专利名称:制备3-硝基-二氢吡啶的方法及其用途的制作方法
本发明是关于新3-硝基-二氢吡啶的制备方法和在药剂中的用途，特别是在药剂中影响循环，并具有增强收缩力的作用。
1.4-二氢吡啶已经显示出有扩张血管的性质，能用作扩冠剂和抗高血压(比较英国书1173062;英国书1358951，DE-OS(德国公开的说明书)2629892和DE-OS(德国公开的说明书)2752820)。还知道作为钙对抗剂，1.4-二氢吡啶能抑制光滑部分和心肌的收缩力，可用于治疗冠心病和血管病(比较A.Fleckenstein，Ann.Rev Pharmacol.Toxicol.17，149-166(1977))。
知道了二氢吡啶的这些性质，还不能预测如下面叙述的从这类物质所得的化合物没有收缩-抑制作用，而具有收缩-增强作用，即对心肌增强收缩力的作用。
本发明是关于通式(Ⅰ)的新3-硝基-二氢吡啶的衍生物，
式中R1和R2可以相同或不同，代表氢，C1-C4-烷基，C1-C12-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，卤素，硝基，C1-C-卤代烷基，C1-C4-硫代烷基-巯基或下列基团之一
式中Z代表氧或硫R4和R5可以相同或不同，代表氢，C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-卤代烷氧基或硝基，或R1和R2与苯环上的二个碳原子形成环
X代表氧或硫，A代表直链的或支链的，饱和的或不饱和的多至12个碳原子的烃基，这个烃基可任意地含有一个或两个相同的或不同的链节，即包含O，S和CO的基团，和/或任意地被羟基或多至4个碳原子的脂肪族酸基所取代，和R3代表含有-O-COR6，-S-COR6，SH，OH，NH2，
，NH-COR6，COOR6，NR7R8和CONR7R8的基团。
其中R6代表氢或多至6个碳原子的脂族基或苯基和R7和R8代表氢或多至6个碳原子的脂族基或苯基，
和生理上可接收的盐。
分子式(Ⅰ)的最好的化合物是式中R1代表氢R2代表卤素，三氟甲基，硝基，氢，C1-C4-烷基或下列基团之一
式中Z，R4和R5的意义已给出R3代表OCOR6，S-COR6，SH，NH2，COOR6，NH-COR6或-CO-NR7R8X代表氧或硫A代表C2-C8-烷基R6，R7和R8代C1-C3-烷基和生理上可接收的盐。
分子式(Ⅰ)的特别好的化合物是式中R1代表氢R2代表卤素，三氟甲基，硝基，氢或下列基团之一
其中Z，R4和R5的意义已给出，
R3代表OCOR6，S-COR6或SH，X代表氧或硫，A代表C2-C8-烷基，R6代表C1-C3-烷基。
根据本发明，通式(Ⅰ)的二氢吡啶可用以下方法制备A)通式(Ⅱ)的氨基丁烯酸脂
式中X，A和R3具有上述的意义，与通式(Ⅲ)的醛
式中R1和R2具有上述的意义，和硝基丙酮反应或B)分子式(Ⅲ)的亚苄基醛和通式(Ⅳ)的乙酰乙酸酯式中X，A和R3具有上述意义，或通式(Ⅴ)的诺文葛耳浓缩产物〔内鎓盐(ylidene)化合物〕
与硝基丙酮和氨的加成物反应或C)分子式(Ⅱ)的氨基丁烯酸酯和通式(Ⅵ)的苯亚甲基-硝基丙酮反应
或D)通式(Ⅶ)的羧酸衍生物
与通式(Ⅷ)的化合物反应式中X，A和R3具有上述意义，如果适当用一活性酸衍生物，可使用已知的方法，或
E)采用分子式(Ⅰ)的化合物的方法，式中R1，R2，X和A具有上述意义和R3代表-OCOR6，-S-COR6或-NH-COR6，通过酯化反应可转化成R3代表OH，SH或-NH2的分子式(Ⅰ)的化合物，或F)式中R1，R2，X和A具有上述意义和R3代表OH，NH2或SH的化合物通过已知的酰化作用的方法转化成R3代表 -O-COR6，-NH-COR6或-S-COR6的化合物，或G)制备通式(Ⅰ)的化合物，式中R1，R2，X和A具有上述意义和R3代表-S-COR6或-O-COR6，用通式(Ⅸ)的化合物
式中R1，R2，X和A具有上述意义和Y代表卤素原子或活性基团，如甲磺酰基，甲苯磺酰基或Triflate基与通式(Ⅹ)的化合物反应式中Me代表活泼金属原子，最好是碱金属原子，
R3代表-S-COR6或-O-COR6例如，根据方法A)采用β-氨基丁烯酸酯和亚苄基醛与硝基丙酮反应，则其反应可用下列方程式表示
例如根据方法B)，如果采用2-三氟苯亚甲基-乙酰乙酸酯与硝基丙酮/氨反应，则反应可用下列方程式表示
例如根据方法C)，如果采用2-苄氧基苯亚甲基-硝基丙酮与氨基丁烯酸酯反应，则反应可用下列方程式表示
例如根据方法6，如果采用β-溴乙基1.4-二氢-2.6-二甲基-3-硝基-4(2-氯苯)吡啶-5-羧酸酯与硫代乙酸钾反应，则反应可用下列方程式表示
对所有的方法A和B到G，都可能用惰性有机溶剂作稀释剂。包括最好是醇类，如乙醇甲醇和异丙醇，醚类，如二氧杂环己烷，二乙基醚，四氢呋喃，乙二醇单甲基醚和乙二醇二甲基醚或冰醋酸，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，吡啶和六甲基磷酸三氨。
反应温度可在一大改的范围内变化。反应通常在10和150℃之间进行，特别是在20和120℃之间进行，但最好在特殊溶剂的沸点下进行。
反应可在常压下进行，但也可在增压下进行，通常反应在常压下进行。
上述仅说明其制备方法，但分子式(Ⅰ)的化合物的制备，而且这些方法中的任何改进都可用来根据本发明制备各种化合物。
反应物相互之间可按任何需要的比例使用通常用等摩尔量。然而在方法A中使用高达过量5摩尔的硝基丙酮，和在方法B中使用硝基丙酮/氨加合物，证明是有利的。
根据本发明，该化合物以立体异构体形式存在，或在表现为镜像(对映体)，或者不表现为镜像(非对映体)，是随着起始物的选择而定的。本发明是关于对映体和外消旋体两种或者非对映体混合物，外消旋体和非对映体可用已知的方法分离成立体异构的相等的组分(比较例E.L.Eiliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw-Hill，1962)在某些情况下，分子式(Ⅱ)的氨基丁烯酸酯是已知的，或者可用已知的方法由分子式(Ⅳ)的乙酰乙酸酯和氨来制备，比较A.C.Cope，J.Am，Chem.Soc.67，1017(1945)。
在某些情况下，分子式(Ⅳ)的乙酰乙酸酯是已知的，或者可用本身已知的方法来制备(比较D.Brrmann，“Umsetzung Von Diketen mit Alkoholen，Phenolen Und Mercaptanen”(“双烯酮与醇、酚和硫醇的反应”)，in Houben-Weyl，He-thoden der organischen chemie(有机化学方法)，Vol.ⅤⅡ/4，230et seg(1968);和Y.Oikawa，K.Sugano和O.Yonemitsu，J.Org.Chem.43，2087(1978))。
所用的分子式(Ⅲ)的醛是已知的或者可用文献提供的已知方法制备(比较T.D.Harris和G.P，Roth，J.org.Chem，44，146(1979);German offenlegungsschrift(德国公开的说明书)2，165，260;German Offenlegungss-chrift(德国公开的说明书)2，401，655;Mijano et al，Chem Abstr 59(1963)，13 929c;E.Adler和H.-D.Becker，Chem.Scand.15，849(1961);和E.P.Papa-dopoulos，M.Mardin和Ch.Issidoridis，J.Org.Chem.31，615(1966)，J.Am.Chem Soc 78，2543(1956))。
根据本发明，所用的分子式(Ⅴ)的内鎓盐(ylidene)化合物是未知的，但可用已知的方法制备〔有机反应xv，204 et seg.(1967)〕。
所用的分子式(Ⅵ)的化合物是已知的，并在H.Dornoff和W.Sassenberg，Liebigs Ann Chem 602，14(1957)中已有说明。
硝基丙酮、氨的加成产物可用类似于H.Bohme和K.-H.We-ise Arch.pharm，310，30(1977)的方法制备。
硝基丙酮可用已知方法制备(比较N.Levy和C.W.Scarfe，J.Chem Soc(London)(1946)1103;和C.D.Hurd和M.E.Nilson，J.Org Chem 20，927(1955))分子式为(Ⅶ)到(Ⅹ)的化合物已经知道，或者可用已知方法制备，比较欧洲公开申请案71，819。
新的活性化合物可用-已知的方法转化成普通的配方，例如片剂，胶囊，dragees，丸剂，颗粒，烟雾剂，糖浆，乳液，悬浮液和溶液，使用惰性的无毒的药物稳定赋形剂或溶剂。在各种情况下，这种治疗用的活性化合物应占总混合物量的0.5-90%，即是说在数量上足以达到所要求的剂量范围。
例如制备配方可用溶剂和/或赋形剂使活性化合物扩散，最好用乳化剂和/或分散剂，例如用水作稀释剂时，最好用有机溶剂作辅助溶剂。
辅助物质的例子有水，无毒的有机溶剂，如石蜡(如石油馏份)，植物油(如花生油/芝麻油)，醇(如乙醇和甘油)和乙二醇类(如丙二醇和聚乙二醇)，固体载体，例如天然岩石粉(如高岭土、矾土、滑石和白垩)，合成岩石粉(如高分散性的硅和硅酸盐)，和糖(如庶糖，乳糖和葡萄糖)，乳化剂(如巨氧乙烯脂肪酸脂，巨氧乙烯脂肪醇脂，烷基磺酸酯和芳基磺酸酯)，分散剂(如木质素-亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉和巨乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(如硬脂酸镁，滑石，硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
用普通方式给药是有效的，最好口服或肠胃外给药，特别是经舌头给药或静脉内给药。在口服的情况下，片剂当然也包括除了叙述过的赋形剂以外的添加剂如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙、与各种添加物如淀粉，最好为土豆淀粉，明胶及类似物质。此外还有润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石，在制造片剂时一起使用。在供口服用的悬浮水溶液和/或甘香酒剂的情况下，除了上面所说的助剂以外，活性化合物还与各种香味改进剂或着色剂混合。
在肠胃外使用的情况下，最好使用活性化合物溶液，使用合适的液体赋形剂。
通常，在静脉给药的情况下，药量约为0.001到1毫克/公斤体重，最好为0.01到0.5毫克/公斤体重，证明是有益的，能达到有效的结果。在口服的情况下，剂量约为0.01到20毫克/公斤，最好为0.1到10毫克/公斤。
然而，有时必须改变药量，特别是当实验动物的体重或给药方法不同，而且，由于动物种类和对药物的作用或药剂配方的性质以及给药的时间和间隔的不同，故在某些情况下，使用上述的最小量就足够了，而在另一些情况下必须超过上述提及的上限。给药量相当大时，一天内可适当分几次给药。在人类药物上观察相同的给药范围，上面叙述的一般感觉在此也可采用。
根据本发明，该化合物具有增强收缩力的作用，并表现出不能予料的有用的药理作用范围。可用作强心剂以改善心脏的收缩力，并且可用作抗高血压剂、降低血糖、降低粘膜的膨胀，并对盐和液体的平衡有影响。
根据本发明，可用下面的实验方法测定分子式(Ⅰ)的化合物的增强收缩力的作用，这些化合物对隔离的荷兰猪心的左心房已表现出增强收缩力的作用，在此特别好的浓度为10-5克/毫升取出荷兰猪心的左心房，悬在恒温控制的含有等渗透压矿物盐溶液的器官浴中，配有合适的离子介质和体液的PH值，合适的营养素，此器官浴通过一含有氧和二氧化碳的气体混合物，选择二氧化碳的浓度使器官浴的PH值保持恒定。该左心房放在器官浴中夹紧，用一力传换器记录其张力，建立一定的基本张力。然后使左心房以一定的间隔处于连续的电兴奋状态并记录产生的收缩。加入活性化合物以后继续记录收缩，至少25%的收缩加剧被看作是明显的增强收缩力的作用。
例如，对荷兰猪左心房用/Hz作电兴奋，用10-5克/毫升的例28的化合物收缩可增强65%，用例34的化合物可增强94%。
具体实施例例1方法Aβ-乙酸基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐。
28.1克(200毫摩尔)的2-氯苯甲醛同37.4克1200毫摩尔)的2-乙酸乙基β-氨基丁烯酸酯和32.6克(320毫摩尔)的硝基丙酮在400毫升的乙醇中回流，加热煮沸4小时，混合物冷却并浓缩，用乙基乙酸盐处理残渣，混合物用水、碳酸氢钠溶液洗，再用水洗，干燥并浓缩。半固体的蒸发残余物用乙醇搅拌，抽滤并用乙醇洗涤。得到23.2克〔理论的29.4%黄色产物，熔点158～160℃。
下列化合物的制备相似例2β-乙酸基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点199℃。
例3β-乙酸基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-苯-吡啶-5-羧酸盐，熔点163～65℃。
例42-乙酰基硫代乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基-苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点152～54℃。
例5
3-乙酰基硫代基-丙基-1，5-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-12-苄氧基-苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点185～187℃。
例6β-苯二酰亚氨基-乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-12-苄氧基-苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点225℃。
例76-苯二酰亚氨基-己基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-12-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点224℃。
例85-苯二酰亚氨基-戊基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点164℃。
例9β-乙酸基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-14-甲基苄氧基)苯〕-吡啶-5-硫代羧酸盐，熔点135～37℃。
例10β-乙酸基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氟代苯)-吡啶-5-硫代羧酸盐，离折为泡沫，Rf值0.45。
除非另外有指示，本例和下面所有的Rf值是这样测定的用薄层层折法，铝辊，Mevck，硅胶60F254。洗脱液∶甲苯∶乙基乙酸盐，体积比为1∶1。
例11
β-乙酰硫代乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-硝基苯)-吡啶-5-羧酸盐。离折成泡沫，Rf值0.30例12β-乙酰硫代乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氟代苯)-吡啶-5-羧酸盐。熔点140～143℃。
例13β-乙酸基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氯苯)-吡啶-5-硫代羧酸盐。离折为泡沫，Rf值0.364例14β-乙酸基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(4-氯苯)-吡啶-硫代羧酸盐。离折为泡沫，Rf值0.386例15β-乙酸基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐。熔点122～24℃。
例16β-乙酸基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氟代苯)-吡啶-5-羧酸盐。
熔点182～184℃。
例17 方法Dβ-羟基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氯苯)-吡啶-5-硫代羧酸盐。
3克1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氯苯)-吡啶-5-羧酸味唑在12.5毫升无水四氢呋喃中与5毫升的巯基乙醇煮沸7小时，将混合物浓缩，浓缩物在70℃时使用油泵浓缩，残渣溶解在三氯甲烷中，溶液用水洗涤两次，干燥并浓缩。得到的蒸发残渣在一体积为160毫升的硅胶柱上净化，使用的甲苯和新配的甲苯/乙基乙酸盐比为6∶1，作为流动相，得到1.94克黄色泡沫。Rf值为0.25。作为主要馏分。
离折出的付产物是例18β-巯基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐，Rf值为0.55。
F列化合物的得到与例17相类似。
例19β-巯基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐，Pf值0.54。
例20β-羟基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-氯苯)-吡啶-5-硫代羧酸盐，Rf值0.24。
例21β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氟代苯)-吡啶-5-硫代羧酸盐。Rf值0.25。
例22β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-〔2-(4-氯代苄氧基)-苯〕-吡啶-5-硫代羧酸盐，熔点186℃。
例23
β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-苯-吡啶-5-硫代羧酸盐，离折成为一种油，Rf值0.21。
例24β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-〔2-(4-甲基苄氧基)-苯〕-吡啶-5-硫代羧酸盐，熔点186～90℃。
例25方法Eβ-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐。
1克β-乙酸乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐悬浮在120毫升的无水甲醇中，加入2毫升1摩尔甲醇钠溶液，立刻形成一种深红色的溶液。当反应结束时，〔用薄层层折检查〕，混合物用Amberlile IR 120H交换到中性并过滤，滤出液浓缩，固体的蒸发残余物用乙醇搅拌，抽滤法过滤，得到600毫克〔理论的65.8%〕黄色化合物，熔点183～185℃。
下列化合物的制备同例25相似例26β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-苯-吡啶-5-羧酸盐，熔点是170～172℃。
例27β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点是96℃。
例28β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点168℃。
例29 方法Dβ-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-〔2-(4-氯苄氧基)苯〕-吡啶-羧酸盐。
3克1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-〔2-(4-氯苄氧基)苯〕-吡啶-5-羧酸味唑在75毫升的乙二醇中于140℃搅拌2小时，混合物冷却并用乙基乙酸盐/水处理，产生相分离。水相用乙基乙酸盐萃取，含有乙基乙酸盐的相用水洗涤数次，干燥和浓缩，固体的蒸发残余物从乙腈中再结晶，获得1.3克黄色结晶体，熔点204～207℃下列化合物的制备是类似的例30β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-硝基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点是200℃。
例31β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氟代苯)-吡啶-5-羧酸盐，离折为泡沫，Rf值为0.16。
例32β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-〔2-(4-甲基-苄氧基)苯〕-吡啶-5-羧酸盐，熔点193～194℃。
例33β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-〔2-硝基苯〕-吡啶-5-羧酸盐，熔点是154℃。
例34β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-甲基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点125℃。
制备例35，方法Fβ-乙酸基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氯代苯)-吡啶-5-羧酸盐。
1克β-羟乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐在15毫升吡啶和15毫升的乙酸酐混合物中搅拌一夜，混合物倒入水中用乙基乙酸盐萃取，提取物用1N的盐酸，水，碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗，干缩并浓缩，蒸发残余物用乙醇结晶，抽滤并用乙醇洗涤，得到800毫克黄色化合物，熔点166℃，这和例1(方法A)制得的化合物相同。
下列化合物的制备类似例36
5-乙酰胺基戊基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点191℃。
例37β-乙酰胺基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点252℃。
例38β-氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐。
14.5克(26.22毫摩尔)的β-苯二酰亚氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐悬浮在260毫升乙醇中，沸腾时在20毫升乙醇中逐滴加入7毫升(140毫摩尔)的水合肼，混合物煮沸2小时，冷却并抽滤，得到的固体产物用200毫摩尔的0.5N的氢氧化钠溶液搅拌30分钟，抽滤，用水和乙醇洗涤并干燥，得到9.5克红-橙色的结晶，其熔点是216℃。
下列化合物的制备类似例396-氨基己基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐。熔点146℃。
例405-氨基戊基-1，4-二氨-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐熔点148℃。
例41 方法C乙酯基乙基-巯基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐。
12克(40毫摩尔)的2-苄氧基亚苄基-硝基-丙酮与10.5克的乙酯乙基-巯基β-氨基丁烯酸盐在80毫升的乙醇中煮沸4小时，混合物浓缩，残余物在体积比为10∶1的甲苯/乙基乙酸盐硅凝胶柱上提纯。含有提纯产物的馏分被结合和浓缩。用乙醇重结晶后，得到10.2克橙色结晶，熔点133℃。
例42乙酯基丙基巯乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点121℃。
由例41化合物的水解作用给出。
例43羟基羰基-丙基巯乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点160℃。
例44 (来自例42)羟基羰基-丙基巯乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点160℃。
例45 方法G(5-硫代乙酰-4-氧代)-戊基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐
1.3克的(5-氯-3-氧代)戊基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐溶解在15毫升二甲基酰胺中，然后加入500毫克的硫代乙酸钾，混合物在100℃时搅拌一整夜，反应结束时，混合物经一旋转的蒸发器浓缩，残渣用氯仿处理，有机相用水洗涤，干燥并浓缩，结晶产物由乙基乙酸盐/石油醚再结晶。
产量1.1克(78%) 熔点167℃Rf(甲苯/丙酮4∶1) 0.46Rf〔甲苯/乙基乙酸盐(EA)6∶1〕 0.39下列化合物的制备类似例46(4-硫代乙酰)丁基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-〔2-苄氧基苯〕-吡啶-5-羧酸盐。
Rf〔甲苯/丙酮4∶1〕0.48Rf〔甲苯/EA6∶1〕0.39例47
(6-硫代乙酰)己基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐Rf〔甲苯/丙酮4∶1〕0.54Rf〔甲苯/EA6∶1〕0.41例48(8-硫代乙酰-3，6-二氧代)辛基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐。
Rf〔甲苯/丙酮4∶1〕0.42Rf〔甲苯/EA6∶1〕0.39例49 (按照方法G制备)(11-硫代乙酰)+-烷基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐。
Rf〔甲基/丙酮4∶1〕0.59Rf〔甲苯/EA6∶1〕0.43例50(2-二甲基氨基乙基巯基)乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点125℃。
〔Rf薄层层折法，铝辊，Merck，硅胶60F254，洗脱液∶氯仿/甲醇体积比3∶1〕Rf值0.66例51(3-二甲基氨基乙基巯基)丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-苄氧基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点127℃。
〔Rf值薄层层折法，铝辊，Merck，硅胶60F254，洗胶液氯仿/甲醇 体积比3∶1〕Rf值0.43例523-乙酰基巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点125～127℃。
例533-乙酰基巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点125～127℃例533-乙酰基巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氟代苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点125～130℃。
例54β-乙酰基巯基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点102～104℃。
例55β-乙酰基巯基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-甲基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点150℃。
例563-乙酰基巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-甲基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点184℃。
例573-乙酰基巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点197℃。
例58β-乙酰基巯基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-甲基苯)-吡啶-5-羧酸盐，熔点180℃。
例59β-乙酰基巯基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2，3-二氯苯)-吡啶-5-羧酸盐。
例603-乙酰基巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2，3-二氯苯)-吡啶-5-羧酸盐。
例613-巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐。Rf值0.5薄层层折法，铝辊，Merck，硅胶60F254洗脱液∶氯仿/乙基乙酸盐，体积比6∶1例623-巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氟代苯)-吡啶-5-羧酸盐。Rf值0.5例63β-巯基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-甲基苯)-吡啶-5-羧酸盐。Rf值0.49例643-巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(3-甲基苯)-吡啶-5-羧酸盐。Rf值0.49
例653-巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-氯苯)-吡啶-5-羧酸盐。Rf值0.46例662-巯基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-甲基苯)-吡啶-5-羧酸盐。Rf值0.32例672-巯基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2，3-二氯苯)-吡啶-5-羧酸盐。
例683-巯基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2，3-二氯苯)-吡啶-5-羧酸盐。
勘误表
权利要求
1.通式(I)的化合物的制备方法
式中R1和R2可以相同或不同，代表氢，C1-C4-烷基，C1-C12烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，卤素，硝基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-卤代烷基-巯基或基团
之一。式中Z为氧或硫R4和R5可以相同或不同，表示氢，C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-卤代烷氧基或硝基R1和R2和苯环的2个碳原子形成
环X为氧或硫A为直链的或支链的，饱和的或不饱和的多至12个碳原子的烃基，最好含有一个或二个相同或不同的链节，即包含O，S和CO基团，和/或最好可被氢或多至4个碳原子的脂肪族酸基所取代。R3为包含-O-COR6，-S-CO-R6，SH，OH，NH2，
，NH-COR6，COOR6，NR7R8，和CONR7R8其中R6为氢或多至6个碳原子的脂族基或芳基R7和R8为氢或多至6个碳原子的脂族基或芳基和生理上可接收的盐，其特征是A)通式(Ⅱ)的氨基丁烯酸酯与通式(Ⅲ)的醛和分子式为CH3-CO-CH2-NO2硝基丙酮反应，
式中X，A和R3的意义上面已叙述，
式中R1和R2具有上述的意义，B)分子式(Ⅳ)的苯醛和通式(Ⅳ)的乙酰乙酸酯或通式(Ⅴ)的诺文葛耳浓缩产物(亚个基化合物)与硝基丙酮和氨的加合物(CH3-CO-CH2-NO2·NH3)反应，式中X、A和R3的意义上而已叙述，
c)分子式(Ⅱ)的氨基丁烯酸酯与通式(Ⅵ)的苯亚甲基-硝基丙酮反应的方法，
D)分子式(Ⅶ)的羧酸衍生物与通式(Ⅷ)的化合物用已知的方法反应，如果适当地用一活性酸衍生物，
E)通式(I)的化合物，式中R1，R2，X和A具有上述意义和R3为-OCOR6，-S-COR6，或-NH-COR6，用酯化反应可转化成R3为OH，SH或-NH2的分子式(I)的化合物，F)R1，R2，X和A具有上述意义和R3为OH，NH2或SH的化合物可用已知的酰化作用方法转化成R3为-O-COR6，-NH-COR6或-S-COR6的化合物，G)通式(IX)的化合物与通式(X)的化合物反应，制备通式(I)的化合物，式中R1，R2，X和A具有上述的意义和R3为-S-COR6或-O-COR6
式中R1，R2，X和A的意义上面已叙述Y为卤素原子或活性基团，例如甲磺酰基，甲苯磺酰基或trif-late基团。式中Me为活泼金属原子，最好为碱金属原子，R3为-S-COR6或-O-COR6。
2.根据权利要求
1所述方法，其特征是反应在10℃和150℃之间进行。
3.根据权利要求
1所述制备通式(Ⅰ)的化合物和生理上可吸收的盐之方法，式中R1为氢，R2为卤素，三氟甲基，硝基，氢，C1-C4烷基或基团
其中Z，R4和R5的意义已给出R3为OCOR6，S-COR6，SH，NH2，COOR6，NH-COR6或-CO-NR7R8，X为氧或硫A为C2-C8烷基R6，R7和R8为C1-C3烷基
4.根据权利要求
1所述制备通式(Ⅰ)的化合物之 方法，其中R1为氢R2为卤素，三氟甲基，硝基，氢或基团
其中，Z、R4和R5的意义已给出R3为OCOR6，S-COR6或SHX为氧或硫A为C2-C8烷基R6为C1-C3烷基
5.一种制备药剂的方法，其特征在于如果适当使用有用的助剂和赋形剂，根据权利要求
1所述的通式(Ⅰ)的化合物可转化成适当的药物。
6.根据权利要求
5所述的方法，其特征在于药剂中至少含有一种由权利要求
1所制得的通式(Ⅰ)的化合物。
7.根据权利要求
5所述的方法，其特征在于影响循环系统并具有增强收缩力作用的药剂至少含有一种由权利要求
1所制得的通式(Ⅰ)的化合物。
8.根据权利要求
1的所述通式(Ⅰ)的化合物用于治病。
9.根据权利要求
1所述的通式(Ⅰ)的化合物用于治疗循环系统的疾病。
专利摘要
本发明是关于通式I的新3—硝基—二氢吡啶。
文档编号C07D211/84GK85101692SQ85101692
公开日1987年1月24日 申请日期1985年4月1日
发明者斯托尔茨弗, 海克玻博士, 弗兰克威克博士, 施拉姆博士, 汤姆斯博士, 格罗斯 申请人:拜尔股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan