一种联合用药物组合物在制备预防或治疗T细胞淋巴瘤的药物中的应用

本发明属于生物医药，涉及一种t细胞淋巴瘤的新的预防或治疗方式，具体涉及一种联合用药物组合物在制备预防或治疗t细胞淋巴瘤的药物中的应用。

背景技术：

1、t细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤10％-15％，在我国比例更高。它是一种由t淋巴细胞恶性转化引起的恶性造血肿瘤。其t细胞的异常增殖、分化紊乱和细胞凋亡抑制与t-all的发病机制和复发有关。2008年世界卫生组织(who)将t细胞淋巴瘤分为不同的病理亚型：t细胞、nk细胞淋巴瘤/白血病。

2、目前治疗t细胞淋巴瘤的方法是chop方案，其总有效率(orr)为60％-70％，但5年生存率(os)仅为25％-35％，且无进展生存率(pfs)更低。后又以chop方案为基础衍生出许多治疗方案，如chop治疗后进行大剂量化疗和干细胞移植巩固。然而，大多数患者要么没有完全缓解(cr)，要么在治疗结束后复发，对于患者生存状况改善甚微。即使了解了一些t细胞淋巴瘤背后的病因，针对肿瘤发生的初始触发因素的治疗也不能改善结果，因此，需要新的治疗方法。

3、皮肤t细胞淋巴瘤(cutaneous t-cell lymphoma，ctcl)是原发于皮肤的，由t淋巴细胞克隆性增生造成的疾病，由一组临床表现、组织学特征、及病程预后各不相同的疾病组成。皮肤t细胞淋巴瘤占所有原发性皮肤淋巴瘤的75％-80％，蕈样肉芽肿(mf)和塞泽里综合征(ss)是皮肤t细胞淋巴瘤最主要的2种亚型。皮肤t细胞淋巴瘤的常规诊断是以临床表现和组织病理检查为基础。但因其疾病具有多样性及复杂性，特别是早期病例及罕见病例，临床表现多种多样，病理上常需要反复的活组织检查，有时要待病情进一步发展才能确诊。因此ctcl与良性淋巴增殖性疾病或皮肤炎症性疾病之间难以鉴别。

4、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，all)是由b细胞或t细胞来源的淋巴母细胞的恶性克隆扩增形成的疾病。急性成淋巴细胞性白血病是15岁以下病人最常见的肿瘤，比aml发病高5倍，占这个年龄组所有肿瘤的1/4和白血病的76％。虽然大多数急性淋巴细胞白血病是b谱系，但t-all占儿童病例的10-15％和成人病例的25％。急性t淋巴细胞白血病具有高度异质性，其治疗方案主要包括诱导治疗、支持治疗、化疗、及靶向治疗等。化疗是治疗急性t淋巴细胞白血病的主要治疗方案，能够清除体内的残留白血病细胞，防止白血病细胞的进一步繁殖，适用于高危、难治的急性t淋巴细胞白血病患者。解决t-all一直很困难，因为与b-all不同，t-all患者不能根据复发性细胞遗传学异常进行风险分层和治疗干预。

5、hdac抑制剂以hdac为靶标，通过抑制hdac活性，调节组蛋白的乙酰化状态，促进抗肿瘤转录因子的转录和表达，调控相关信号通路，发挥抗肿瘤的生物效应。研究显示，hdac抑制剂能通过促进细胞分化，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡。磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)是一种参与细胞内信号转导的脂质激酶，分为三类，i类pi3k包括四种不同的异构体，存在于人类细胞中：α、β、δ和γ。pi3k-δ和pi3k-γ在白细胞中优先表达，在正常白细胞功能中起重要作用。pi3k-δ和pi3k-γ是适应性和先天免疫系统利用的信号转导级联的近端，包括b细胞和t细胞受体、生长因子受体以及趋化因子和细胞因子受体途径，这些亚型也有助于血液系统恶性肿瘤的发展和维持。并且pi3k-δ和pi3k-β介导的多种途径通过肿瘤细胞自主作用也有促进恶性造血细胞的生存、增殖和分化的作用。

6、pi3k抑制剂能否用于t细胞淋巴瘤的预防和治疗，尤其是与hdac抑制剂联用能否用于t细胞淋巴瘤的预防和治疗，以及对t细胞淋巴瘤相关细胞株的作用机制尚不清楚。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种t细胞淋巴瘤的新的预防或治疗方式，具体涉及一种联合用药物组合物在制备预防或治疗t细胞淋巴瘤的药物中的应用。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种联合用药物组合物在制备预防或治疗t细胞淋巴瘤的药物中的应用，所述联合用药物组合物包括hdac抑制剂和pi3k抑制剂。

4、本发明开发了一种t细胞淋巴瘤的新的预防或治疗方式，是将hdac抑制剂和pi3k抑制剂进行联用，本发明研究发现hdac抑制剂联合pi3k抑制剂在抑制t细胞淋巴瘤时不仅可以降低hdac抑制剂或pi3k抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一使用hdac抑制剂或pi3k抑制剂更显著地抑制t细胞淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。

5、本发明首先通过t细胞淋巴瘤细胞株(具体而言为急性t细胞白血病细胞株jurkat细胞、molt4细胞和皮肤t细胞淋巴瘤细胞株hut-78细胞)，证明该联用方式能够显著抑制t细胞淋巴瘤细胞增殖以及诱导其发生凋亡；通过线粒体膜电位检测证明其能够诱导线粒体膜电位增加引起肤t细胞淋巴瘤(ctcl)和急性t细胞白血病(t-all)细胞发生凋亡；通过细胞western blot实验证明其能够抑制皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)和急性t细胞白血病(t-all)细胞的caspase3和atf4的表达；通过cdx小鼠模型证明该联用方式能够抑制小鼠成瘤进程，改善小鼠存活率。本发明为t细胞淋巴瘤的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。

6、优选地，所述hdac抑制剂选自西达本胺或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。

7、优选地，所述pi3k抑制剂具有pi3k亚基的抑制活性，选自度维利塞或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。

8、优选地，所述t细胞淋巴瘤包括皮肤t细胞淋巴瘤和/或急性t细胞白血病。

9、优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

10、优选地，上述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

11、优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。

12、优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。

13、上述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。

14、优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。

15、第二方面，本发明提供一种预防或治疗t细胞淋巴瘤的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物包括西达本胺或其药学上可接受的盐，以及度维利塞或其药学上可接受的盐。

16、本发明开发了一种新的药物联用方式，是将hdac抑制剂和pi3k抑制剂进行联用，该联合用药物组合物具有优异的抑制t细胞淋巴瘤的效果，本发明研究发现hdac抑制剂联合pi3k抑制剂在抑制t细胞淋巴瘤时不仅可以降低hdac抑制剂或pi3k抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一使用hdac抑制剂或pi3k抑制剂更显著地抑制t细胞淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。

17、优选地，所述t细胞淋巴瘤包括皮肤t细胞淋巴瘤和/或急性t细胞白血病。

18、优选地，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

19、优选地，所述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

20、优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。

21、优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。

22、所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。

23、优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。

24、第三方面，本发明提供根据第二方面所述的联合用药物组合物在制备t细胞淋巴瘤细胞的增殖抑制剂或t细胞淋巴瘤细胞的凋亡促进剂中的应用。

25、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制t细胞淋巴瘤细胞增殖和诱导t细胞淋巴瘤细胞凋亡的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究t细胞淋巴瘤细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗t细胞淋巴瘤的药物等。本发明所要求保护的增殖抑制剂或凋亡促进剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备t细胞淋巴瘤细胞的增殖抑制剂或t细胞淋巴瘤细胞的凋亡促进剂中的应用。

26、优选地，所述t细胞淋巴瘤细胞包括jurkat细胞、molt4细胞或hut-78细胞中的任意一种或至少两种的组合。

27、第四方面，本发明提供根据第二方面所述的联合用药物组合物在制备t细胞淋巴瘤细胞hdac家族表达抑制剂中的应用。

28、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制t细胞淋巴瘤细胞hdac家族表达的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究t细胞淋巴瘤细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗t细胞淋巴瘤的药物等。本发明所要求保护的hdac家族表达抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备t细胞淋巴瘤细胞hdac家族表达抑制剂中的应用。

29、优选地，所述t细胞淋巴瘤细胞包括jurkat细胞、molt4细胞或hut-78细胞中的任意一种或至少两种的组合。

30、第五方面，本发明提供根据第二方面所述的联合用药物组合物在制备t细胞淋巴瘤细胞atf4表达抑制剂中的应用。

31、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制t细胞淋巴瘤细胞atf4表达的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究t细胞淋巴瘤细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗t细胞淋巴瘤的药物等。本发明所要求保护的atf4表达抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备t细胞淋巴瘤细胞atf4表达抑制剂中的应用。

32、优选地，所述t细胞淋巴瘤细胞包括jurkat细胞、molt4细胞或hut-78细胞中的任意一种或至少两种的组合。

33、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

34、本发明开发了一种t细胞淋巴瘤的新的预防或治疗方式，是将hdac抑制剂和pi3k抑制剂进行联用，本发明研究发现hdac抑制剂联合pi3k抑制剂在抑制t细胞淋巴瘤时不仅可以降低hdac抑制剂或pi3k抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一使用hdac抑制剂或pi3k抑制剂更显著地抑制t细胞淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。

35、本发明首先通过t细胞淋巴瘤细胞株(具体而言为急性t细胞白血病细胞株jurkat细胞、molt4细胞和皮肤t细胞淋巴瘤细胞株hut-78细胞)，证明该联用方式能够显著抑制t细胞淋巴瘤细胞增殖以及诱导其发生凋亡；通过线粒体膜电位检测证明其能够诱导线粒体膜电位增加引起肤t细胞淋巴瘤(ctcl)和急性t细胞白血病(t-all)细胞发生凋亡；通过细胞western blot实验证明其能够抑制皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)和急性t细胞白血病(t-all)细胞的caspase3和atf4的表达；通过cdx小鼠模型证明该联用方式能够抑制小鼠成瘤进程，改善小鼠存活率。本发明为t细胞淋巴瘤的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。