新的他汀药物组合物及相关治疗方法

专利名称:新的他汀药物组合物及相关治疗方法
本申请要求于2004年8月6日提交的美国临时申请序列号60/599,543、于2004年10月29日提交的美国临时申请序列号60/623,518、以及于2005年2月24日提交的美国临时申请序列号60/655,982的优先权权益，在此将其全部内容引入作为参考。
发明领域本发明提供了他汀类的新ω-3酯基油悬浮剂。这类悬浮剂基本上没有任何食物效应，小体积即有效，且容易生物利用。
发明背景数十年来一直很清楚血液胆固醇升高是冠心病(CHD)的主要危险因素，很多研究表明出现CHD事件的危险可以通过治疗得到减少。在1987之前，降脂类物质主要局限于低饱和脂肪和胆固醇食物、胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸(niacin)、贝特类和普罗布考。不幸的是，所有这些治疗均具有有限的效果或耐受性或两者。随着洛伐他汀的引入(MEVACOR；参见美国专利4,231,938)，HMG-CoA还原酶的第一抑制剂在1987年可以处方用药，使得医生能够第一次实现相对较大幅度地降低血浆胆固醇，同时具有极少的副作用。
除了天然发酵产物、美伐他汀和洛伐他汀之外，目前还存在各种半合成和全合成HMG-CoA还原酶抑制剂，包括辛伐他汀(ZOCOR；参见美国专利4,444,784)、普伐他汀钠盐(PRAVACHOL；参见美国专利4,346,227)、氟伐他汀钠盐(LESCOL；参见美国专利5,354,772)、阿托伐他汀钙盐(LIPITOR；参见美国专利5,273,995)和西立伐他汀钠盐(也被称作利伐他汀；参见美国专利5,177,080)。前述HMG-CoA还原酶抑制剂属于具有下述结构类型的化合物，其含有可以以3-羟基内酯环形式或以相应的开环二羟基开环酸形式存在的部分，并通常被称作“他汀类”。
可以制备得到二羟基开环酸的盐，实际上如上所述，几种市售他汀类都是以二羟基开环酸盐形式给药的。洛伐他汀和辛伐他汀在全球市场上以其内酯化形式上市。
已经确认了来自鱼油的ω-3油的高甘油三酯血效果。高于和低于每天1克来自鱼油的ω-3油的量均显示出可以将血清甘油三酯浓度降低约25％至约40％，降低VLDL血浆水平，以及升高LDL和HDL血浆水平(参见例如Harris，William S，Clin.Cardiol.22，(Suppl.II)，II-40-II-43(1999))。在ω-3油摄取和甘油三酯降低之间存在剂量响应关系。餐后甘油三酯血症对慢性ω-3油消耗尤其敏感。Kris-Etherton等人，Circulation.2002；1062747。
尽管已有很多种已知的他汀类剂型，但是仍然需要在商业上可行的他汀药物组合物，其具有提高了的生物利用度，容易配制和给药，且含有提高他汀抗高胆固醇血效果的成分。
发明概述本发明提供了具有预料不到的性质的一种或多种他汀类的新ω-3油基药物组合物。这些药物组合物易于生物利用。值得注意的是由于本发明的药物组合物含有ω-3油作为主要成分，因此它们不仅因含有他汀活性成分而具有抗高胆固醇血效果，而且还提供了推荐日剂量(即约1克ω-3油每天，按照AHA手册)或其一部分的ω-3油。
本发明包括一种或多种他汀类在ω-3油中的悬浮剂或非均质制剂。在具体实施方案中，本发明提供了一种或多种他汀类的无定型和/或结晶颗粒在ω-3油中的悬浮剂。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物含有ω-3烃基酯，优选ω-3乙酯。在另一实施方案中，本发明的药物组合物含有ω-3甘油单-、二-或三-酯油。
在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，其含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg大于或等于约90％纯度的ω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg一种或多种他汀盐。在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，其含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg大于或等于约90％EPA和DHA组成的ω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg一种或多种他汀盐。
在另一实施方案中，所述盐是普伐他汀的钙盐。在另一实施方案中，所述盐是氟伐他汀的钙盐。在另一实施方案中，所述盐是普伐他汀的镁盐。在另一实施方案中，所述盐是普伐他汀的锌盐。在另一实施方案中，所述盐是结晶。
在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，其含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg大于或等于约90％纯度的ω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg一种或多种他汀类。在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，其含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg大于或等于约90％EPA和DHA组成的ω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg一种或多种他汀类。
在另一实施方案中，所述ω-3油是ω-3酯。在另一实施方案中，所述ω-3油是ω-3乙酯。在另一实施方案中，所述他汀是内酯形式的。在另一实施方案中，所述他汀是游离酸。
在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为至少约50wt％、至少约60wt％、至少约70wt％、至少约75wt％、至少约80wt％或者至少约85wt％。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99wt％或者更高。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为约25至约100wt％、约40至约100wt％、约50至约100wt％、约60至约100wt％、约70至约100wt％、约75至约100wt％、约75至约95wt％、约75至约90wt％或者约80至约85wt％。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为约100wt％、约99wt％、至少约96wt％、至少约92wt％、至少约90wt％、至少约85wt％、至少约80wt％、至少约75wt％、至少约70wt％、至少约65wt％、至少约60wt％、至少约55wt％或者至少约50wt％。
在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为至少约50wt％、至少约60wt％、至少约70wt％、至少约75wt％、至少约80wt％或者至少约84wt％的EPA和DHA。在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或者95wt％的EPA和DHA。在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为约25至约95wt％、约40至约95wt％、约50至约95wt％、约60至约95wt％、约70至约95wt％、约75至约95wt％、约75至约90wt％、约75至约85wt％或者约80至约85wt％的EPA和DHA。在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为约99wt％、约96wt％、约92wt％、约90wt％、约84wt％、约80wt％、约75wt％、约70wt％、约65wt％、约60wt％、约55wt％或者约50wt％的EPA和DHA。
在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有为约23∶19比例的EPA∶DHA、约75∶11比例的EPA∶DHA、约95∶1比例的EPA∶DHA、约9∶2比例的EPA∶DHA、约10∶1比例的EPA∶DHA、约5∶1比例的EPA∶DHA、约3∶1比例的EPA∶DHA、约2∶1比例的EPA∶DHA、约1∶1比例的EPA∶DHA、约1∶2比例的EPA∶DHA、约1∶3比例的EPA∶DHA或者约1∶5比例的EPA∶DHA。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有为约95∶1比例的EPA∶DHA、约75∶1比例的EPA∶DHA、约50∶1比例的EPA∶DHA、约25∶1比例的EPA∶DHA、约20∶1比例的EPA∶DHA、约15∶1比例的EPA∶DHA、约10∶1比例的EPA∶DHA、约7.5∶1比例的EPA∶DHA、约5∶1比例的EPA∶DHA、约4∶1比例的EPA∶DHA、约3∶1比例的EPA∶DHA、约2∶1比例的EPA∶DHA、约1.5∶1比例的EPA∶DHA、约1∶1比例的EPA∶DHA、约1∶1.5比例的EPA∶DHA、约1∶2比例的EPA∶DHA、约1∶3比例的EPA∶DHA或者约1∶5比例的EPA∶DHA。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约95∶1比例至约1∶5比例的EPA∶DHA、约50∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约25∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约10∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约5∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约3∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约2∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA或者约1.5∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有至少约1∶5比例的EPA∶DHA、至少约1∶1比例的EPA∶DHA、至少约1.5∶1比例的EPA∶DHA、至少约2∶1比例的EPA∶DHA、至少约3∶1比例的EPA∶DHA、至少约5∶1比例的EPA∶DHA或者至少约10∶1比例的EPA∶DHA。
本发明提供了新颖的预料不到的一种或多种他汀类的ω-3酯基药物。这类药物易于生物利用。值得注意的是由于本发明的药物含有ω-3酯基油作为主要成分，因此它们不仅因含有他汀活性成分而具有抗高胆固醇血效果，而且还提供了推荐日剂量(即约1克ω-3油每天，按照AHA手册)或其一部分的ω-3油。
在另一实施方案中，本发明提供了他汀的盐。在另一实施方案中，本发明提供了普伐他汀或氟伐他汀的盐。在具体实施方案中，提供了普伐他汀的钙盐。在另一具体实施方案中，提供了普伐他汀的镁盐。在另一具体实施方案中，提供了普伐他汀的锌盐。在另一具体实施方案中，提供了氟伐他汀的钙盐。在另一实施方案中，提供了他汀的二价盐。在具体实施方案中，提供了普伐他汀或氟伐他汀的二价盐。在另一实施方案中，所述他汀的盐是无定型的。在另一实施方案中，所述他汀的盐是结晶。
在另一实施方案中，本发明提供了他汀的盐的溶剂化物、水合物、共结晶或多晶型物。在另一实施方案中，本发明提供了普伐他汀或氟伐他汀的盐的溶剂化物、水合物、共结晶或多晶型物。在具体实施方案中，提供了普伐他汀钙盐的溶剂化物、水合物、共结晶或多晶型物。在另一具体实施方案中，提供了普伐他汀镁盐的溶剂化物、水合物、共结晶或多晶型物。在另一具体实施方案中，提供了普伐他汀锌盐的溶剂化物、水合物、共结晶或多晶型物。在另一具体实施方案中，提供了氟伐他汀钙盐的溶剂化物、水合物、共结晶或多晶型物。在另一实施方案中，提供了他汀的二价盐的溶剂化物、水合物、共结晶或多晶型物。在具体实施方案中，提供了普伐他汀或氟伐他汀二价盐的溶剂化物、水合物、共结晶或多晶型物。在另一实施方案中，所述他汀的盐的溶剂化物或水合物是无定型的。在另一实施方案中，所述他汀的盐的溶剂化物或水合物是结晶。
在另一实施方案中，提供了药物组合物或药剂，其含有他汀的盐。在另一实施方案中，提供了药物组合物或药剂，其含有他汀的盐的溶剂化物、水合物、共结晶或多晶型物。在另一实施方案中，提供了药物组合物或药剂，其含有他汀的盐的溶剂化物、水合物、共结晶或多晶型物和ω-3油。
在另一实施方案中，本发明提供了制备他汀的盐的方法。
在另一实施方案中，制备他汀的盐的方法包括(a)将他汀和盐在溶液中混合；(b)使所述他汀的盐开始沉淀；以及(c)收集所述他汀的所述盐。
在另一实施方案中，步骤(a)中的他汀可以是盐。例如，步骤(a)中的他汀可以是他汀的碱金属盐，例如但不限于普伐他汀钠盐或氟伐他汀钠盐。在另一实施方案中，步骤(a)中的盐可以是碱土金属盐。例如，步骤(a)中的盐可以是钙或镁盐，例如但不限于乙酸钙或氯化钙。
在另一实施方案中，通过向有该预防、减轻和/或治疗需要的哺乳动物给药本发明的药物组合物而提供了预防、减轻和/或治疗胆固醇水平升高(例如高胆固醇血症)、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠状事件和脑血管事件、以及冠状动脉疾病和/或脑血管疾病的方法。
在下面的详细描述中将对上述以及其它实施方案进行更详细的描述。
附图简述图1示出了普伐他汀钙盐的PXRD衍射图样。
图2示出了普伐他汀钙盐的TGA热解曲线。
图3示出了普伐他汀钙盐的IR光谱。
图4示出了普伐他汀钙盐的DVS吸湿等温线图表。
图5示出了普伐他汀钠盐的DVS吸湿等温线图表。
图6示出了几种普伐他汀盐在25℃在小瓶和软胶囊中放置26周后的杂质百分比图表。
图7示出了几种普伐他汀盐在40和60℃放置长达26周后的杂质百分比图表。
图8示出了氟伐他汀钙盐的PXRD衍射图样。
图9示出了氟伐他汀钙盐的DSC热解曲线。
图10示出了氟伐他汀钙盐的TGA热解曲线。
图11示出了氟伐他汀钙盐的拉曼光谱。
图12示出了氟伐他汀钙盐的IR光谱。
图13示出了普伐他汀镁盐(A型)的PXRD衍射图样。
图14示出了普伐他汀镁盐(A型)的DSC热解曲线。
图15示出了普伐他汀镁盐(A型)的TGA热解曲线。
图16示出了普伐他汀镁盐(A型)的IR光谱。
图17示出了普伐他汀镁盐(A型)的DVS吸湿等温线图表。
图18示出了普伐他汀镁盐(B型)的PXRD衍射图样。
图19示出了普伐他汀镁盐(B型)的DSC热解曲线。
图20示出了普伐他汀镁盐(B型)的TGA热解曲线。
图21示出了普伐他汀镁盐(B型)的IR光谱。
图22示出了普伐他汀镁盐的PXRD衍射图样。
图23示出了普伐他汀镁盐的DSC热解曲线。
图24示出了普伐他汀镁盐的TGA热解曲线。
图25示出了普伐他汀锌盐的PXRD衍射图样。
图26示出了普伐他汀锌盐的DSC热解曲线。
图27示出了普伐他汀锌盐的TGA热解曲线。
图28示出了普伐他汀锌盐的IR光谱。
图29示出了普伐他汀锌盐的拉曼光谱。
图30示出了普伐他汀锌盐的DVS吸湿等温线图表。
图31示出了几种普伐他汀盐在4℃的稳定性数据(内酯百分比)。
图32示出了几种普伐他汀盐在40℃的稳定性数据(内酯百分比)。
图33示出了几种普伐他汀盐在40℃的稳定性数据(其它降解物的百分比)。
发明详述本文中使用的下述术语分别具有下面的含义。
本文中使用的术语“心血管事件”和“心血管疾病”是指冠状和/或脑血管事件和疾病，包括原发性心肌梗塞、次发性心肌梗塞、心肌缺血、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗塞、脑血栓形成、脑缺血、短暂性缺血发作等。
本文中使用的术语“冠状动脉疾病”(CAD)是指包括冠状动脉动脉粥样硬化、先天性心肌梗塞、缺血、心绞痛和/或心力衰竭在内的疾病。
本文中使用的术语“脑血管疾病”是指包括颅内和/或颅外动脉动脉粥样硬化、脑梗塞、脑血栓形成、脑缺血、中风和/或短暂性缺血发作在内的疾病。
“烃基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃基、环状或非环状烃。代表性饱和直链烃基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而饱和支链烃基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。不饱和烃基含有至少一个位于相邻碳原子之间的双键或叁键(也被分别称作“链烯基”或“链炔基”)。代表性直链和支链链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直链和支链链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-丁炔基等。代表性饱和环状烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和环状烃基包括环戊烯基和环己烯基等。环烃基在本文中也被称作“碳环”环系，包括具有8-14个碳原子的二-和三-环环系，例如与一个或多个芳族(例如苯基)或非芳族(例如环己烷)碳环稠合的环烃基(例如环戊烷或环己烷)。“链烯基”在ω-3制剂上下文中可用于指代不饱和的。
本文中使用的术语“辅助给药”是指除了施用他汀的外消旋物或立体异构体的可药用盐、溶剂化物、共结晶或多晶型物，优选他汀的盐之外，还给药一种或多种化合物或活性成分，它们可以同时或者在给药他汀的外消旋物或立体异构体的可药用盐、溶剂化物、共结晶或多晶型物之前、之间或者之后的一定间隔给药，从而获得理想的治疗或预防效果。
“脂肪酸”是重要的营养组分。脂肪酸(也被称作“游离酸”或“游离脂肪酸”)为羧酸，并且按照碳链的长度和饱和特性进行分类。短链脂肪酸具有2至约5个碳，且通常是饱和的。中链脂肪酸具有约6至约14个碳，且通常也是饱和的。长链脂肪酸具有约15-24或者更多个碳，可以是饱和或不饱和的。在更长链脂肪酸中，可以存在一个或多个不饱和点，分别产生术语“单不饱和”和“多不饱和”。本发明中使用具有20或更多个碳的长链多不饱和脂肪酸(LCPs或LC-PUFAs)。
将“长链”甘油单-、二-、三-酯、酯、脂肪酸等定义为具有约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或者更多个碳，并且可以是饱和或不饱和的。将“中链”甘油单-、二-、三-酯、酯、脂肪酸等定义为具有约6、7、8、9、10、11、12、13或者14个碳，并且也可以是饱和或不饱和的。将“短链”甘油单-、二-、三-酯、酯、脂肪酸等定义为具有约2、3、4或者5个碳，并且也可以是饱和或不饱和的。
“甘油单-二酯”和“甘油单-二酯类”是指同时含有甘油单酯和甘油二酯的一种或多种混合物。甘油单-二酯的非限制性实例是CapmulMCM，其含有辛酸和癸酸脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯形式的混合物。甘油单酯和甘油二酯的某些混合物可以被特别称作本发明的甘油单-二酯。甘油单-二酯可以含有其它物质，例如甘油三酯和甘油。
按照本领域普通技术人员所熟知的公认命名法，基于脂肪酸中双键的数目和位置对LC-PTJFA进行分类。存在两种系列或族的LC-PUFA，这取决于靠近脂肪酸甲基末端的双键位置n-3系列在第三个碳上含有双键，而n-6系列直到第六个碳才含有双键。因此，花生四烯酸(AA或ARA)具有20个碳的链长并且从第六个碳开始具有4个双键。因此，其被称作“20:4 n-6”。类似地，二十二碳六烯酸(DHA)具有22个碳的链长且从甲基末端的第三个碳开始具有6个双键，因此被称作“22:6 n-3”。其它重要的LC-PUFA是二十碳五烯酸(EPA)，被称作(20:5 n-3)。术语“n-3”和“ω-3”可以互换使用。
AA(n-6系列)和DHA(n-3系列)由其相应的C18前体出发的生物合成途径是不同的，但是它们共用延长和去饱和步骤，这也是众所周知的。因此，其它的重要LCPs是在上述生物合成途径中作为前体的C18脂肪酸，例如n-6途径中的亚油酸(18:2 n-6)和γ-亚麻酸(18:3 n-6)、n-3途径中的α-亚麻酸(18:3 n-3)和十八碳四烯酸(18:4 n-3)。
实际上脂肪酸通常以酰基酯化成醇的形式出现。甘油酯就是这样一种一个或多个脂肪酸与甘油(1，2，3-丙三醇)的酯。如果甘油主链分子上仅有一个位置被脂肪酸酯化，则生成“甘油单酯”；如果两个位置被酯化，则生成“甘油二酯”；而如果甘油的所有三个位置均被脂肪酸酯化，则生成“甘油三酯”或“三酰基甘油”。如果所有酯化位置含有相同的脂肪酸，则这样的甘油酯被称作“单一的”；或者如果包含不同的脂肪酸，则被称作“混合的”。磷脂是特殊类型的甘油二酯，其中甘油主链的第三位置与含氮化合物例如胆碱、丝氨酸、乙醇胺、肌醇等通过磷酸酯结合。根据与其连接的脂肪酸，甘油三酯和磷脂通常被分为长链(约15-24或者更多个碳)或中链(约6至约14个碳)。
通常商购得到的甘油单酯除了含有甘油单酯外，还含有不同含量的甘油二和三酯。例如甘油单酯(如Karlshamns AB，Sweden的Akoline)可以含有约50-65％甘油单酯、25-35％甘油二酯、以及高达5％甘油三酯。
“必需脂肪酸”(EFA)有两种类型衍生自α-亚麻酸的n-3(或ω-3)系列和衍生自亚油酸的n-6(或ω-6)系列。
“ω-3脂肪酸”是n-3多不饱和长链脂肪酸(n-3 PUFA)，将其定义为包括任何具有至少15个碳原子和至少3个非共轭顺式不饱和键的羧酸，远离脂肪酸链甲基末端的一个不饱和键位于第三和第四个碳原子之间。因此，ω-3脂肪酸包括含有5-7个双键的C16-C24链烷酸，其中最后一个双键位于自脂肪酸链甲基末端的第三和第四个碳原子之间。
ω-3脂肪酸的实例包括十八碳四烯酸(SDA，C 18:4)、二十碳四烯酸(ETA，C20:4)、二十碳五烯酸(EPA，C20:5)、二十二碳五烯酸(DPA，C22:5)和二十二碳六烯酸(DHA，C22:6)。对于本发明目的而言，认为α-亚麻酸(ALA，C18:3)是ω-3脂肪酸。诸如“EPA”和“DHA”之类的术语是指ω-3油的种类，并不是描述这类油是否以例如甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、游离酸、酯或盐形式存在。
ω-3脂肪酸包括合成或天然存在的ω-3脂肪酸，例如在鱼油中发现的ω-3脂肪酸，如海底哺乳动物(如海豹)脂肪、鳕鱼肝油、核桃和核桃油、小麦胚芽油、菜籽油、大豆卵磷脂、大豆、豆腐、常见豆类、灰胡桃、海藻和亚麻籽油。ω-3脂肪酸还可以来自遗传工程来源，例如转基因植物。参见例如Frasier等人，Nat Biotechnol.2004年5月16日。
“ω-3油”或“ω-3”是指任何一种含有ω-3脂肪酸、ω-3酯、ω-3烃基酯或ω-3甘油单-、二-或三-酯来源的油，例如鱼油，如海底哺乳动物(如海豹)脂肪、鳕鱼肝油、核桃和核桃油、小麦胚芽油、菜籽油、大豆卵磷脂衍生油、大豆衍生油、豆腐衍生油、常见豆类衍生油、灰胡桃衍生油、海藻衍生油、亚麻-玻璃苣油和亚麻籽油。优选Epax(Pronova Biocare AS)商标的ω-3油。可用于制备本发明药物组合物的其它ω-3油包括但不限于以商品名Ωbrite(ΩNaturalScience)和EpanovaTM(Tillotts Pharma AG)上市的ω-3油。酯、脂肪酸和/或甘油单、二或三酯的某些混合物可被特别称为根据本发明的油类。例如，由ω-3酯和脂肪酸组成的混合物可以被认为是根据本发明的ω-3油。此外，一个或多个组分也可以被特别排除在根据本发明的ω-3油之外。例如可以将ω-3油特别排除在根据本发明的酯、脂肪酸和/或甘油单、二或三酯之外。因此，例如由ω-3酯组成的组合物就是根据本发明的ω-3油。
“ω-3烃基酯”可以通过ω-3油和醇(优选甲醇或乙醇)以及酸或还原剂的酯交换形成。因为通常优选形成低级烃基酯，因此优选该醇为含有1-6个碳原子的低级烃基醇。更优选该醇为甲醇(其与甘油酯反应形成脂肪酸残基的甲酯)或乙醇(其与甘油酯反应形成脂肪酸残基的乙酯)。最优选该醇为乙醇。
本说明书和权利要求
书中通篇使用的术语“结晶”包括描述为“弱结晶”的固体。
术语“碱金属盐”包括但不限于其中平衡离子是Li、Na、K、Rb或者其它IA族平衡离子的盐。
术语“碱土金属盐”包括但不限于其中平衡离子是Be、Mg、Ca、Sr或者其它IIA族平衡离子的盐。
术语“二价”用于描述金属离子的氧化态，包括但不限于Mg2+、Ca2+、Zn2+、Be2+和Sr2+。
可以将药物组合物和药剂描述为两种或更多种“按体积计”组分的混合物，在本文中以体积计定义为一种组分的体积除以组合物中所有组分的体积。该比例可以被转化或表达为总组合物体积的百分比。该数量还可以表示为″v/v″或″％v/v″。类似地，短语″以重量计″和″以质量计″用来描述一种组分的重量或质量除以组合物中所有组分的重量或质量。该比例可以被转化或表达为总组合物重量或质量的百分比。该数量还可以表示为″w/w″、″质量百分比″或″％w/w″。
术语″药物组合物″和″制剂″在通篇说明书和权利要求
书中可互换使用。
术语″E463808″用于描述具有包含46％EPA、38％DHA和8％其它ω-3油(质量百分比)组成的ω-3油，其中EPA、DHA和其它ω-3油是乙酯。
术语″E681010″用于描述具有包含67.8％EPA(mg/g)、9.9％DHA(mg/g)和约9.6％其它ω-3油(mg/g)组成的ω-3油，其中EPA、DHA和其它ω-3油是乙酯。
术语″化学稳定的″或″化学稳定性″是指在25℃放置2年后API效力损失(回收API含量)＜3.0％的液体制剂。
″表面活性剂″和″本发明的表面活性剂″是指可以改变溶解于其中的液体的表面张力的表面活性化合物，并且包括但不限于聚氧乙烯醚20硬脂酸酯、聚氧乙烯醚35蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯去水山梨糖醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇40去水山梨糖醇二异硬脂酸酯、聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油、聚山梨酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚氧乙烯醚60硬脂酸酯、聚山梨酸酯85、聚山梨酸酯60、泊洛沙姆331、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯醚40蓖麻油、泊洛沙姆188、聚氧乙烯聚氧丙烯1800、油酸、去氧胆酸钠、十二烃基硫酸钠、去水山梨糖醇单月桂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、去水山梨糖醇单棕榈酸酯、去水山梨糖醇三油酸酯、N-氨甲酰基甲氧基聚乙二醇2000-1，2-二硬脂醇、肉豆蔻酸、硬脂醇醚(steareth)、聚氧乙烯醚40硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、生育酚、聚氧乙烯醚蓖麻油、合成甘油三酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、卵磷脂、硫酸月桂基酯、维生素E、蛋黄磷脂、多库酯钠、聚山梨酸酯80、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰基卵磷脂、Capryol 90(丙二醇单辛酸酯)、CapryolPGMC(丙二醇单辛酸酯)、去氧胆酸盐、胆固醇、Cremophor RH、Cremophor EL、丙二醇海藻酸酯、Croval A-10(PEG 60杏仁甘油酯)、Labrafil 1944(油酰基聚乙二醇-6甘油酯)、Labrafil 2125(亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯)、Labrasol(辛酰己酰基聚乙二醇-8甘油酯)、Lauroglycol 90(丙二醇单月桂酸酯)、Lauroglycol FCC(丙二醇月桂酸酯)、硬脂酸钙、卵磷脂Centromix E、卵磷脂Centrophase 152、卵磷脂Centrol 3F21B、POE 26甘油、Olepal isosteariques(PEG-6异硬脂酸酯)、Plurol diisostearique(聚甘油-3-二异硬脂酸酯)、PlurolOleique CC、POE 20去水山梨糖醇三油酸酯、Tagat TO(聚氧乙烯甘油三油酸酯)或者Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)。
表面活性剂还包括但不限于聚氧乙烯20去水山梨糖醇单油酸酯、Brig-或Volpo系列的聚氧乙烯烃基酯、Tween-或Crillet系列的聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、Cerosynt-或Myrj系列的聚氧乙烯硬脂酸酯、卵磷脂、泊洛沙姆、d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS、TPGS)、饱和聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯(Labrasol、Labrafl和Gelucires)、胆酸及胆酸盐、去氧胆酸及去氧胆酸盐、牛磺胆酸、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸、聚乙烯吡咯烷酮、椰油胺(cocamine)、硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、氢化羊毛脂、羊毛脂、月桂酸酯和油酸酯、去水山梨糖醇月桂酸酯、去水山梨糖醇棕榈酸酯、去水山梨糖醇硬脂酸酯、季铵表面活性剂、硫酸钠、甘油基化合物、棕榈酸及其衍生物和油酸及其衍生物。
含PEG的表面活性剂包括但不限于Tween 85、Tween 80和CremophorEL。
例如为了促进消化或者降低食物效应，可以将表面活性剂包括在本发明药物组合物中。
除非另有描述，术语″水溶解度″是指在约25℃的去离子水中测得的溶解度。
酸催化的酯交换反应可以例如通过将甘油三酯在约0℃至约150℃下在含有醇和酸(例如HCl)的混合物中保温实现，优选在非氧化气氛和不存在水的条件下进行。在一个实施方案中，将所述甘油三酯/酸/醇混合物回流至少约2小时。在另一实施方案中，将所述甘油三酯/酸/醇混合物在0℃至约50℃下保持过夜。可以使用甲醇形成甲酯，使用乙醇形成乙酯。由于酸催化的酯交换反应通常是可逆的，因此优选存在大量过量的醇，使得反应基本进行完全。优选甘油三酯在醇/酸混合物中的浓度为约0.1至约15wt％，最优选为约3wt％。如果该酸是HCl的话，则HCl在醇/HCl混合物中的浓度优选为约4至约15wt％，最优选为约10wt％。这种混合物可以通过本领域已知的各种方法制备，例如将干燥气态氯化氢鼓泡通入无水乙醇中，或者将1mL乙酰氯加入至10mL醇中(形成约10wt％HCl的醇溶液)。
尽管最优选HCl，但是也可以替代使用其它的酸。其中之一是硫酸，其通常以在醇中为约0.5至约5wt％的浓度使用。然而，应该注意的是，由于硫酸是强氧化剂，因此在长的回流时间(即超过约6小时)、高浓度(即大于约5wt％)或者高温(即大于150℃)下优选不使用。适宜酸的另一实例是三氟化硼，其优选以在醇中约1至约20wt％的浓度使用。然而，三氟化硼相比HCl是不优选的，这是因为三氟化硼更倾向于生成不需要的副产物。
在碱催化的酯交换反应中，ω-3油在碱性催化剂存在下被醇酯交换。在该情形下，所述碱可以是例如甲醇钠、甲醇钾、元素钠、氢氧化钠或氢氧化钾。优选ω-3油与碱/醇混合物的体积比为至少约1∶1，最优选为约1∶2。碱在醇中的浓度优选为约0.1至约2M。碱催化的酯交换反应可以在室温(即约20°至约25℃的温度)下进行约6至约20小时。或者该碱催化的酯交换反应在高于室温的温度下进行。
优选将甘油酯/醇/催化剂溶液加热至至少约40℃、更优选约70至约150℃、最优选约100℃的温度。溶液可以使用回流冷凝器加热，使得可以将反应混合物加热至高于混合物中一种或多种组分的沸点的温度，而不致于将组分消耗在气相中(即当组分蒸发时，它们升入具有冷却器温度的回流冷凝器中，从而使得蒸气冷凝成液体而返流入液体混合物中)。
在酯交换反应过程中，优选将反应混合物置于非氧化气氛中，例如基本上由惰性气体、N2或其组合组成的气氛中。如果该酯交换反应是在时间超过约10分钟下进行的话，则尤其优选使用上述气氛。为了防止自动氧化，还可以向反应混合物中加入油溶性抗氧化剂(例如抗坏血酸基棕榈酸酯或没食子酸丙酯)，并且在没有使用非氧化气氛的情形中特别优选。
ω-3烃基酯包括EPA和DHA的乙酯。E463808、OMEGA-3/90(K D Pharma)和Incromega(Croda/Bioriginal)ω-3乙酯是几种示例性的ω-3烃基酯。
本发明包括一种或多种他汀盐在ω-3油中的悬浮剂。在一个实施方案中，该悬浮剂含有在ω-3油中的一种或多种他汀盐的固体结晶颗粒。在另一实施方案中，该悬浮剂含有在ω-3油中的一种或多种他汀盐的固体无定型颗粒。在另一实施方案中，该悬浮剂含有在ω-3油中的一种或多种他汀盐的固体结晶和固体无定型颗粒。另外本发明还包括含有一种或多种他汀盐在ω-3油中的悬浮剂的药物组合物，其中一部分所述一种或多种他汀盐在ω-3油或组合物另一组分中是溶解的。例如，在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中约1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00wt％的他汀是溶液，而其余他汀存在于悬浮液中。
在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中至少约80wt％的他汀以在悬浮液中的固体颗粒形式存在。在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中至少约85wt％的他汀以在悬浮液中的固体颗粒形式存在。在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中至少约90wt％的他汀以在悬浮液中的固体颗粒形式存在。在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中至少约95wt％的他汀以在悬浮液中的固体颗粒形式存在。在另一实施方案中，本发明提供了含有ω-3油和一种或多种他汀盐的药物组合物，其中至少约99wt％的他汀以在悬浮液中的固体颗粒形式存在。
在另一实施方案中，可以任选地特别将他汀的特定盐排除在本发明之外。例如可以特别将普伐他汀钠排除在本发明之外。
油纯度是本发明的重要方面。将油纯度定义为一种组分相对于整个油组合物的百分比(例如按体积或重量计)。油组分的几个实例包括但不限于甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、游离酸、酯和衍生物、前体、及其盐。例如纯度为95wt％的酯油含有至少95％酯。其余百分比可含有游离酸、甘油单、二和/或三酯，或者其它组分。作为另一实例，纯度为90wt％的ω-3酯油含有至少90％ω-3酯，其余百分比可以含有任何一种或多种其它油组分。在测定纯度时，不需要考虑一种组分物种的混合物(例如C8和C10酯)。然而，组分内具体物种(例如C8和C10酯)之间的差异也可以包括在本发明具体实施方案中。
根据本发明，优选纯度高于约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或者更高的ω-3油。优选具有高纯度ω-3酯的ω-3油。根据本发明，具有高纯度的ω-3油含有按重量或体积计大于约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或者更多的一种组分。优选的ω-3酯包括但不限于EPA和DHA。最优选的ω-3酯包括ω-3乙酯。
油组合物是本发明的另一重要方面。可以将油组合物描述为油的种类和组分。种类包括具体的ω-3油，例如但不限于EPA、DHA、亚油酸、亚麻酸等。组分包括但不限于甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、游离酸、酯和衍生物、前体、及其盐。例如，E463808含有乙酯形式的约46％EPA和约38％DHA(质量百分比)。其余部分基本上由除EPA和DHA之外的ω-3油和其它非-ω-3油组成。其它商购得到的ω-3油含有更高或更低含量的总EPA和DHA作为组分，例如甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、酯、游离酸等或其混合物。优选具有含EPA和DHA质量百分比等于或大于约55％组成的ω-3油。更优选具有含EPA和DHA质量百分比等于或大于约75％组成的ω-3油。最优选具有含EPA和DHA质量百分比等于或大于约80％组成的ω-3油。
根据本发明，还包括ω-3烃基酯与其它形式的ω-3油(例如脂肪酸、甘油三酯)的混合物。本发明包括含有高纯度或纯的烃基酯的油。
在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为至少约50wt％、至少约60wt％、至少约70wt％、至少约75wt％、至少约80wt％或者至少约85wt％。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99wt％或者更高。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为约25至约100wt％、约40至约100wt％、约50至约100wt％、约60至约100wt％、约70至约100wt％、约75至约100wt％、约75至约95wt％、约75至约90wt％或者约80至约85wt％。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为约100wt％、约99wt％、约96wt％、约92wt％、约90wt％、约85wt％、约80wt％、约75wt％、约70wt％、约65wt％、约60wt％、约55wt％或者约50wt％。
在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为至少约50wt％、至少约60wt％、至少约70wt％、至少约75wt％、至少约80wt％或者至少约84wt％。在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95wt％。在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为约25至约95wt％、约40至约95wt％、约50至约95wt％、约60至约95wt％、约70至约95wt％、约75至约95wt％、约75至约90wt％、约75至约85wt％或者约80至约85wt％。在另一实施方案中，所述含有EPA和DHA的油组合物为约99wt％、约96wt％、约92wt％、约90wt％、约84wt％、约80wt％、约75wt％、约70wt％、约65wt％、约60wt％、约55wt％或者约50wt％。
在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约23∶19比例的EPA∶DHA、约75∶11比例的EPA∶DHA、约95∶1比例的EPA∶DHA、约9∶2比例的EPA∶DHA、约10∶1比例的EPA∶DHA、约5∶1比例的EPA∶DHA约3∶1比例的EPA∶DHA、约2∶1比例的EPA∶DHA、约1∶1比例的EPA∶DHA、约1∶2比例的EPA∶DHA、约1∶3比例的EPA∶DHA或者约1∶5比例的EPA∶DHA。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约95∶1比例的EPA∶DHA、约75∶1比例的EPA∶DHA、约50∶1比例的EPA∶DHA、约25∶1比例的EPA∶DHA、约20∶1比例的EPA∶DHA、约15∶1比例的EPA∶DHA、约10∶1比例的EPA∶DHA、约7.5∶1比例的EPA∶DHA、约5∶1比例的EPA∶DHA、约4∶1比例的EPA∶DHA、约3∶1比例的EPA∶DHA、约2∶1比例的EPA∶DHA、约1.5∶1比例的EPA∶DHA、约1∶1比例的EPA∶DHA、约1∶1.5比例的EPA∶DHA、约1∶2比例的EPA∶DHA、约1∶3比例的EPA∶DHA或者约1∶5比例的EPA∶DHA。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约95∶1比例至约1∶5比例的EPA∶DHA、约50∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约25∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约10∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约5∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约3∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA、约2∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA或者约1.5∶1比例至约1∶1比例的EPA∶DHA。在另一实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有至少约1∶5比例的EPA∶DHA、至少约1∶1比例的EPA∶DHA、至少约1.5∶1比例的EPA∶DHA、至少约2∶1比例的EPA∶DHA、至少约3∶1比例的EPA∶DHA、至少约5∶1比例的EPA∶DHA或者至少约10∶1比例的EPA∶DHA。
在另一实施方案中，ω-3油的任何一种或多种上述或者其它具体比例、组成或纯度可以被特别排除在本发明之外。例如3.3∶2、2.1∶1、3.1∶2、1.9∶1、1.7∶1、1.4∶1、1.1∶1、1∶1和1∶1.8比例的EPA∶DHA可以被特别排除在本发明之外。约1∶1至约2∶1比例的EPA∶DHA也可以被特别排除。此外，含有具有例如约80.2、83.4、83.7、86.6、87.7或90.2wt％的EPA和DHA组成的混合物可以被特别排除在本发明之外。含有具有46％EPA和38％DHA的90％(w/w)ω-3乙酯的ω-3油(例如OMACOR)可以被特别排除在本发明之外。含有EPA∶DHA比例等于或大于2∶1的ω-3油可以被特别排除在本发明之外。例如，EPA∶DHA比例为约2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1、5∶1或更高的ω-3油可以被特别排除。含有EPA和DHA含量大于或等于75、80、85、90、91、92、93、94或95wt％的ω-3油可以被特别排除。含有EPA∶DHA比例等于约1∶5、4.5∶1、95∶1、7.5∶1或1.21∶1的ω-3油可以被特别排除在本发明之外。其它商购得到的ω-3油也可以被特别排除在本发明之外，包括但不限于从Croda International(England)和PronovaBiocare(Norway)商购得到的ω-3油。
本文中使用的″他汀″包括但不限于普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和西立伐他汀。他汀可以为盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共结晶形式。他汀类还可以为盐的水合物、溶剂化物、多晶型物或共结晶形式。根据本发明，他汀类还可以以游离酸或内酯形成存在。
术语″有效量″、″治疗有效量″或″治疗学上有效量″是指在其给药或使用场合中有效产生所需结果以及提供推荐饮食水平的ω-3油的本发明组合物的用量或浓度，包括例如降低血浆甘油三酯水平。因此，本说明书中通篇使用的术语″有效量″用来描述可用于在待治疗疾病或病况中产生可接受变化的本发明药物组合物的浓度或用量，不管该变化是血浆甘油三酯水平降低、血浆LDL水平升高，还是其它可接受的生理学结果。
术语″患者″包括动物，优选哺乳动物，最优选人。
″肠衣″是指保护酸不稳定药剂免受胃液攻击的方式。很多肠衣可以迅速将活性药物释放在胃肠导管的近端。很多肠衣是本领域技术人员已知的，非限制性实例包括由含有羧基的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物组成的包衣。EudragitL100(Rohm Pharma)是优选的肠衣。
AUC是指药物血浆浓度(不是浓度的对数)对给药后时间的曲线下面积。该面积方便地由″梯形规则″测量将数据点通过直线段连接起来，从横坐标向各数据点作垂线，计算如此构成的三角形和梯形的面积之和。当最后测得的浓度(Cn，位于时间tn)不为0时，由tn至无穷时间的AUC由Cn/kel估算。
AUC在评价药物的生物利用度和评价药物的总清除率(ClT)中具有特殊用途。按照单静脉剂量，对于满足一级消除动力学的单隔室体系而言，AUC＝D/ClT，其中D是剂量；或者AUC＝C0/kel，其中kel是药物消除速率常数。对于非静脉给药途径而言，AUC＝F·D/ClT，其中F是药物的绝对生物利用度。
一种或多种他汀类的AUC可被用作本发明药物组合物相对于参考组合物(例如PRAVACHOL)而言的相对生物利用度的指示。
在另一实施方案中，本发明提供了他汀的盐。在具体实施方案中，提供了普伐他汀的钙盐。在另一具体实施方案中，提供了普伐他汀的镁盐。在另一具体实施方案中，提供了普伐他汀的锌盐。在另一具体实施方案中，提供了氟伐他汀的钙盐。在另一实施方案中，提供了他汀的二价盐。在另一实施方案中，所述他汀的盐是无定型的。在另一实施方案中，所述他汀的盐是结晶。
在另一实施方案中，提供了药物组合物或药剂，其中含有他汀的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了制备他汀的盐的方法。
在另一实施方案中，制备他汀的盐的方法包括(a)将他汀和盐在溶液中混合；(b)使所述他汀的盐开始沉淀；然后(c)收集所述他汀的所述盐。
在另一实施方案中，步骤(a)中的他汀可以是盐。例如，步骤(a)中的他汀可以是他汀的碱金属盐，例如但不限于普伐他汀钠盐或氟伐他汀钠盐。在另一实施方案中，步骤(a)中的盐可以是碱土金属盐。例如，步骤(a)中的盐可以是钙或镁盐，例如但不限于乙酸钙或氯化钙。
在另一实施方案中，步骤(b)中的开始沉淀可以通过冷却溶液、蒸发溶液或者其中的一部分或者本领域技术人员已知的一种或多种技术来完成。
在另一实施方案中，步骤(c)中的收集盐可以通过过滤、倾泻或者本领域技术人员已知的一种或多种技术来完成。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3酯和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg普伐他汀的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3酯和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg氟伐他汀的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3乙酯和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐。
根据本发明，他汀的盐的质量相对于游离形式的质量进行测量。例如80mg用量的他汀的盐是指80mg的游离形式他汀，不包括阳离子的质量。
在另一实施方案中，可以将增稠剂例如但不限于碳酸钙或二氧化硅加入至本发明的药物组合物中。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂可以在约25℃储存长达8周而观察不到他汀降解。在另一实施方案中，本发明药物组合物可以在约25℃储存长达12周而观察不到他汀降解。在另一实施方案中，本发明药物组合物可以在约25℃储存长达16周而观察不到他汀降解。在另一实施方案中，本发明药物组合物可以在约25℃储存长达26周而观察不到他汀降解。
在另一实施方案中，普伐他汀钙盐相对于其它普伐他汀盐而言在ω-3油悬浮液中具有预料不到的高稳定性，如在实施例中所示。出人意料的是，普伐他汀钙盐的悬浮液在ω-3油中显示出比其它普伐他汀盐例如钠和钾盐更高的稳定性。普伐他汀镁和锌盐以及氟伐他汀钙盐同样是本发明优选的他汀。
在另一实施方案中，普伐他汀锌盐相对于其它普伐他汀盐而言在ω-3油和醇的悬浮液中具有预料不到的高稳定性，如在实施例中所示。出人意料的是，普伐他汀锌盐的悬浮液在ω-3油中显示出比其它普伐他汀盐例如钠、钙和钾盐更高的稳定性。
在另一实施方案中，通过向需要预防、减轻和/或治疗的哺乳动物给药本发明的药物组合物而提供预防、减轻和/或治疗胆固醇水平升高(例如高胆固醇血症)、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠状事件和脑血管事件、以及冠状动脉疾病和/或脑血管疾病的方法。在另一实施方案中，所述哺乳动物是人。
在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约200.00mg/mL，例如小于约200.00、190.00、180.00、170.00、160.00、150.00、140.00、130.00、120.00、110.00、100.00、90.00、80.00、75.00、70.00、65.00、60.00、55.00、50.00、45.00、40.00、35.00或者小于约30.00mg/mL的他汀的盐。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约25.00mg/mL或者水溶解度为约0.10mg/mL至约25mg/mL的他汀的盐。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约200.00mg/mL，例如小于约200.00、190.00、180.00、170.00、160.00、150.00、140.00、130.00、120.00、110.00、100.00、90.00、80.00、75.00、70.00、65.00、60.00、55.00、50.00、45.00、40.00、35.00或者小于约30.00mg/mL的普伐他汀的盐。在另一实施方案中，本发明的普伐他汀盐具有小于约25.00mg/mL的水溶解度或者为约0.10mg/mL至约25mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于(或小于约)25.00、24.00、23.00、22.00、21.00、20.00、19.00、18.00、17.00、16.00、15.00、14.00、13.00、12.00、11.00、10.00、9.00、8.00、7.00、6.00、5.00、4.00、3.00、2.00、1.00、0.90、0.80、0.70、0.60、0.50、0.40、0.30、0.20或0.10mg/mL的他汀盐或普伐他汀盐(上述溶解度值应该被理解为包括并为间隔为0.01mg/mL的任何分数溶解度提供书面支持，这些溶解度之所以没被引入本文中是为了简洁以及避免说明书过长)。本发明范围中不包括不溶性盐(溶解度为0.00mg/mL的盐)。介于约0.10mg/mL至约25.00mg/mL的上述范围的水溶解度被认为包括并为介于约0.10mg/mL至约25.00mg/mL之间的间隔为0.01mg/mL的任何分数溶解度提供书面描述和支持。本发明普伐他汀盐的水溶解度还可以被描述为具有小于(或小于约)X.YZ mg/mL的水溶解度，其中X是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，Y是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，以及Z是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9(条件是当X是0时，Y和Z不能同时为0[即X、Y和Z不能各自独立为0])。
在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约200.00mg/mL，例如小于约200.00、190.00、180.00、170.00、160.00、150.00、140.00、130.00、120.00、110.00、100.00、90.00、80.00、75.00、70.00、65.00、60.00、55.00、50.00、45.00、40.00、35.00或者小于约30.00mg/mL的氟伐他汀的盐。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约25.00mg/mL或者水溶解度为约0.10mg/mL至约25mg/mL的氟伐他汀的盐。在另一实施方案中，本发明包括水溶解度小于约25.00、24.00、23.00、22.00、21.00、20.00、19.00、18.00、17.00、16.00、15.00、14.00、13.00、12.00、11.00、10.00、9.00、8.00、7.00、6.00、5.00、4.00、3.00、2.00、1.00、0.90、0.80、0.70、0.60、0.50、0.40、0.30、0.20或0.10mg/mL的氟伐他汀的盐(上述溶解度值应该被理解为包括并为间隔为0.01mg/mL的任何分数溶解度提供书面支持，这些溶解度之所以没被引入本文中是为了简洁以及避免说明书过长)。本发明范围中不包括不溶性盐(溶解度为0.00mg/mL的盐)。介于约0.10mg/mL至约25.00mg/mL的上述范围的水溶解度被认为包括并为介于约0.10mg/mL至约25.00mg/mL之间的间隔为0.01mg/mL的任何分数溶解度提供书面描述和支持。本发明氟伐他汀盐的水溶解度还可以被描述为具有小于(或小于约)X.YZ mg/mL的水溶解度，其中X是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，Y是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，以及Z是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9(条件是当X是0时，Y和Z不能同时为0[即X、Y和Z不能各自独立为0])。
在另一实施方案中，本发明提供了上述他汀的盐的药物组合物，其中所述他汀的盐具有小于约25mg/mL的水溶解度。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有小于约200mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有小于约50mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有小于约25mg/mL的水溶解度。在具体实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有为约15-17mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mgω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有为约0.5mg/mL的水溶解度。在另一实施方案中，本发明的药物组合物或药剂含有约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg ω-3油和约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀的盐，其中所述盐具有为约0.3mg/mL的水溶解度。
ω-3油的治疗可接受日剂量已经被多个国家或国际组织所推荐和认可，包括但不限于American Heart Association(AHA)和InternationalSociety for the Study of Fattly Acids and Lipids(ISSFAL)。表1包括了被数个组织认可/推荐的ω-3的日剂量。
表1-ω-3的日剂量
药物组合物和剂型本发明的药物剂型可以通过口服、非肠道、吸入、喷雾、局部、直肠、鼻内、颊内、阴道或者通过植入型药盒给药。口服和非肠道药物组合物和剂型是优选的剂型。优选口服剂型为均质或非均质制剂、直肠剂型或胶囊剂(非限制性包括硬明胶胶囊、淀粉胶囊、HPMC胶囊和软弹性明胶胶囊)。其它优选的剂型包括真皮内剂型、肌内剂型、皮下剂型和静脉剂型。
本发明的药物单位剂型适合口服、粘膜给药(例如鼻内、舌下、阴道、颊内或直肠)、非肠道(例如肌内、皮下、静脉内、动脉内或丸剂注射(bolus injection))、局部或经皮给药至患者。剂型的实例包括但不限于胶囊、分散体；栓剂；软膏剂；糊剂(糊药)；膏剂；粉剂；敷料；乳剂；膏药；溶液；贴剂；气溶胶(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜给药至患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如非水液体悬浮剂、溶液和酏剂、以及适合非肠道给药至患者的液体剂型。
本发明剂型的组成、形状和类型根据其用途不同而不同。例如，用于急性治疗疾病或障碍的剂型可以含有比用于慢性治疗相同疾病或障碍的剂型更多用量的活性成分。类似地，非肠道剂型可以含有比用于治疗相同疾病或障碍的口服剂型更少用量的活性成分。包括在本发明范围之内的特定剂型中的上述以及其它方式可以彼此变化并且对于本领域技术人员而言是显而易见的。参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences，18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19版，MackPublishing，Easton PA(1995)。
本发明的典型剂型含有约1mg至约160mg、优选用量为约5mg至约160mg的他汀。例如，优选含有5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160mg他汀或他汀盐的剂型。
口服剂型适合口服给药的本发明药物组合物可以以离散剂型呈现，例如但不限于上述胶囊和液体，例如但不限于糖浆、酏剂、溶液或悬浮剂。这类剂型可以通过本领域技术人员熟知的药学方法制备。一般性参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18版，Mack Publishing，EastonPA(1990)或RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。
控释剂型他汀可以通过控释或缓释方式给药。控释药品相对于非控释对照品而言具有提高药物疗效的一般目的。理想的是，在医学治疗中使用最佳化设计的控释制剂的特征在于使用最少的药物在最短的时间内治愈或控制病况。控释制剂的优势包括1)延长药物活性；2)减少给药频率；3)提高患者顺应性；4)使用更少的药物总量；5)降低局部或系统副作用；6)使药物积蓄最小化；7)降低血液浓度波动；8)提高治疗效果；9)降低药物活性的势差现象或损失；以及10)提高控制疾病或病况的速度(Kim，Cherng-ju，Controlled Release dosage Design，2Technomic Publishing，Lancaster，Pa.2000)。在本发明中，控制释出的优势可能在于更集中地作用于肝和脂质微滴生成的位置。
常规剂型通常从制剂中快速或立即释出药物。根据药物的药理学和药物动力学，使用常规剂型可能导致药物在患者血液或其它组织中的浓度出现大幅度波动。这种波动可能影响各种参数，例如给药频率、作用发作、效率持续时间、治疗血液水平的维持期、毒性反应、副作用等。有利的是，控释制剂可用来控制药物作用的发作、作用的持续时间、治疗窗内的血浆水平和血液峰浓度。特别地，控释或缓释剂型或制剂可用来确保获得药物的最大效力同时最小化可能的副作用以及安全问题，这可能同时出现在药物剂量以下(即低于最小治疗水平)和超过药物毒性水平之上。
大多数控释制剂被设计为最初释出一定量的药物(活性成分)，该药物迅速产生所需治疗效果，然后逐渐并继续释出其余量的药物以在长时间内保持该治疗或预防效果浓度。为了在体内保持药物的上述恒定水平，药物必须从剂型中以替代被代谢和排出身体的药物用量的速率释出。活性成分的控释可以通过不同条件来刺激，包括但不限于pH、离子浓度、渗透压、温度、酶、水和其它生理条件或化合物。
各种已知的控释或缓释剂型、制剂和装置适合用于本发明的组合物。其实例包括但不限于描述在美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,733,566；和6,365,185 B1中的那些，在此将其引入作为参考。这些剂型可用来提供缓释或控释一种或多种活性成分，采用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透体系(例如OROS(Alza Corporation，MountainView，Calif.USA))、多层包衣、微粒、脂质体或微球或其组合，从而提供不同比例的所需释出曲线。
本发明的一个实施方案包括含有他汀和一种或多种可药用赋型剂或稀释剂的单位剂型，其中药物组合物或剂型被配制用于控释给药。具体的剂型使用了渗透性药物递送体系。
也作为时间控释剂型的缓释剂型的一个实例描述在美国专利5,366,738中，在此将其全部内容引入作为参考。描述在美国专利5,366,738中的控释药物递送装置被称为凝胶挤压模型(GEM)递送装置。该GEM装置为原位控制含有有益药剂例如药物的分散剂的生成和释出的药物递送装置，其中含有(A)由含有下述成分的混合物制得的压缩核心(i)治疗有效量的有益药剂；和(ii)水合后形成胶状细微颗粒的聚合物；和(B)含有聚合物和增塑剂的水不溶性、水不渗性聚合物包衣，其包绕和附着在核心上，包衣具有多个已形成的暴露在占核心表面约1至约75％的孔穴；并且其中所述有益药剂从装置中释出的速率是孔穴数目和大小的函数。
在GEM装置中，压缩核心中的聚合物优选选自聚丙烯酸钠、羧基聚亚甲基及其可药用盐例如钠盐，其中羧基聚亚甲基由与蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸制得，更优选其选自由与蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸制得的羧基聚亚甲基及其可药用盐。最优选CARBOPQL974P及其可药用盐，特别是钠盐被用作压缩核心中的聚合物。此外，该压缩核心还可以含有一种或多种聚合物水合调节剂、抗氧化剂、润滑剂、填料和赋型剂。可以将任选的底衣在使用水不溶性包衣协助制备之前施应至压缩核心上。底衣可以由例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成。还可以使用其它包衣实现美学或功能性目的。
该水不溶性、水不渗性聚合物包衣优选由(1)选自聚氯乙烯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基纤维素及这些聚合物的组合；和(2)选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯的增塑剂组成。更优选地，该聚合物包衣由乙酸丁酸纤维素和柠檬酸三乙酯组成。该GEM装置不能作为渗透性药物递送装置，因此该装置的释出功能取决于液体从身体外部环境通过已形成的孔穴到达压缩核心内部环境的通道。术语″水不溶性、水不渗性″拟用来描述基本上不溶于水和不渗透水的聚合物包衣，这意味着在药物从GEM装置释入体内的过程中，该聚合物包衣允许最少至没有水通道通过包衣从身体外部环境到达压缩核心内部环境，除了通过钻孔孔穴出现的液体通道。任何微量的确实通过水不溶性、水不渗性聚合物包衣的水是很少的，并且对GEM装置的功能即药物通过孔穴的释出速率没有多大影响。相反他汀从GEM中释出的速率主要是装置上孔穴数目和大小的函数。
对于精致的、审美学上愉悦的最终产品，最后可以向含有着色剂、蜡等的GEM递送装置施用外部打光包衣。该GEM装置在施用另外的打光包衣之前或之后还可以具有肠包衣。即使没有肠衣，携带有他汀的聚合物从GEM装置的压缩核心中的挤出基本上也不会出现在胃部的酸性pH下，因此他汀的显著释放不会发生在胃中。有关GEM的其它细节和实例描述在美国专利5,366,738中。
通常优选的是，制备药物组合物的方法包括使用惰性气体进行吹扫。这类惰性气体为例如氮气、氩气等。使用绝缘体来维持低氧条件是理想的，但是对于本发明药物组合物的储存不是必需的。
在下面的实施例中将对本发明上述以及其它实施方案进行进一步举例说明，这些实施例仅仅是示例性的而不以任何方式构成限制。
实施例材料和方法样品的差示扫描量热(DSC)分析采用Q1000差示扫描量热计(TAInstruments，New Castle，DE，U.S.A.)进行，后者使用Advantage for QW-Series，1.0.0.78版本，Thermal Advantage Release 2.0(2001 TAInstruments-Water LLC)。此外，所用分析软件是Universal Analysis2000 for Windows 95/98/2000/NT，3.1E版本；Build 3.1.0.40(2001 TAInstruments-Water LLC)。
对于DSC分析，所用吹扫气体是干燥氮气，对照材料是具有褶皱的空铝盘，样品吹扫50mL/分钟。
样品的DSC分析通过将莫达非尼样品置于具有褶皱盘封闭的铝盘中进行。起始温度通常为20℃，加热速率为10℃/分钟，最终温度为200℃。除非另外说明，所有报道的DSC转变表示在其相应峰位置上的吸热或放热转变温度，误差为+/-2℃。
样品的热重量分析(TGA)采用Q500 Thermogravimetric Analyzer(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)进行，后者使用Advantage forQW-Series，1.0.0.78版本，Thermal Advantage Release 2.0(2001 TAInstruments-Water LLC)。此外，所用分析软件是Universal Analysis2000 for Windows 95/98/2000/NT，3.1E版本；Build 3.1.0.40(2001 TAInstruments-Water LLC)。
对于TGA实验，所用吹扫气体是干燥氮气，平衡吹扫为40mL/分钟N2，样品吹扫为60mL/分钟N2。
通过将莫达非尼样品置于铂盘中在样品上进行TGA。起始温度通常为20℃，加热速率为10℃/分钟，最终温度为300℃。
样品的粉末X射线衍射(PXRD)图案使用D/Max Rapid，Contact(Rigaku/MSC，The Woodlands，TX，U.S.A.)获得，后者使用对照软件RINT Rapid Control Software，Rigaku Rapid/XRD，1.0.0版本(1999Rigaku Co.)。此外，所用分析软件为RINT Rapid display software，1.18版本(Rigaku/MSC)和JADE XRD Pattern Processing，5.0和6.0版本((1995-2002，Materials Data，Inc.)。
对于PXRD分析，采集参数如下发射源为具有位于1.5406的K线的Cu；x-y载物台是手动的；准直仪尺寸为0.3mm；毛细管(Charles Supper Company，Natick，MA，U.S.A.)为0.3mm ID；使用反射模式；对X射线管的功率是46kV；对X-射线的电流是40mA；ω-轴以1°/分钟的速度在0-5°的范围内振荡；-轴以2°/秒钟的速度在360°的范围内旋转；0.3mm准直仪；采集时间为60分钟；温度为室温；未使用加热器。将样品在富硼玻璃毛细管中呈现在X-射线源下。
此外，分析参数如下积分2-θ范围为2-60°；积分χ范围为0-360°；χ段的数目为1；所用步长为0.02；积分应用cylint；使用归一化；暗计数为8；ω位移为180；χ和位移为0。
PXRD衍射图样还可以通过Bruker AXS D8 Discover X-rayDiffractometer获得。该装置装备有GADDSTM(General AreaDiffraction Detection System)，Bruker AXS HI-STAR Area Detector，按照系统校准距离为15.05cm，铜源(Cu/K[α]1.54056埃)，自动化x-y-z载物台，0.5mm准直仪。将样品紧压成丸状，安装在x-y-z载物台上。衍射图样在环境条件和功率设定为40kV和40mA的反射模式中获得，同时样品保持固定。暴露时间可变，对每种样品特定。所得到的衍射图样进行空间重新映射步骤，以计算面积检测器的几何学负畸变，然后沿着χ由-118.8至-61.8°积分，将2-θ2.1-37°以步长0.02°归一化设定为料箱归一。
衍射图样中峰的相对强度对于PXRD图样不是必需限制，这是因为峰强度可能随样品变化而变化，例如由于结晶杂质。另外，每个峰的角度可以变化约+/-0.1°，优选+/-0.05。整个图样或者大部分图样峰还可能因校准差异、设置和其它仪器之间及操作人员之间变化而位移约+/-0.1°。附图、实施例和本文其它地方报道的全部PXRD峰误差为约+-0.1°2-θ。
对于本文包括表和附图中的PXRD数据，本发明的每种组合物可以用任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个、任何六个、任何七个或者任何八个或更多个2θ角峰表征。任何一个、两个、三个、四个、五个或六个DSC转变还可用于表征本发明组合物。PXRD峰和DSC转变的不同组合也可用于表征本发明组合物。
通过紫外(UV)吸收测量溶解度通过在容量瓶中制备数种已知浓度的API的绝对乙醇溶液而绘制出校准曲线。在每个浓度，将200微升上述溶液转移至96-孔透明底UV板中。在UV分光光度计中于280nm(除非另外指出)处测量样品吸收值。发现吸收值vs.浓度关系呈直线直到至少100微克/mL。
为了测量样品中的API浓度，加入小等分样品并用绝对乙醇稀释(通常是2000倍)在容量瓶中，使得最后的大致浓度小于100微克/mL。测量位于280nm(除非另外指出)处的吸收值并根据校准曲线计算溶解度。使用上述技术在20-25℃的温度下测量几种他汀盐的溶解度。
实施例1普伐他汀钙盐向普伐他汀Na盐(1.470g；3.292mmol)的水(15.0mL)溶液中加入乙酸钙(268mg；1.70mmol)的水(5.0mL)溶液。所得到的溶液浓缩(通过氮气流蒸发出去水)至约15mL，冷却至0℃。通过过滤收集沉淀的白色固体。滤液再次冷却至0℃，进一步析出沉淀。过滤后，合并固体并在水提取器中干燥。测得所得到的固体为普伐他汀钙盐。所得到的盐为2∶1的普伐他汀-钙盐。
图1示出了普伐他汀钙盐的PXRD衍射图样(Bruker，收集数据)。普伐他汀钙盐可以通过在图1中的任何一个、任何两个、任何三个或者任何四个或更多个PXRD峰表征。根据该PXRD衍射图样，似乎普伐他汀钙盐为弱结晶。
普伐他汀钙盐的TGA在约25℃至100℃之间示出了约3.5％重量损失(参见图2)。
还可以使用IR光谱来表征普伐他汀钙盐。普伐他汀钙盐可以通过在图3中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个IR峰表征，这些峰包括但不限于2360、1728、1561、1444、1186、855和668cm-1。
还可以对普伐他汀钙盐和普伐他汀钠盐采集其动力学蒸汽吸收(DVS)数据。图4示出了普伐他汀钙盐的吸湿-解吸循环。该钙盐示出了作为相对湿度(RH)函数的连续吸水性，直到获得约11质量％。这与无定型化合物一致。在解吸循环中观察到滞后。图5示出了普伐他汀钠盐的吸湿-解吸循环。该钠盐为结晶盐，显示出随着湿度增至约54％RH，其质量逐渐增加。超过54％RH，吸收的水显著增加。在解吸循环中观察到明显的滞后。普伐他汀钠盐显示出比钙盐更高的吸湿性。
还使用了另一方法制备普伐他汀钙盐。向普伐他汀Na盐(496mg；1.11mmol)的水(5.0mL)溶液中加入氯化钙(69mg；0.62mmol)的水(2.0mL)溶液。所得到的溶液蒸发得到白色固体。将普伐他汀Ca盐由上述固体使用无水乙醇(10.0mL)萃取后过滤。蒸发溶液得到油状物，将其用乙醚(10.0mL)研磨。粉状白色固体(100mg)用冷水(5.0mL)洗涤并风干。测得所得到的固体为普伐他汀钙盐。
测得普伐他汀钙盐的水溶解度为约17-20mg/mL(通过UV检测，20-25℃)。测得普伐他汀钠盐的水溶解度大于300mg/mL。
实施例2普伐他汀盐在E463808中的26周溶解度数据将普伐他汀的几种盐悬浮于E463808ω-3油中并置于带帽玻璃小瓶或密闭明胶胶囊中。软胶囊在25℃使用而玻璃小瓶在25、40和60℃使用。对盐在油中的悬浮液进行周期性测量，持续26周。使用HPLC测量普伐他汀盐的降解。
图6示出了小瓶和明胶胶囊(软胶囊)在25℃的稳定性数据。随着时间变化普伐他汀的钙盐显示出比软胶囊中的钠盐或小瓶中的钾盐都显著更低百分比的杂质。在25℃放置26周后在软胶囊或小瓶中的所有盐中小瓶中的钙盐显示出最少的降解。
图7示出了带帽小瓶中的普伐他汀盐在40和60℃的稳定性。钙盐再次显示出在指定温度下其降解显著低于钠或钾盐。令人惊讶地，钙样品在60℃显示出比钾盐在40℃显著更低的降解，而与钠盐在40℃8周内的降解相似。
实施例3氟伐他汀钙盐将505.9mg(1.167mmol)氟伐他汀Na盐溶解于15mL水中。将94.2mg(0.595mmol)乙酸钙溶解于2mL水中。向氟伐他汀Na溶液中加入乙酸钙溶液之后，立即形成沉淀。通过过滤收集固体，首先在65℃的真空烤箱中干燥0.5小时，然后置于室温下的氮气流中过夜。干燥固体在表征之前置于研钵中用乳槌研磨。所得到的固体使用PXRD、DSC、TGA、拉曼和IR光谱表征，测得为氟伐他汀的钙盐。所得到的盐为2∶1的氟伐他汀-钙盐。
氟伐他汀钠盐和钙盐的溶解度测量在23℃的水中进行。溶解度在去离子水中进行重量分析测量。将5.5mg氟伐他汀钠盐溶解于约130-150微升水中，得到钠盐的水溶解度为约37-42mg/mL。5.5mg钙盐没有完全溶解于水中，甚至在加入20mL水之后仍未完全溶解。测得钙盐的水溶解度小于或等于约0.275mg/mL。
氟伐他汀钙盐可以通过在图8中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个PXRD峰表征，这些峰包括但不限于3.7、7.5、11.3、12.9、18.1、21.9和25.4°2-θ(Rigaku，收集数据)。基于PXRD衍射图样，似乎氟伐他汀钙盐为弱结晶。
DSC在25℃至230℃以10℃/分钟进行。DSC显示出在约79℃处存在吸热转变(参见图9)。注意，在100℃左右的放热和轻微吸热是仪器的误差，而与样品无关。
TGA(13.083mg)在25℃至300℃以10℃/分钟进行。TGA显示出在25℃和130℃之间存在6.3％的重量损失，这相当于约1.5当量的水(参见图10)。
还使用了拉曼光谱来表征氟伐他汀钙盐。氟伐他汀钙盐可以通过在图11中任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个拉曼位移表征，包括但不限于1657、1604、1542、1500、1457、1216、814和352cm-1。
还使用了IR光谱来表征氟伐他汀钙盐。氟伐他汀钙盐可以通过在图12中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个IR峰表征，包括但不限于2361、1560、1500、1457、1345、1216、1155、839、741和560cm-1。
实施例4普伐他汀钙盐在狗中的药物动力学研究使用六只禁食小猎犬进行双向交叉实验，以对比普伐他汀钙盐与普伐他汀钠盐的药物动力学参数。普伐他汀钠盐由PRAVACHOL片剂获得。普伐他汀钙盐通过实施例1中描述的方法获得。给药予狗的普伐他汀钙盐剂型由软明胶胶囊壳中的11.0mg普伐他汀钙盐(相当于10mg普伐他汀酸)和744mg Ropufa 75ω-3脂肪酸乙酯组成。完成该胶囊剂的体外释出测试，发现其完全溶解于37℃的去离子水中。以PRAVACHOL形式给药的普伐他汀游离酸的平均剂量为0.85mg/kg，而以普伐他汀钙盐给药的普伐他汀游离酸的平均剂量为0.95mg/kg。给药后，在给药之前以及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时采集血浆样本。使用LC/MS方法分析血浆样本的普伐他汀浓度。表2示出了给药至六只禁食小猎犬的两种口服制剂中的普伐他汀的重要药物动力学参数。
表2-给药至六只禁食小猎犬的两种口服制剂中的普伐他汀在双向交叉研究中的药物动力学参数
a相对于PRAVACHOL计算得到的生物利用度AUCinf，各值根据各动物所接受的剂量归一化。
一般来说，相对于PRAVACHOL片剂的数值而言，普伐他汀钙盐的AUC和Cmax值稍高。各制剂的Tmax值相当。因此，在给药普伐他汀钙盐之后普伐他汀的相对生物利用度(根据给药剂量归一化)似乎略微高于PRAVACHOL的。上述结果表明，普伐他汀钙盐在药物ω-3乙酯中的悬浮液没有显著地影响普伐他汀的药物动力学行为。
实施例5普伐他汀镁盐向3mL 30.5质量％的普伐他汀钠溶液中加入0.7mL 49.5质量％的氯化镁溶液。两种溶液的溶剂都是去离子水。在30分钟内观察到两种液体出现相分离。密集相中过夜出现结晶。收集两种固体相(结晶型)(A)位于反应容器顶部的″蓬松″悬浮相和(B)位于反应溶液底部的密集固体相。所得到的盐为2∶1的普伐他汀-镁盐。
普伐他汀镁盐(A型)可以通过在图13中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个PXRD峰表征，包括但不限于4.57、6.97、9.15、10.87、11.81、13.21、13.73、16.31、17.51、18.55、19.17、20.73、22.71、23.73和24.99°2-θ(Rigaku，收集数据)。在31.709°2-θ处观察到的峰对应于氯化钠杂质。
DSC在(普伐他汀镁盐A型)25℃至300℃以10℃/分钟进行。DSC显示出在约99℃处出现吸热转变(参见图14)。在约131℃处出现放热可能代表重结晶事件。
TQA在(普伐他汀镁盐A型)25℃至300℃以10℃/分钟进行。TGA显示，在25℃至约120℃之间出现约12％重量损失，在25℃至约160℃之间出现约25％重量损失(参见图15)。
还使用了IR光谱来表征普伐他汀镁盐(A型)。该盐可以通过在图16中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个IR峰表征，包括但不限于1726、1557、1425、1177、1078、1019和641cm-1。IR光谱以传导模式获得，样品压成KBr片。光谱进行基线校正。
图17示出了普伐他汀镁盐(A型)的动力学蒸汽吸收(DVS)等温线。其在25℃完成，其数据表明稳定区域处于约10至约60％相对湿度(RH)之间。
测得普伐他汀镁盐(A型)在水中的溶解度(通过UV检测)为14.22mg/mL。
普伐他汀镁盐(B型)可以通过在图18中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个PXRD峰表征，包括但不限于4.57、6.99、9.13、10.41、10.87、12.05、13.19、13.77、16.37、17.43、18.53、19.13、20.71、22.73和25.01°2-θ(Rigaku，收集数据)。
DSC在(普伐他汀镁盐B型)25℃至200℃以10℃/分钟进行。DSC显示出在约107℃处存在吸热转变(参见图19)。
TGA在(普伐他汀镁盐B型)25℃至300℃以10℃/分钟进行。TGA显示出在25℃至约120℃之间出现12％重量损失(参见图20)。
还使用了IR光谱来表征普伐他汀镁盐(B型)。该盐可以通过在图21中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个IR峰表征，包括但不限于1726、1553、1459、1426、1177、1079、1039和827cm-1。IR光谱以传导模式获得，样品压成KBr片。光谱进行基线校正。
测得普伐他汀镁盐(B型)在水中的溶解度(通过UV检测，20-25℃)为16.12mg/mL。
实施例6普伐他汀镁盐再次制备普伐他汀。向普伐他汀钠盐(1.0057g；2.25mmol)在去离子水中的49质量％溶液中加入2摩尔当量的丙二醇(0.171g)。加入氯化镁(230.0g；1.14mmol)在去离子水中的53.1质量％溶液后，发现普伐他汀镁盐结晶。过夜后，观察到结晶完全。所得到的盐为2∶1的普伐他汀-镁盐。
普伐他汀镁盐可以通过在图22中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个PXRD峰表征，包括但不限于4.55、6.97、9.13、10.87、11.81、13.21、13.73、16.31、17.49、18.55、19.15、20.73、22.69、23.71和24.97°2-θ(Rigaku，收集数据)。在31.710°2-θ处观察到的峰对应于氯化钠杂质。
DSC在(普伐他汀镁盐)40℃至200℃以10℃/分钟进行。DSC显示在约99℃处存在吸热转变(参见图23)。
TGA在(普伐他汀镁盐)25℃至280℃以10℃/分钟进行。TGA显示在25℃至约150℃之间存在约11％重量损失(参见图24)。
测得普伐他汀镁盐在水中的溶解度(通过UV检测，20-25℃)为17.24mg/mL。
实施例7普伐他汀锌盐将2当量普伐他汀钠溶解于去离子水中，与1当量氯化锌在去离子水中的溶液反应。在室温下立即发现结晶普伐他汀锌沉淀。所得到的盐为2∶1的普伐他汀-锌盐。
普伐他汀锌盐可以通过在图25中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个PXRD峰表征，包括但不限于3.78、7.56、9.58、11.34、17.05、18.76、19.80、21.91、24.57和26.55°2-θ(Rigaku，收集数据)。
DSC在(普伐他汀锌盐)25℃至300℃以10℃/分钟进行。DSC显示在约136℃处存在吸热转变(参见图26)。
TGA在(普伐他汀锌盐)25℃至300℃以10℃/分钟进行。TGA显示在约100℃至约190℃出现约12％重量损失，其中在直到约100℃的重量损失可忽略不计(参见图27)。
还使用了IR光谱来表征普伐他汀锌盐。该盐可以通过在图28中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个IR峰表征，包括但不限于1731、1574、1179、1044、849和754cm-1。IR光谱以传导模式获得，样品压成KBr片。光谱进行基线校正。
还使用了拉曼光谱来表征普伐他汀锌盐。普伐他汀锌盐可以通过在图29中的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或者任何六个或更多个拉曼位移表征，包括但不限于1654、1449、1208、1121、1050、846和427cm-1。
图30示出了普伐他汀锌盐的动力学蒸汽吸热(DVS)等温线。其在25℃完成，该数据表明其湿度吸收逐渐升高。
测得普伐他汀锌盐在水中的溶解度(通过UV检测，20-25℃)为0.53mg/mL。
实施例8普伐他汀盐在E68101Q∶乙醇混合物中的12周稳定性数据将普伐他汀的几种盐悬浮于87∶13 E681010∶乙醇混合物中并置于带帽玻璃小瓶中。将每份普伐他汀钙、普伐他汀镁、普伐他汀钠或普伐他汀锌在87∶13 E681010∶乙醇中的悬浮液进行周期性测量，持续12周。使用HPLC测量普伐他汀盐的降解。
图31示出了在4℃的稳定性数据(内酯百分比)。
图32示出了在40℃的稳定性数据(内酯百分比)。锌盐降解成内酯最少，12周后降解约3％。
图33示出了在40℃的稳定性数据(其它降解物的百分比)。再次发现似乎锌盐是最稳定的。
权利要求
1.一种药物组合物，其含有他汀和ω-3油。
2.权利要求
1的药物组合物，其中所述他汀是盐。
3.一种药物组合物，其含有普伐他汀和ω-3油。
4.权利要求
3的药物组合物，其中所述普伐他汀是盐。
5.权利要求
4的药物组合物，其中所述盐是钙、镁或锌盐。
6.权利要求
4的药物组合物，其中所述盐是二价盐。
7.权利要求
4的药物组合物，其中所述普伐他汀是化学稳定的。
8.权利要求
3的药物组合物，其中所述ω-3油是ω-3乙酯。
9.权利要求
3的药物组合物，其中所述ω-3油是ω-3甘油三酯。
10.权利要求
3的药物组合物，其中所述ω-3油含有含量为约70至约90wt％的EPA和DHA。
11.权利要求
3的药物组合物，其中所述ω-3油具有约3∶1至约1∶1的EPA∶DHA比例。
12.权利要求
3的药物组合物，其中所述ω-3油具有约10∶1至约5∶1的EPA∶DHA比例。
13.一种药物组合物，其含有普伐他汀和ω-3油，其中所述ω-3油以约500至约1500mg的含量存在，并且所述普伐他汀以约5至约160mg的含量存在。
14.权利要求
13的药物组合物，其中所述普伐他汀是盐。
15.权利要求
14的药物组合物，其中所述盐是钙、镁或锌盐。
16.权利要求
14的药物组合物，其中所述盐是二价盐。
17.权利要求
14的药物组合物，其中所述盐具有小于约200mg/mL的水溶解度。
18.权利要求
14的药物组合物，其中所述盐具有小于约50mg/mL的水溶解度。
19.权利要求
14的药物组合物，其中所述盐是结晶。
20.一种药物组合物，其含有氟伐他汀和ω-3油。
21.权利要求
20的药物组合物，其中所述氟伐他汀是盐。
22.权利要求
21的药物组合物，其中所述盐是二价盐。
23.权利要求
21的药物组合物，其中所述盐是化学稳定的。
24.权利要求
21的药物组合物，其中所述盐是钙盐。
25.权利要求
21的药物组合物，其中所述盐具有小于约200mg/mL的水溶解度。
26.权利要求
21的药物组合物，其中所述盐具有小于约50mg/mL的水溶解度。
27.权利要求
20的药物组合物，其进一步含有约500至约1500mgω-3油和约5至约160mg氟伐他汀。
28.一种预防、减轻或治疗胆固醇水平升高、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠状事件和脑血管事件以及冠状动脉疾病和/或脑血管疾病的方法，所述方法通过向需要该预防、减轻或治疗的哺乳动物给药权利要求
3的药物组合物而提供。
29.普伐他汀的钙盐。
30.权利要求
29的钙盐，其中其显示基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图样。
31.权利要求
29的钙盐，其中其显示基本上如图3所示的IR光谱。
32.权利要求
29的钙盐，其中其显示的IR光谱包括位于2360、1728、1561、1444、1186和855cm-1处的峰。
33.一种药物组合物，其含有权利要求
29的钙盐。
34.权利要求
29的钙盐，其中所述盐是结晶。
35.普伐他汀的镁盐。
36.权利要求
35的镁盐，其中其显示基本上如图13所示的粉末X-射线衍射图样。
37.权利要求
35的镁盐，其中其显示的粉末X-射线衍射图样包括位于4.57、6.97、9.15、10.87、11.81、13.21、13.73、16.31、17.51、18.55、19.17、20.73、22.71、23.73和24.99°2-θ处的峰。
38.权利要求
35的镁盐，其中其显示基本上如图18所示的粉末X-射线衍射图样。
39.权利要求
35的镁盐，其中其显示的粉末X-射线衍射图样包括位于4.57、6.99、9.13、10.41、10.87、12.05、13.19、13.77、16.37、17.43、18.53、19.13、20.71、22.73和25.01°2-θ处的峰。
40.权利要求
35的镁盐，其中其显示的粉末X-射线衍射图样包括位于4.57、6.99、9.13、13.77和20.71°2-θ处的峰。
41.一种药物组合物，其含有权利要求
35的镁盐。
42.权利要求
35的镁盐，其中所述盐是结晶。
43.普伐他汀的锌盐。
44.权利要求
43的锌盐，其中其显示基本上如图25所示的粉末X-射线衍射图样。
45.权利要求
43的锌盐，其中其显示的粉末X-射线衍射图样包括位于3.78、7.56、9.58、11.34、17.05、18.76、19.80、21.91、24.57和26.55°2-θ处的峰。
46.权利要求
43的锌盐，其中其显示的粉末X-射线衍射图样包括位于3.78、7.56、9.58和17.05°2-θ处的峰。
47.一种药物组合物，其含有权利要求
43的锌盐。
48.权利要求
43的锌盐，其中所述盐是结晶。
49.普伐他汀的二价盐。
50.权利要求
49的二价盐，其中所述盐具有小于约25mg/mL的水溶解度。
51.一种预防、减轻或治疗胆固醇水平升高、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠状事件和脑血管事件以及冠状动脉疾病和/或脑血管疾病的方法，所述方法通过向需要该预防、减轻或治疗的哺乳动物给药权利要求
29的钙盐而提供。
52.一种预防、减轻或治疗胆固醇水平升高、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠状事件和脑血管事件以及冠状动脉疾病和/或脑血管疾病的方法，所述方法通过向需要该预防、减轻或治疗的哺乳动物给药权利要求
35的镁盐而提供。
53.一种预防、减轻或治疗胆固醇水平升高、动脉粥样硬化、高脂血症、心血管事件和疾病包括冠状事件和脑血管事件以及冠状动脉疾病和/或脑血管疾病的方法，所述方法通过向需要该预防、减轻或治疗的哺乳动物给药权利要求
43的锌盐而提供。
专利摘要
本发明提供了一种或多种他汀类的新ω－3油溶液。这类溶液易于生物利用。值得注意的是，由于本发明的溶液中含有ω－3油作为主要成分，因此它们不仅因含有他汀活性成分而提供抗高胆固醇血效果，而且还提供了推荐日剂量(即约1克ω－3油每天)或其一部分的ω－3油。本发明还提供了一种或多种他汀类的新盐。
文档编号A61K31/56GK1993121SQ200580026639
公开日2007年7月4日 申请日期2005年8月5日
发明者H·古兹曼, O·阿尔马森, J·雷梅纳 申请人:变换药品公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan