者属于患有目标病症的患者，所述待预测患者属于所述目标种族。
12.本发明还提供一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述程序时实现如上述任一种所述给药剂量预测模型的确定方法或给药剂量预测方法。
13.本发明还提供一种非暂态计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该计算机程序被处理器执行时实现如上述任一种所述给药剂量预测模型的确定方法或给药剂量预测方法。
14.本发明还提供一种计算机程序产品，包括计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现如上述任一种所述给药剂量预测模型的确定方法或给药剂量预测方法。
15.本发明提供的给药剂量预测模型的确定方法及给药剂量预测方法，通过基于所述患有目标病症且属于目标种族的患者样本的至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定针对目标种族的影响给药剂量的至少一个遗传因素和/或非遗传因素，进一步确定多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型，保证给药剂量预测模型更加适用于目标种族，提高剂量预测准确性。
附图说明
16.为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
17.图1是本发明提供的给药剂量预测模型的确定方法的流程示意图；图2是本发明提供的给药剂量预测方法的流程示意图；图3是本发明提供的给药剂量预测模型的确定装置的结构示意图；图4是本发明提供的给药剂量预测装置的结构示意图；图5示例了一种电子设备的实体结构示意图。
具体实施方式
18.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
19.亚洲人群基因特征与欧美国家地区存在显著差异，因此，其他地区的用药剂量模型不适用于亚洲人群；且亚洲人群的基因特征中具体哪些基因特征影响用药也是不清楚的；另有部分模型需要结合用药人群前期用药情况来做相关机器学习或神经网络模型，无法在患者用药初期即进行患者用药剂量的预测并指导患者首次用药。
20.相关技术建立的用药剂量预测模型，存在建模样本量小、纳入的snp位点信息较少，建模样本地区跨度大，纳入变量少等缺陷，且缺乏大样本量前瞻性研究验证。
21.因此，本发明提供了一种给药剂量预测模型的确定方法及给药剂量预测方法。
22.下面结合附图描述本发明的给药剂量预测模型的确定方法及给药剂量预测方法。
23.图1是本发明提供的给药剂量预测模型的确定方法的流程示意图，如图1所示，该方法包括如下步骤：步骤100，基于患者样本对应的至少一个因素、和所述患者样本的历史给药剂量，确定所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型；可选地，以用药剂量是华法林剂量为例，遗传因素是影响用药剂量的主要因素，可以将影响华法林剂量的多个遗传及非遗传因子的作用进行量化，将各个影响因素和华法林实际起始剂量之间的关系利用统计学方法整理为数学公式（算法模型），指导患者个体化用药。
24.因此，可以首先确定一些目标种族的患有目标病症的患者样本，并基于患者样本对应的因素，可以包括遗传因素和/或非遗传因素。
25.可选地，目标种族可以属于亚洲人群，对应的，待预测患者可以属于亚洲人群。
26.可选地，目标种族可以属于亚洲北方人群，对应的，待预测患者可以属于亚洲人群，或者亚洲北方人群。
27.比如，可以选取某年某月至某年某月在某医院接受机械瓣膜置换手术的北方地区汉族患者186例为患者样本，患者样本相互之间无血缘关系及异族通婚史；年龄大于18周岁；接收华法林抗凝治疗3个月以上并达到稳定治疗剂量，稳定治疗剂量定义为接受华法林抗凝治疗大于3个月，并且连续1个月多次测量患者国际标准化比值（international normalized ratio，inr）都在inr治疗窗内；186例患者样本不具有以下任一特征：（1）出血性疾病；（2）血小板计数长期《120109/l；（3）严重心功能不全（nyha分级iii-iv级）；（4）肝肾功能不全；（5）甲状腺疾病；（6）恶性肿瘤；（7）慢性消化道溃疡；（8）感染性疾病；（9）自身免疫性疾病；（10）治疗期间怀孕；（11）在过去3个月内接受手术或病理活检。
28.本发明中，以用药剂量是华法林剂量为例，建模样本量相对较大，建模人群选择为北方地区汉族人群，更适合目标种族人群，且研究中主要纳入机械瓣膜置换术后患者作为建模人群，排除了患者华法林治疗指证不同对华法林剂量差异的影响。
29.可选地，可以确定一些可能影响给药剂量的至少一个因素，并确定至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型。
30.可选地，至少一个因素可以包括30个参与华法林代谢、转运、维生素k作用靶点与循环再利用通路相关基因共96个单核苷酸多态位点，模型中纳入的snp位点信息多：包括vkorc1（rs9923231）、cyp2c9（rs1057910）、cyp1a2（rs2069524）、cyp3a4（rs28371759）、apoe（rs7412）、cyp4f2（rs2108622）；本发明可以更加全面的研究遗传因素对华法林剂量差异的影响。
31.可选地，在确定一些可能影响给药剂量的至少一个因素时，可以通过检索相关数据库比如pharmgkb 数据库，检索出参与华法林药代动力学与药效动力学相关基因共30种（见表1），通过数据库“pgx research”部分找到与华法林剂量相关的snps位点共96个：vkorc1（rs9923231，rs7294，rs9934438，rs2359612，rs2884737，rs8050894，rs17708472，rs61742245，rs17880887，rs17886199，rs61162043，rs104894539，rs104894540，rs104894541，rs104894542）、ggcx（rs11676382，rs669664，rs12714145，rs12777823）、calu
（rs339097，rs1043550，rs11653，rs2290228，rs2290227，rs1006023，rs2307040，rs339054）、ephx1（rs1877724，rs4653436，rs2234922，rs2260863）、proc（rs1799809，rs5936，rs2069901，rs2069919）、orm1（rs1687390）、f9（rs3817939）、f7（rs510335，rs510317）、f2（rs5896）、f5（rs6018）、apoe（rs7412，rs429358）、nr1i2（rs2461818 ，rs7643645）、stx4（rs10871454，rs11150606）、nqo1（rs1800566）、cacna1c（rs216013）、fgfbp2（rs2286461）、cyp2c9（rs1799853，rs1057910，rs9332127，rs56165452，rs72558187，rs570317，rs7900194，rs4917639，rs4918758，rs28371686，rs28371685，rs9332108，rs9325473，rs1057911，rs9332096，rs7089580，rs7196161，rs10509680，rs1057909，rs2860905，rs9332146）、cyp2c8（rs11572080）、cyp2c19（rs3814637，rs17882687）、cyp2c18（rs7896133，rs2901783，rs2860840）、cyp3a4（rs2242480，rs28371759，rs4686910）、cyp1a1（rs1048943）、cyp1a2（rs2069514，rs762551，rs11636419）、cyp4f2（rs2108622，rs2189784）、abcb1（rs1045642）、cyp2a6（rs12460590，rs60711313）、pros1（rs8178607）、cyp3a5（rs6976017）、por（rs2868177，rs1057868 ，rs72553971）、mgp（rs1800801）。
32.可选地，筛选snp位点时可以根据pharmgkb数据库网站上的评级标准，优先选择证据等级（level of evidence）高者，且种族部分（race notes）注释为混合种族（mixed population）或者亚洲人群（asian population）的snp位点。
33.表1 参与华法林药代动力学和药效动力学通路的相关基因（n=30）
可选地，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症。
34.可选地，患者样本描述性统计资料用均数
±
标准差或频率（百分比）表示。卡方检验或fisher精确计算验证各snp位点基因型和等位基因分布频率是否符合hardy
–
weinberg遗传平衡。华法林剂量在研究人群中呈偏态分布，对其进行平方根转换以保证其正态性。各基因型组之间华法林剂量差异的比较采用单因素方差分析（one-way analysis of variance ，anova）。可以分析各snps位点之间的连锁不平衡（linkage disequilibrium，ld），对每个基因位点进行赋值，然后以剂量的平方根转换值（sqrtdose）为因变量，各基因位点多态性与华法林剂量之间的关系用单因素线性回归，确定所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型。
35.可选地，非遗传因素可以包括以下至少一项：年龄、性别、体表面积（bsa）、体重指数（bmi）、吸烟史、饮酒史、冠心病史、高血压史、糖尿病史、房颤史、高脂血症病史、脑卒中病史、手术方式（avr、mvr、dvr）、瓣膜型号（卡伯、on-x、其他）、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，egfr ）kdigo分组、inr值、是否合并长期服用华法林增效药。
36.本发明只纳入机械瓣膜置换术后患者作为建模人群，排除了患者华法林治疗指证不同对华法林剂量差异的影响。
37.步骤110，基于所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定影
响给药剂量的至少一个目标因素；可选地，可以基于所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定相关性较大的因素为影响给药剂量的至少一个目标因素。
38.步骤120，基于所述至少一个目标因素和所述患者样本的历史给药剂量，确定多元线性回归模型，将所述多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型；其中，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素。
39.可选地，可以以华法林剂量的平方根转换值（sqrtdose）作为因变量，将至少一个目标因素作为自变量纳入多元线性回归分析，生成多元线性回归模型，作为所述给药剂量预测模型。
40.本发明通过基于所述患有目标病症且属于目标种族的患者样本的至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定针对目标种族的影响给药剂量的至少一个遗传因素和/或非遗传因素，进一步确定多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型，保证给药剂量预测模型更加适用于目标种族，提高剂量预测准确性，进而提高用药安全性及有效性。
41.可选地，所述基于患者样本对应的至少一个因素、和所述患者样本的历史给药剂量，确定所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，包括：基于患者样本的所述至少一个基因点位分别对应的多态性取值，确定至少一个基因点位分别和给药剂量之间的单因素线性回归模型，所述多态性取值用于表征所述基因点位为纯合型、杂合性或突变型。
42.可选地，在分析各snps位点之间的连锁不平衡（linkage disequilibrium，ld），对每个基因位点进行赋值时（即述至少一个基因点位分别对应的多态性取值），纯合型、杂合型及突变型的基因位点可以分别赋值为0或1或2。
43.可选地，在分析各snps位点之间的连锁不平衡（linkage disequilibrium，ld），对每个基因位点进行赋值时（即述至少一个基因点位分别对应的多态性取值），可以包括首先采用相关技术实现如下步骤：（1）华法林药物基因多态性位点信息的采集，可以包括：血液基因组dna提取，基因及其单核苷酸多态位点（single nucleotide polymorphism, snp）的选择（dna样本的质检、染色质控、碱基延伸质控、及非多态性质控等）。
44.（2）基因测序；（3）分析各snps位点之间的连锁不平衡（linkage disequilibrium，ld），对每个基因位点进行赋值。
45.可选地，所述基于所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定影响给药剂量的至少一个目标因素，包括：基于至少一个基因点位分别和给药剂量之间的单因素线性回归模型，确定至少一个基因点位中满足第一条件的基因点位为目标因素；所述满足第一条件的基因点位包括：所述基因点位的基因型频率和等位基因频率符合hardy
–
weinberg遗传平衡；所述基因点位的最小等位基因频率maf小于1%；
所述基因点位在单因素线性回归分析中满足单因素线性回归分析p值小于0.20。
46.可选地，将单因素线性回归分析p值《0.2的基因多态位点，连同患者人口学因素、临床特征及用药因素（年龄、性别、bsa、bmi、吸烟史、饮酒史、合并疾病史、手术方式、瓣膜型号、合并用药史等），共同纳入多因素线性回归模型。pearson相关分析评价模型预测剂量和患者实际华法林剂量之间的相关性。所有分析均为双侧检验，p《0.05为有统计学意义。
47.可选地，可以通过以下标准筛选出进入多元线性回归模型的遗传变量：
①
该位点基因型频率和等位基因频率符合hardy
–
weinberg遗传平衡
②
该位点最小等位基因频率（minor allele frequency，maf）《1%
③
该位点在单因素线性回归分析中满足p《0.20。
48.共筛选出以下满足条件的18个基因多态位点：vkorc1（rs9923231，rs2884737，rs8050894，rs11150606，rs7196161）、calu（rs339097，rs2290227）、ephx1（rs2260863）、proc（rs2069910）、apoe（rs7412）、cyp2c9（rs1057910、rs7089580）、cyp4f2（rs2108622，rs2189784）、cyp3a4（rs28371759，rs4986910）、cyp1a2（rs2069514）、abcb1（rs1045642），纳入多元线性回归模型。
49.以下非遗传变量纳入多元线性回归模型：年龄、性别、体表面积（bsa）、体重指数（bmi）、吸烟史、饮酒史、冠心病史、高血压史、糖尿病史、房颤史、高脂血症病史、脑卒中病史、手术方式（avr、mvr、dvr）、瓣膜型号（卡伯、on-x、其他）、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，egfr ）kdigo分组、inr值、是否合并长期服用华法林增效药（包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等）。
50.以华法林剂量的平方根转换值（sqrtdose）作为因变量，将上述自变量纳入多元线性回归分析，如表2所示，最终可以有9个变量纳入多元线性回归模型。
51.表2 影响北方地区机械瓣膜置换患者华法林稳定剂量的多元线性回归分析其中，9种变量在多元线性回归模型中均有意义（表3）。根据最佳回归模型得到的多元回归方程即为北方地区瓣膜置换患者华法林剂量预测公式，如下：
该算法可解释45.1%的华法林剂量个体差异。
52.表3 北方地区机械瓣膜置换患者华法林稳定剂量的多元线性回归模型
其中，表示平方根转换后的华法林日均稳定剂量（mg/天）。
53.本发明筛选了30个参与华法林代谢、转运、维生素k作用靶点与循环再利用通路相关基因共96个单核苷酸多态位点，更加全面的研究遗传因素对华法林剂量差异的影响。
54.本发明可解释约45.1%的华法林个体间剂量差异，纳入了更多的遗传因素（cyp1a2 rs2069514、cyp3a4 rs28371759、apoe rs7412），在北方地区患者中发现这些新的基因位点，对进一步开展相关科学研究，以及指导患者个体化抗凝治疗，具有科学价值和临床意义。
55.本发明中得到的模型可在患者初次用药即得出患者稳定用药剂量，并对其初次用药给予指导。
56.图2是本发明提供的给药剂量预测方法的流程示意图，如图2所示，该方法包括如下步骤：步骤200，确定待预测患者对应的至少一个目标因素的值；步骤210，将所述待预测患者对应的至少一个目标因素的值输入给药剂量预测模型，获得目标给药剂量；其中，所述给药剂量预测模型为一个多元线性回归模型，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素，所述至少一个目标因素是基于患者样本对应的至少一个因素和所述患者样本的历史给药剂量之间的相关性模型确定的；所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用
于治疗所述目标病症，所述待预测患者属于患有目标病症的患者，所述待预测患者属于所述目标种族。
57.可选地，目标种族可以属于亚洲人群，对应的，待预测患者可以属于亚洲人群。
58.可选地，目标种族可以属于亚洲北方人群，对应的，待预测患者可以属于亚洲人群，或者亚洲北方人群。
59.可选地，可以确定待预测患者的至少一个目标因素的值，目标因素可以包括遗传因素和/或非遗传因素。
60.可选地，可以将待预测患者对应的至少一个目标因素的值输入给药剂量预测模型，获得目标给药剂量。
61.本发明通过基于所述患有目标病症且属于目标种族的患者样本的至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定针对目标种族的影响给药剂量的至少一个遗传因素和/或非遗传因素，进一步确定多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型，基于该模型进行给药预测，保证给药剂量预测模型更加适用于目标种族，提高剂量预测准确性，进而提高用药安全性及有效性。
62.在一个实施例中，将待预测患者的相关资料、用药情况及基因型资料输入给药剂量预测模型以计算其预测剂量（dose 1）。预测华法林稳定剂量为（3.06
±
0.66）mg/天，临床上患者实际的华法林稳定剂量为（3.09
±
0.97）mg/天，预测剂量比实际剂量平均低0.03mg/天。pearson相关分析检验该模型的预测剂量（dose 1）与实际剂量之间有较好的相关性（r=0.656， p《0.001）。
63.在一个实施例中，将待预测患者的相关资料、用药情况及基因型资料输入iwpc模型公式以计算iwpc模型预测剂量（dose 2）。iwpc预测华法林稳定剂量为（3.52
±
0.83）mg/天，临床上患者实际的华法林稳定剂量为（3.09
±
0.97）mg/天，预测剂量比实际剂量平均高0.43mg/天。pearson相关分析检验该模型的预测剂量（dose 2）与实际剂量之间相关性低于本发明的给药剂量预测模型（r=0.474， p《0.001）。
64.在一个实施例中，按照实际华法林稳定剂量将患者分成低剂量组（《2mg/天）（n=19）、中剂量组（2-4mg/天）(n=136)、高剂量组（》4mg/天）(n=27)，分别比较本发明的给药剂量预测模型和iwpc模型低估（模型预测剂量较实际华法林剂量低20%）、理想预测（模型预测剂量在实际华法林剂量的80%-120%范围内）、高估（模型预测剂量较实际华法林剂量高20%）在三个剂量组中所占的百分比，在中剂量组（2-4mg/天）（n=136），本发明的给药剂量预测模型预测准确性优于iwpc算法模型（p《0.01），在低剂量组（《2mg/天）和高剂量组（》4mg/天），两个模型预测准确性无明显差异（p》0.05）。
65.下面对本发明提供的给药剂量预测模型的确定装置进行描述，下文描述的给药剂量预测模型的确定装置与上文描述的给药剂量预测模型的确定方法可相互对应参照。
66.图3是本发明提供的给药剂量预测模型的确定装置的结构示意图，如图3所示，该装置包括：第一确定模块310，用于基于患者样本对应的至少一个因素、和所述患者样本的历史给药剂量，确定所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型；第二确定模块320，用于基于所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定影响给药剂量的至少一个目标因素，所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传
因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症；第三确定模块330，用于基于所述至少一个目标因素和所述患者样本的历史给药剂量，确定多元线性回归模型，将所述多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型；其中，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素。
67.可选地，所述第一确定模块310用于：基于患者样本的所述至少一个基因点位分别对应的多态性取值，确定至少一个基因点位分别和给药剂量之间的单因素线性回归模型，所述多态性取值用于表征所述基因点位为纯合型、杂合性或突变型。
68.本发明通过基于所述患有目标病症且属于目标种族的患者样本的至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定针对目标种族的影响给药剂量的至少一个遗传因素和/或非遗传因素，进一步确定多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型，基于该模型进行给药预测，保证给药剂量预测模型更加适用于目标种族，提高剂量预测准确性，进而提高用药安全性及有效性。
69.下面对本发明提供的给药剂量预测装置进行描述，下文描述的给药剂量预测装置与上文描述的给药剂量预测方法可相互对应参照。
70.图4是本发明提供的给药剂量预测装置的结构示意图，如图4所示，该装置包括：第四确定模块410，用于确定待预测患者对应的至少一个目标因素的值；剂量预测模块420，用于将所述待预测患者对应的至少一个目标因素的值输入给药剂量预测模型，获得目标给药剂量；其中，所述给药剂量预测模型为一个多元线性回归模型，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素，所述至少一个目标因素是基于患者样本对应的至少一个因素和所述患者样本的历史给药剂量之间的相关性模型确定的；所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症，所述待预测患者属于患有目标病症的患者，所述待预测患者属于所述目标种族。
71.本发明通过基于所述患有目标病症且属于目标种族的患者样本的至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定针对目标种族的影响给药剂量的至少一个遗传因素和/或非遗传因素，进一步确定多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型，基于该模型进行给药预测，保证给药剂量预测模型更加适用于目标种族，提高剂量预测准确性，进而提高用药安全性及有效性。
72.图5示例了一种电子设备的实体结构示意图，如图5所示，该电子设备可以包括：处理器(processor)510、通信接口(communications interface)520、存储器(memory)530和通信总线540，其中，处理器510，通信接口520，存储器530通过通信总线540完成相互间的通信。处理器510可以调用存储器530中的逻辑指令，以执行给药剂量预测模型的确定方法，该方法包括：基于患者样本对应的至少一个因素、和所述患者样本的历史给药剂量，确定所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型；
基于所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定影响给药剂量的至少一个目标因素，所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症；基于所述至少一个目标因素和所述患者样本的历史给药剂量，确定多元线性回归模型，将所述多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型；其中，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素。
73.或执行给药剂量预测方法，该方法包括：确定待预测患者对应的至少一个目标因素的值；将所述待预测患者对应的至少一个目标因素的值输入给药剂量预测模型，获得目标给药剂量；其中，所述给药剂量预测模型为一个多元线性回归模型，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素，所述至少一个目标因素是基于患者样本对应的至少一个因素和所述患者样本的历史给药剂量之间的相关性模型确定的；所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症，所述待预测患者属于患有目标病症的患者，所述待预测患者属于所述目标种族。
74.此外，上述的存储器530中的逻辑指令可以通过软件功能单元的形式实现并作为独立的产品销售或使用时，可以存储在一个计算机可读取存储介质中。基于这样的理解，本发明的技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分或者该技术方案的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品存储在一个存储介质中，包括若干指令用以使得一台计算机设备（可以是个人计算机，服务器，或者网络设备等）执行本发明各个实施例所述方法的全部或部分步骤。而前述的存储介质包括：u盘、移动硬盘、只读存储器（rom，read-only memory）、随机存取存储器（ram，random access memory）、磁碟或者光盘等各种可以存储程序代码的介质。
75.另一方面，本发明还提供一种计算机程序产品，所述计算机程序产品包括计算机程序，计算机程序可存储在非暂态计算机可读存储介质上，所述计算机程序被处理器执行时，计算机能够执行上述各方法所提供的给药剂量预测模型的确定方法，该方法包括：基于患者样本对应的至少一个因素、和所述患者样本的历史给药剂量，确定所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型；基于所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定影响给药剂量的至少一个目标因素，所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症；基于所述至少一个目标因素和所述患者样本的历史给药剂量，确定多元线性回归模型，将所述多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型；其中，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标
因素。
76.或执行给药剂量预测方法，该方法包括：确定待预测患者对应的至少一个目标因素的值；将所述待预测患者对应的至少一个目标因素的值输入给药剂量预测模型，获得目标给药剂量；其中，所述给药剂量预测模型为一个多元线性回归模型，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素，所述至少一个目标因素是基于患者样本对应的至少一个因素和所述患者样本的历史给药剂量之间的相关性模型确定的；所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症，所述待预测患者属于患有目标病症的患者，所述待预测患者属于所述目标种族。
77.又一方面，本发明还提供一种非暂态计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该计算机程序被处理器执行时实现以执行上述各方法提供的给药剂量预测模型的确定方法，该方法包括：基于患者样本对应的至少一个因素、和所述患者样本的历史给药剂量，确定所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型；基于所述至少一个因素分别和所述给药剂量之间的相关性模型，确定影响给药剂量的至少一个目标因素，所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症；基于所述至少一个目标因素和所述患者样本的历史给药剂量，确定多元线性回归模型，将所述多元线性回归模型作为所述给药剂量预测模型；其中，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素。
78.或执行给药剂量预测方法，该方法包括：确定待预测患者对应的至少一个目标因素的值；将所述待预测患者对应的至少一个目标因素的值输入给药剂量预测模型，获得目标给药剂量；其中，所述给药剂量预测模型为一个多元线性回归模型，所述多元线性回归模型的因变量用于表征所述给药剂量，所述多元线性回归模型的自变量包括所述至少一个目标因素，所述至少一个目标因素是基于患者样本对应的至少一个因素和所述患者样本的历史给药剂量之间的相关性模型确定的；所述目标因素包括遗传因素和/或非遗传因素，所述患者样本属于目标种族，所述患者样本属于患有目标病症的患者，所述给药剂量对应的药用于治疗所述目标病症，所述待预测患者属于患有目标病症的患者，所述待预测患者属于所述目标种族。
79.以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，其中所述作为分离部件说明的单元可以是或者也可以不是物理上分开的，作为单元显示的部件可以是或者也可以不是物理单元，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部模块来实现本实施例方案的目的。本领域普通技术人员在不付出创造性
的劳动的情况下，即可以理解并实施。
80.通过以上的实施方式的描述，本领域的技术人员可以清楚地了解到各实施方式可借助软件加必需的通用硬件平台的方式来实现，当然也可以通过硬件。基于这样的理解，上述技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品可以存储在计算机可读存储介质中，如rom/ram、磁碟、光盘等，包括若干指令用以使得一台计算机设备（可以是个人计算机，服务器，或者网络设备等）执行各个实施例或者实施例的某些部分所述的方法。
81.最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。