聚合胆汁酸衍生物抑制乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒和NTCP运输的制作方法

背景技术：

1、超过三分之一的世界人口被乙肝病毒(hbv)感染，目前有2亿4千万人慢性感染，并且有1千5百万人也感染丁肝病毒(hdv)。hbv感染和相关疾病每年引起约1百万例死亡。

2、我们以前鉴定到牛磺胆酸钠共转运多肽(ntcp)这种肝细胞的关键胆汁盐转运蛋白是hbv和hdv两者的功能受体，并且我们示出了胆汁酸可以抑制hbv和hdv感染(yan等，elife 1:e00049,2012；yan等，j virol 87:7977-7991,2013；yan等，j virol 88:3273-3284,2014)。也已报道了其他ntcp抑制剂干扰hbv和hdv感染，包括厄贝沙坦、依泽替米贝、利托那韦(6)和csa(例如blanchet等，antiviral research 106:111-115,2014)。

3、我们合成了胆汁酸衍生物，并使用我们的补充有人类ntcp细胞的人类肝细胞瘤hepg2细胞(hepg2-ntcp)培养系统来评估它们对病毒感染和底物运输的抑制效应。通过仔细的定量分析，我们在某些批次的胆汁酸中发现了异常的hbv抑制活性，并调查了这些活性差异的来源。我们确定了某些批次具有污染的聚合胆汁盐副产物，并且解析了这些杂质与相应的正常胆汁盐相比具有更高的比活性。然后，我们制备了许多各不相同的聚合胆汁盐的纯化的批次，并在各种不同单体和连键中证实了所述聚合形式的提高的活性。因此，我们公开了聚合胆汁酸衍生物(pbad)通过靶向hntcp而抑制hbv和hdv感染的用途和组合物。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明提供了用于治疗hbv或hdv感染或抑制人牛磺胆酸钠共转运多肽(hntcp)的方法和组合物。在一种情况下，所述方法包括向需要的人给药聚合胆汁酸或其盐。所述方法可以包括确定所述人有这种需求的先行步骤，和/或检测得到的治疗效果的后续步骤。

2、在实施方式中：

3、(i)所述聚合胆汁酸包含2、3或4个共价连接的单体，每个单体独立地具有式i的结构：

4、

5、其中每个c1-c24独立地任选被下述基团取代：烃或杂烃基或含有杂原子的官能团(非氢取代基)；或任选取代的烷基或杂烷基、烯基或杂烯基、炔基或杂炔基、烷氧基或杂烷氧基，包括每一者的环状和取代的形式，芳基和杂芳基，其中杂形式包含1-4个杂原子例如n、o、p和s；或取代或未取代的(c1-c4)烷基、(c2-c4)烯基、(c6-c8)烯基、(c2-c4)炔基、(c6-c8)炔基、(c1-c4)烷氧基、(c6-c8)烷氧基、3-氧杂环丁烷基氧基、3-四氢呋喃基氧基、cl、f、氟取代的(c1-c2)烷基、(c1-c4)烷基-so2-、(c3-c6)环烷基或具有1或2个各自独立地选自n、o、p、si或s的杂原子的(c5-c6)杂环；或官能团例如羟基、卤代甲酰基、羰基、醛、羧基、酯、缩醛、羧酰胺、氢过氧基、环氧化物、过氧化物、肟、胺(包括伯胺、仲胺和叔胺)、酰胺、亚胺、酰亚胺、季铵盐、胺氧化物、叠氮化物、氮杂、醛亚胺、异腈、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二氮杂、叠氮基、氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、肼、腙、氰酸酯、硝酸酯、腈、亚硝酸酯、氮化物、硝基、亚硝基、甲硅烷、烷基甲硅烷、硅氧烷、卤代甲硅烷、膦、磷灰石、磷酸酯、硫代膦酸酯、季鏻盐、膦酰基、磷化物、硫化物、亚硫酸酯、磺酸酯、硫代氰酸酯、硫代硫酸酯、亚砜、磺酰亚胺、砜、亚砜亚胺、锍和巯基。

6、(ii)每个取代基独立地是：

7、oh，oac(ac＝coch3，乙酸酯)，obz(bz＝coph，苯甲酰基)，obn(bn＝苯甲基)，ots(ts＝对甲苯磺酰基，对甲苯磺酰基)，oms(ms＝甲磺酰基)，osir3，otf(tf＝三氟甲磺酰基)，othp(thp，四氢吡喃)，ocor，or，nh2，nhboc(boc＝叔丁氧基羰基)，nhac(ac＝coch3，乙酸酯)，nhbz(bz＝coph，苯甲酰基)，nhts(ts＝对甲苯磺酰基，对甲苯磺酰基)，nhtf(tf＝三氟甲磺酰基)，nhms(ms＝甲磺酰基)，nhsir3，nhr；nbn2(bn＝苯甲基)，ntf2(tf＝三氟甲磺酰基)，nhcor和nr1r2，-n2，-n3；磷酸(-op(o)(oh)2)，硫酸(-oso2oh)或羧酸(-ocoh)，羧酸酯(-ocor)；磷灰石(-op(o)mo-)或磷酸酯(-op(or)mo-)，磺酸酯，硫酸酯(-os(o)mo-)，亚硫酸酯(-os(or)mo-)，二亚硫酸酯或焦磷酸酯，其中m等于0、1和2；其中每个r、r1和r2独立地是h、具有最多15个碳原子的支链或非支链烷基、芳基、烯基、炔基、羰基或醚游离基，具有3至15个碳原子的环-(烷基、芳基、烯基、炔基、羰基或醚)游离基或苯基或苯甲基游离基，其是未取代的或者被卤素、(c1-c4)-烷基或(c1-c4)-烷氧基或(c1-c6)-烷基胺、环氧乙烷单、双或三取代，

8、或具有最多15个碳原子的支链或非支链烷基、芳基、烯基或炔基游离基，具有3至15个碳原子的环烷基游离基，苯基或苯甲基游离基，其是未取代的或者被卤素、(c1-c4)-烷基、(c1-c4)-烷氧基或(c1-c6)-烷基胺或杂原子(例如-so2oh、f、cl、br、s)单、双或三取代。

9、(iii)c3、c6、c7和c24各自独立地被下述基团取代：

10、权利要求2的取代基；或

11、权利要求3的取代基；或

12、-nr1r2、-or或–cor，其中r、r1和r2各自独立地是h或权利要求2的取代基。

13、(iv)c24被下述基团取代：

14、-ch2oh，-coom，其中m是碱金属、碱土金属或季铵离子；或

15、-conhch2ch2so3h，-conhrso3h，或

16、-cooh、-coor、-conh2、-ch2nh2、-conh或nrr，

17、其中每个r独立地是h，具有最多15个碳原子的支链或非支链烷基、芳基、烯基或炔基游离基，具有3至10个碳原子的环烷基游离基或苯基或苯甲基游离基，其是未取代的或者被卤素(例如f、cl、br)、(c1-c4)-烷基或(c1-c4)-烷氧基或(c1-c6)-烷基胺单、双或三取代。

18、(v)c3、c6和c7各自独立地被下述基团取代：

19、

20、其中r、r1和r2各自独立地是具有最多15个碳原子的支链或非支链烷基、芳基、烯基或炔基游离基，具有3至15个碳原子的环烷基游离基或苯基或苯甲基游离基，其是未取代的或者被卤素(例如f、cl、br)、(c1-c4)-烷基或(c1-c4)-烷氧基或(c1-c6)-烷基胺单、双或三取代。

21、(vi)所述单体由1或2或3个各自独立为l的连接物连接，其中l是：

22、(a)具有最多15个碳原子的支链或非支链烷基、芳基、烯基或炔基游离基，其任选被取代并且任选含有杂原子；

23、(b)具有3至15个碳原子的环烷基游离基或苯基或苯甲基游离基，其是未取代的或者被卤素(例如f、cl、br)、(c1-c4)-烷基或(c1-c4)-烷氧基或(c1-c6)-烷基胺单、双或三取代；或

24、(c)2至200个原子之间、优选地4至100个原子之间、更优选地4至25个原子之间并且mw在20至2k d之间、优选地在40至1k d之间、更优选地在56至1k d之间的连续链。l可以是左右对称的或不对称的，并且可以连接不同的、等距的或一致的m1和m2，通常具有约3至3k a之间、优选地约6至2000a之间、更优选地约12至1000a之间等的跨度；或

25、(d)用酰胺或酯键键合的烷基、芳基和杂原子、氨基酸或其他氨基烷基磺酸。

26、(vii)所述聚合胆汁酸包含tudca部分；

27、(viii)所述聚合胆汁酸公开在本文的表中；

28、(ix)所述聚合胆汁酸采取预定的、单位剂量有效量。

29、(x)所述方法还包括向所述人给药第二种不同的hbv或hdv药物，和/或检测产生的hntcp或hbv或hdv感染的抑制。

30、另一方面，本发明提供了组合物，其包含与第二种不同的hbv或hdv药物共同配制或共同包装或共同给药的聚合胆汁酸或其盐。

31、在实施方式中，所述聚合胆汁酸是在本文中一般性或具体公开的化合物，包括包含2、3或4个共价连接的单体的聚合酸，每个单体独立地具有式i(同上文)的结构；和/或所述药物是拉米夫定(epivir)、阿德福韦(hepsera)、替诺福韦(viread)、替比夫定(tyzeka)、恩替卡韦(baraclude)、波生坦、氧甾酮、依泽替米贝、利血平、罗素伐他汀或溴磺酞钠。

32、本发明涵盖了本文中叙述的特定实施方式的所有组合。