包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的可直接压缩的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的通过直接压缩进行压片的药物组合物。更具体来说，本发明涉及一种通过直接压缩进行压片的药物组合物，其包含下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或药学上可接受的盐作为活性成分、乳糖或其水合物作为稀释剂、羟丙基纤维素作为黏合剂、硬脂酰富马酸钠作为润滑剂和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂：[式1]

背景技术：

1、鞘氨醇-1-磷酸(s1p)通过以神经酰胺作为起始材料的细胞内神经酰胺途径产生。神经酰胺通过两种途径产生，第一种是从头生物合成途径。神经酰胺也通过鞘磷脂这种细胞膜组分在细胞中的降解产生。每种组织中的s1p水平由两种生物合成性鞘氨醇激酶(sphk)和两种可生物降解性s1p磷酸酶(s1p裂解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制。s1p通过由鞘氨醇激酶将鞘氨醇磷酸化而产生，已知介导各种细胞应答例如细胞增殖、细胞骨架组织和迁移、黏附和紧密连接组装以及形态发生。s1p作为与包括白蛋白在内的血浆蛋白组合的形式以高水平(100-1,000nm)存在于血浆中，而在组织中则处于低水平。

2、s1p与s1p受体(一种g蛋白偶联受体)结合，以显示出各种生物学功能。作为s1p受体亚型，到目前为止已知有s1p1至s1p5，并且它们分别被命名为内皮分化基因(edg)受体1、5、3、6和8。已知s1p受体参与各种生物学功能，例如白细胞再循环、神经细胞增殖、形态变化、迁移、内皮功能、血管调节和心血管发育。

3、同时，用于口服给药的常规固体制剂可以通过下述方法制备：直接压缩法，在其中将所有成分混合并直接压缩成片剂；干式制粒法，在其中将混合物揉捏、制粒、过筛以制备干颗粒，然后将它们压缩成片剂；以及湿式制粒法，在其中将通过使用水或有机溶剂制备的黏合剂溶液添加到混合物中，并进行捏合、制粒、干燥和定径过程以制备湿颗粒，然后将它们压缩成片剂。

4、在直接压缩法的情况下，由于过程步骤少、制造成本低和活性成分的损失小，并且由于不需要溶剂，因此可以预期对热或湿度不稳定的活性成分的稳定性得以提高。然而，为了赋予直接压缩所必需的性质，必需选择特定的赋形剂，特别是在含有相对少量活性成分的片剂中，可能难以制备出含量均匀的片剂。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明旨在提供一种组合物，其可以通过直接压缩法制备其中包含均匀含量的下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或药学上可接受的盐的片剂，并同时确保稳定性：

3、[式1]

4、

5、问题的解决方案

6、为了解决上述技术问题，本发明通过将作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或药学上可接受的盐与特定赋形剂组合，提供了一种组合物，其可以通过直接压缩法制备其中包含均匀含量的活性成分的片剂，并同时确保稳定性。

7、本发明在下文中进行详细描述。

8、根据本发明的一个方面，提供了一种通过直接压缩进行压片的药物组合物，其包含1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或药学上可接受的盐作为活性成分、乳糖或其水合物作为稀释剂、羟丙基纤维素作为黏合剂、硬脂酰富马酸钠作为润滑剂和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。

9、在根据本发明的一个实施方式中，所述通过直接压缩进行压片的药物组合物可以包含0.2至2重量％的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或药学上可接受的盐作为活性成分、85.25至90.55重量％的乳糖或其水合物作为稀释剂、4.5至5.5重量％的羟丙基纤维素作为黏合剂、0.75至1.25重量％的硬脂酰富马酸钠作为润滑剂和4至6重量％的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。

10、在根据本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的盐可以选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。在根据本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的盐可以是盐酸。

11、在根据本发明的一个实施方式中，所述乳糖的水合物可以是乳糖单水合物。

12、在根据本发明的一个实施方式中，所述压片可以在5至11kn的压力下进行。在根据本发明的一个实施方式中，如果成型压力小于5kn，则可能无法确保适合的脆性，而如果成型压力超过11kn，则可能由成分之间增加的排斥导致硬度的降低和脆性的增加。

13、在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可以进一步包含包衣剂。

14、在根据本发明的一个实施方式中，所述包衣剂可以是基于聚乙烯醇(pva)的包衣剂或基于羟丙基甲基纤维素(hpmc)的包衣剂，但不限于此。在根据本发明的一个实施方式中，作为基于羟丙基甲基纤维素的包衣剂的实例，可以使用opadrytm，但不限于此。

15、根据本发明的另一方面，提供了一种制备用于口服给药的包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的固体制剂的方法，所述方法包括将作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或药学上可接受的盐、作为稀释剂的乳糖或其水合物、作为黏合剂的羟丙基纤维素、作为润滑剂的硬脂酰富马酸钠和作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠混合；和通过直接压缩进行压片。

16、根据本发明的一个实施方式，在所述制备方法中，可以将0.2至2重量％的作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或药学上可接受的盐、85.25至90.55重量％的作为稀释剂的乳糖或其水合物、4.5至5.5重量％的作为黏合剂的羟丙基纤维素、0.75至1.25重量％的作为润滑剂的硬脂酰富马酸钠和4至6重量％的作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠混合。

17、在根据本发明的一个实施方式中，所述压片可以在5至11kn的压力下进行。在根据本发明的一个实施方式中，如果成型压力小于5kn，则可能无法确保适合的脆性，而如果成型压力超过11kn，则可能由成分之间增加的排斥导致硬度的降低和脆性的增加。

18、本发明的效果

19、根据本发明的药物组合物能够通过直接压缩法制备用于口服给药的含有鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的固体制剂，从而减低制造成本和活性成分的损失，具有更少的过程步骤，并在确保稳定性的同时提供含量均匀的活性成分。

技术特征：

1.一种通过直接压缩进行压片的药物组合物，所述药物组合物包含1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1h-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐作为活性成分、乳糖或其水合物作为稀释剂、羟丙基纤维素作为黏合剂、硬脂酰富马酸钠作为润滑剂和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含0.2至2重量％的所述活性成分、85.25至90.55重量％的所述稀释剂、4.5至5.5重量％的所述黏合剂、0.75至1.25重量％的所述润滑剂和4至6重量％的所述崩解剂。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述乳糖的水合物是乳糖单水合物。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述压片在5至11kn的压力下进行。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含包衣剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述包衣剂是基于聚乙烯醇(pva)的包衣剂或基于羟丙基甲基纤维素(hpmc)的包衣剂。

技术总结
本发明涉及包含鞘氨醇‑1‑磷酸受体激动剂的可直接压缩的药物组合物，并且更具体来说涉及用于直接压缩的药物组合物，其包含式1的1‑[1‑氯‑6‑(3‑氯‑1‑异丙基‑1H‑吲唑‑5‑基甲氧基)‑3,4‑二氢‑萘‑2‑基甲基]‑哌啶‑4‑甲酸或其药学上可接受的盐作为活性成分，并包含乳糖或其水合物作为稀释剂、羟丙基纤维素作为黏合剂、硬脂酰富马酸钠作为润滑剂和交联羧甲基纤维素钠作为赋形剂。

技术研发人员：尹惪溢,韩惠珠,闵现泓,李思内
受保护的技术使用者：株式会社LG化学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15