专利名称:一种丹参酮ⅱa磺酸钠的注射液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种丹参酮IIA磺酸钠注射液，属医药领域。
背景技术：
丹参酮IIA磺酸钠遇高热、光，色加深，易分解。丹参酮IIA磺酸钠小容量注射液为已获准上市产品，国家药品标准为WS-10001-(HD-1014)-2002，但该品长久放置，遇光或高温灭菌，颜色加深，易氧化分解，使产品质量下降，影响用药安全。
(三)发明依据
针对丹参酮IIA磺酸钠易氧化分解的特点，寻求一种安全有效的抗氧化剂，并按新药临床前研究的有关规范，对处方进行筛选。选择了亚硫钠，亚硫酸氢钠、维生素C、乙二胺四乙酸钙钠、乙二胺四乙酸二钠作为抗氧化剂进行筛选。
1.处方依据本品规格每100ml含丹参酮IIA磺酸钠20mg与葡萄糖5g。
1.1本处方中主药浓度根据国内已上市品种以及临床实际用药量确定。
1.2处方中葡萄糖用于调节溶液的渗透压，减少主药对人体的刺激性并补充能量。
1.3处方中使用0.1M的稀盐酸调节溶液pH值为3.5～5.5，创造使主药及葡萄糖稳定的pH环境。
1.4处方中使用作为抗氧剂，保证丹参酮IIA磺酸钠在溶液环境中的稳定性。
2.处方筛选
2.1本处方筛选的关键是抗氧剂的选择，筛选过程见表1(每个处方配制1000ml)
表1抗氧剂的筛选
各处方的结果见表2
表2处方结果
由上述结果可见，不用抗氧剂，颜色加深，丹参酮IIA磺酸钠的含量下降。用亚硫酸钠及亚硫酸氢钠作抗氧剂无法得透明澄清的溶液，故不适合用做本处方的抗氧剂；单独用维生素C或将维生素C与乙二胺四乙酸钙钠联合用做抗氧剂时，灭菌后pH值下降且丹参酮IIA磺酸钠含量异常升高(紫外分光光度法测定)，初步分析有在该波长处有吸收更大的杂质生成；单独用乙二胺四乙酸钙钠或乙二胺四乙酸二钠做抗氧剂，灭菌前后pH值、丹参酮IIA磺酸钠含量、葡萄糖含量基本不变，且未检出5-HMF，较未加入抗氧剂为原处方制备的稳定性显著提高，故乙二胺四乙酸钙钠和乙二胺四乙酸二钠是本处方较为合适的抗氧剂。
乙二胺四乙酸钙钠或乙二胺四乙酸二钠为高效的金属离子络合剂，它能与绝大多数金属离子生成稳固的鳌合物以免除金属离子对药物的催化氧化，从而提高药物制剂的稳定性。
3、不同灭菌方式的考察
对处方5和处方6分别为制剂以灭菌前后外观色泽、PH、澄明度、无菌、含量为指标对灭菌方式(110℃ 30min、115℃ 30min、121℃ 30min)进行考察，结果见表3。
表3-1不同灭菌方式的考察结果(处方5)
表3-2不同灭菌方式的考察结果(处方6)
结果两种处方(处方5、处方6)配制的制剂，不同的灭菌方式对外观色泽、pH值、5-HMF及主药和葡萄糖的含量无明显影响，且均能保证无菌。
4、影响因素试验
根据《中华人民共和国药典》二○○五年版二部附录XIXC“药物稳定性试验指导原则”中有关制剂稳定性考察的规定，以前述处方制备的丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液，于高温60℃、40℃、强光(4500lx±500lx)、低温(4℃)条件下放置，在试验期间于第5天、10天取样，从外观色泽、含量、有关物质、5-HMF、pH值等方面对丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液进行了影响因素试验。
4.1.高温试验(60℃)
将丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液置于PYX-DHS型隔水式电热恒温培养箱中，在60℃条件下放置，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表4-1～4-2。
表4-1丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液(处方5)高温(60℃)试验结果
表4-2丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液(处方6)高温(60℃)试验结果
4.2高温试验(40℃)
将丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液置于PYX-DHS型隔水式电热恒温培养箱中，在40℃条件下放置，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表5-1～5-2。
表5-1丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液(处方5)高温(40℃)试验结果
表5-2丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液(处方6)高温(40℃)试验结果
4.3强光照射试验
将丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液置于YB-2型澄明度检测仪下，于照度为4500Lx±500Lx的条件下放置，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表6-1～6-2。
表6-1丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液(处方5)强光试验结果
表6-2丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液(处方6)强光试验结果
4.4低温试验
将丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液置于冰箱冷藏箱中(4℃)，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表7-1～7-2。
表7-1丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液(处方5)低温试验结果
表7-2丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液(处方6)低温试验结果
根据影响因素试验结果分析本品在60℃、40℃高温及强光和低温条件下条件放置时含量、pH、5-HMF及外观色泽几乎无变化，均符合中华人民共和国药典2005年版二部的要求。
发明内容 本发明避免了注射液中丹参酮IIA磺酸钠在加热条件迅速分解，使质量下降，影响安全用药的缺点。提供了一种更为稳定的丹参酮IIA磺酸钠注射液。
本发明为一种丹参酮IIA磺酸钠注射液，其组分均为重量百分比丹参酮IIA磺酸钠0.1％～99.9％，抗氧剂为0.1％～99.9％。
上述抗氧剂分别为乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙钠。
上述丹参酮IIA磺酸钠注射液系提供注射人体内用的无菌溶液型注射液，乳状液型注射液或混悬型注射液，可用于肌肉内注射、静脉注射、静脉滴注等。
与原工艺技术相比本发明的优势如下
1)优选了抗氧剂，使注射液可以在常热工艺条件下进行加热灭菌，防止丹参酮IIA磺酸钠的氧化分解，简化了生产工艺，提高了产品的质量；
2)由于抗氧剂的使用，使注射剂的贮存条件显著放宽，从而改善了产品的稳定性，提高了用药安全性。
具体实施方式 实例I丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液处方
1瓶
丹参酮IIA磺酸钠 20mg
乙二胺四乙酸钙钠 20mg
葡萄糖 5g
盐酸 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺
称取丹参酮IIA磺酸钠、乙二胺四乙酸钙钠及葡萄糖，加注射用水搅拌溶解，用盐酸调节pH值至3.5～5.5，加水至足量，搅拌均匀，测pH值和含量合格后，灌装，加塞，轧盖，灭菌，即得。
实例II丹参酮IIA磺酸钠葡萄糖注射液处方
1瓶
丹参酮IIA磺酸钠 20mg
乙二胺四乙酸二钠 20mg
葡萄糖 5g
盐酸 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺
称取丹参酮IIA磺酸钠、乙二胺四乙酸钙钠及葡萄糖，加注射用水搅拌溶解，用盐酸调节pH值至3.5～5.5，加水至足量，搅拌均匀，测pH值和含量合格后，灌装，加塞，轧盖，灭菌，即得。
权利要求
1、本发明为一种丹参酮IIA磺酸钠的注射液，其特征是包含以下组分，均为重量百分比丹参酮II A磺酸钠0.1％～99.9％，抗氧剂为0.1％～99.9％。
2、此权利要求
1所述的一种丹参酮II A磺酸钠注射液其特征是，所述的抗氧剂为乙二胺四乙酸钙钠和乙二胺四乙酸二钠的一种或两种。
3、此权利要求
1所述的一种丹参酮IIA磺酸钠注射液其特征是，所述的丹参酮II A磺酸钠注射液，系提供注射人体内用的无菌溶液型注射液，乳状液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。
专利摘要
本发明涉及一种丹参酮IIA磺酸钠的注射液，属医药技术领域：
。丹参酮IIA磺酸钠注射液的组分(重量百分比)丹参酮IIA磺酸钠0.1～99.9％，抗氧剂为0.1～99.9％。该药在临床上用于注射或静脉滴注，主要用于治疗冠心病、心绞痛、胸闷。该药质量稳定，采用常规工艺，简单可控，临床上可直接使用，更加安全。
文档编号A61P9/00GK1994292SQ200610032653
公开日2007年7月11日 申请日期2006年1月5日
发明者杨杰, 蔡惠明, 罗四通, 姚海燕, 陈波 申请人:广东宏远集团药业有限公司, 南京生命源保健实业有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan