一种卡巴拉汀口腔贴片及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种卡巴拉汀口腔贴片及其制备方法。


背景技术：

2.阿尔茨海默症又叫早老性痴呆，多发生于老年期和老年前期，是一种中枢神经的退行性疾病，主要表现为进行性的认知障碍和记忆力损害。患病后，病程漫长，患者的生活质量下降，给家庭和社会带来了沉重的负担。据报道，全球阿尔茨海默症患者约有1500万人，该病病因不十分清楚，尚无根治方法，目前主要采用药物对症治疗，以达到使患者较长时间内维持认知功能、延缓日常活动能力丧失的目的。
3.卡巴拉汀(rivast igmi ne)，通过抑制乙酰胆碱酯酶来增加脑中释放胆碱能的神经元的功能，从而改善阿尔茨海默病患者的认知作用。在脑内的海马和皮质区有高度选择性作用。此外，本品还可以减慢淀粉样蛋白p-淀粉样前体蛋白(app)片段的形成。而淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。本品作用强度中等，比毒扁豆碱作用弱。与心脏、骨髓肌相比，对脑中乙酰胆碱酯酶具有更特异性。
4.目前上市品种主要为口服胶囊剂和溶液剂，透皮贴剂。
5.卡巴拉汀透皮贴剂是继胶囊剂和溶液剂上市后的新剂型，是全球首个上市用于治疗阿尔兹海默症的透皮贴剂，由诺华公司于2007年7月上市销售，商品名eee e ene patch。每天一次使用eee e ene patch，可改善阿尔茨海默症患者的记忆力和维持日常活动能力，低剂量贴剂给药组与口服给药组的治疗效果相当，但口服给药组病人的恶心、呕吐发生率是贴剂给药组的3倍。高剂量贴剂给药组的认知评分略高于口服给药组，不良反应发生率相似。特别是口服制剂诸多的胃肠道反应，诸如卡巴拉汀在临床研究中，用药者的恶心发生率为47％，另有26％的女性和18％的男性患者体重显著下降。其他常见的副反应还包括呕吐、食欲缺乏、消化不良和虚弱等；某些患者亦出现了震颤症状恶化。这些大大影响了患者的耐受性，影响了患者用药的可接受性。


技术实现要素：

6.为了解决上述问题，本发明提供了一种卡巴拉汀口腔贴片，该制剂生产工艺简单，对设备需求较低，服用方便，且个体差异小，副作用小。
7.一方面，本发明公开了一种卡巴拉汀口腔贴片，该口腔贴片由以下质量配比的成分组成：卡巴拉汀1.5％-3％；羟丙甲基纤维素(hpmc)5％-30％；乳糖5-15％；甘露醇5％-15％；预胶化淀粉30-40％；交联羧甲基淀粉1-5％；硬脂酸镁0.5％-1％。
8.在一些实施方式中，羟丙甲基纤维素(hpmc)型号为e5、e15、k4m、k15m或者k100m。
9.另一方面，本发明还公开了上述卡巴拉汀口腔贴片发制备方法，该方法包括以下步骤：
10.(1)将卡巴拉汀原料粉碎，控制d90＜5μm；
11.(2)羟丙甲基纤维素(hpmc)，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉分别过80目筛，将低粘度羟
丙甲基纤维素溶于适量乙醇水溶液；
12.(3)将羟丙甲基纤维素(hpmc)，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉和原料加入高速制粒机中，混合均匀，加入低粘度羟丙甲基纤维素乙醇水溶液制备软材，过筛整粒；
13.(4)将上述湿颗粒物料转移至干燥设备中，干燥；
14.(5)将所得干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片即得口腔贴片。
15.在一些实施方式中，步骤(4)所述干燥设备选择流化床干燥或沸腾干燥机进行干燥。
16.在一些实施方式中，步骤(4)所述流化床干燥的进风温度为50-70℃。
17.在一些实施方式中，口腔贴片的硬度为40-60n。
18.与现有技术相比，本发明提供的卡巴拉汀口腔贴片的有益效果是：
19.1)制备工艺简单，设备普及度高，适合企业规模化生产，极具市场开发前景；
20.2)采用新的给药方式，利用制剂本身的特点，使药物在舌下缓慢溶出，可以均匀缓慢直接进入血液，从而达到减少肠道副作用目的；
21.3)血药浓度平稳，耐受好。
具体实施方式
22.下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
23.实施例1
24.本实施例提供的卡巴拉汀口腔贴片由以下质量配比的成分组成(制备1000片)：
25.处方组成用量/g卡巴拉汀3羟丙基甲基纤维素(k4m)25羟丙基甲基纤维素(e5)2乳糖15甘露醇15预胶化淀粉35交联羧甲基淀粉465％乙醇水适量硬脂酸镁1
26.卡巴拉汀口腔贴片的制备方法包括以下步骤：
27.1)将卡巴拉汀原料用气流粉碎机粉碎，控制d90＜5μm；
28.2)羟丙甲基纤维素(hpmc)，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉分别过80目筛，将低粘度羟丙甲基纤维素(e5)溶于适量乙醇水溶液；
29.3)将羟丙甲基纤维素(k4m)，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉，交联羧甲基淀粉和原料加入高速制粒机中，混合均匀，加入低粘度羟丙甲基纤维素乙醇水溶液制备软材，过筛整粒；
30.4)将上述湿颗粒物料转移至干燥设备中，干燥；
31.5)将所得干颗粒与硬脂酸镁混合均匀、压片。
32.实施例2
33.本实施例提供的卡巴拉汀口腔贴片由以下质量配比的成分组成(制备1000片)：
[0034][0035][0036]
卡巴拉汀口腔贴片的制备方法包括以下步骤：
[0037]
1)将卡巴拉汀原料用气流粉碎机粉碎，控制d90＜5μm；
[0038]
2)羟丙甲基纤维素(hpmc)，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉分别过80目筛，将低粘度羟丙甲基纤维素(e5)溶于适量乙醇水溶液；
[0039]
3)将羟丙甲基纤维素(k15m)，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉，交联羧甲基淀粉和原料加入高速制粒机中，混合均匀，加入低粘度羟丙甲基纤维素乙醇水溶液制备软材，过筛整粒；
[0040]
4)将上述湿颗粒物料转移至干燥设备中，干燥；
[0041]
5)将所得干颗粒与硬脂酸镁混合均匀、压片。
[0042]
实施例3：体内药动学实验
[0043]
取比格犬18只(体重范围7kg-10kg)，随机分成2组，每组9只，分别整片服用实施例1制得的卡巴拉汀口腔贴片(贴于舌下给药)、市售普通胶囊(重酒石酸卡巴拉汀胶囊，生产厂家：nevartis farmaceutica s.a.诺华，口服给药)各3mg，分别于给药15min，30min，45min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h，12h，18，24h后于后腿桡静脉0.50ml，加入甲醇涡旋震荡1min，离心，取上清液20μe检测含量，其体内的各制剂的药代动力学参数如下表示：
[0044]
组别tmae/hcmae(ng/ml)auc/(min ng/ml)状态(呕吐数量/只)实施例17.9(3.2-16.3)563.1
±
25.910683.2
±
101.92市售普通片3.6(2.9-20.1)687.3
±
70.713023.9
±
169.35
[0045]
上表的结果表明，实施例1与市售普通胶囊剂比较，其中tmae、auc有显著差异。所以按照实施例1制备得到的卡巴拉汀口腔贴片，与市售制剂相比，其达峰时间进一步延长，可以达到每天1次给药效果，同时其auc的sd值较市售制剂较小，有显著差异，说明体内变化较小，同时发生副作用的数量较小，可以认为本发明具有减少副作用的作用。
[0046]
以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发
明的保护范围。