专利名称:关于抗惊厥剂改进的制作方法
在美国市场销售的几种抗惊厥剂，只能为50-75%的癫癇病人解除严重发作时的痛苦。而且，治疗效果还不时受到严重付作用的影响。这些付作用包括镇静作用、运动失调、精神变态、自杀性抑郁症、肠胃失调、齿龈增生、淋巴腺病、有核巨红血球性贫血、肝中毒、肾病、多毛症、还有胎儿畸形。由于市场出售的多数抗惊厥剂的治疗效率很低，这些付作用，严格讲，从轻微的镇静作用到死亡(死于再生障碍性贫血)就显得更棘手了。例如phenhtoin，是使用范围最广的抗惊厥剂之一，只有当其在人体血浆中的含量达到10mcg/ml时，才能控制癫痫发作。而像眼球震颤这样的毒性作用，只要血浆含量的20meg/ml时，即可看出。30mcg/ml时，出现明显运动失调。40mcg/ml时，出现嗜眠症。参见“治疗药理学基础”P.455(Gilman，Goodman.Gilman，第六版，纽约麦克米兰出版股份公司，纽约(1980))。考虑到这些事实，癫癇病学家们大都指出，确实需要选择性较好，毒性较小的抗惊厥药物。
美国专利4379165号对服用某些N-取代的氨基-苯甲酰胺治疗癫癇和其他痉挛症的方法提出权利要求
。该专利所选择的化合物是外消旋的4-氨基-N-(a-甲苄基)苯甲酰胺，亦称为4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺。据报导，该化合物的预防指数(pI)是9.48。其预防指数的定义是TD50(根据Rotorod毒性实验，定为对50%受试者的致毒剂量)与最大电击休克性发作实验中的ED50(即解除50%受试动物的后肢伸肌强直所需的有效剂量)的比值。该专利只披露了这一化合物的外消旋形式，未提出任何对映结构体形式。本发明提供了最新的4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺的(S)-和(R)-对映结构体，或其医药上使用的盐。令人吃惊的是，每一种对映结构体的预防指数都比外消旋混合物的预防指数大得多，且每一种对映结构体本身的毒性也比外消旋混合物的毒性小。
除了提出这些化合物之外，本发明还提出了对需要治疗惊厥症的哺乳动物进行治疗和预防的方法。该法包括给待治疗的哺乳动物服用(R)-或(S)-4-氨基-N-(1-苯乙基)-苯甲酰胺或其医药上使用的盐的有效剂量。
本发明的另一个方面是提供了医药配方。该配方包括用(R)-或(S)-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺，或其医药上使用的盐作活性组份，配以医药上使用的载体或稀释剂。
此外，本发明提供了制备(S)-或(R)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺或医药上使用的盐的方法。该法包括(a)还原(S)-或(R)-4-硝基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺;或(b)分离(R，S)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺;和(c)必要时，盐化产物。
本发明与用于治疗和预防哺乳动物惊厥症的有机化合物有关。
作为抗惊厥剂，虽然本发明提供的(S)-异构体产生的药效比(R)-异构体或外消旋混合物的药效大，(见后面)，但是因为(R)-异构体的预防指数比值较高，所以最好选用(R)-异构体。
本发明中医药上使用的(即在暖血动物的化学治疗中可使用的)酸加成盐，采用工艺上已知的标准方法制备，利用那些酸性足够强，能与弱碱氨基生成酸加成盐的酸。这些酸加成盐包括从盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或亚磷酸等无机酸衍生的盐。以及从脂族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香酸、脂族和芳族磺酸等有机酸衍生的盐。医药上使用的盐可包括硫酸盐、偏磷酸盐、次磷酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、氢氟化物、草酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘磺酸盐、或萘-2-磺酸盐。本发明选择的盐是那些从无机酸，特别是从盐酸衍生的盐。
本发明中的化合物，可通过诸如结晶、生成盐、高压液相色谱等已知的异构体分离的标准方法，从外消旋混合物制备。此外，亦可通过分离硝基衍生物中间体，然后按常规方法氢化一种异构体，制备发明中的化合物。
制备本发明中化合物所选用的方法，是利用具有对映结构的纯α-甲基苯甲酰胺，其两种异构体均可从商业途径得到。即用适宜的α-甲基苯甲酰胺的异构体，与4-硝基苯甲酰氯在如四氢呋喃这样的惰性溶剂中，最好有清除酸的试剂如碳酸钾参加下，进行反应。虽然反应物加料的摩尔比选择了1.5∶1.0(4-硝基苯甲酰氯/α-甲基苯甲酰胺)，但也可采用其他摩尔比。反应可约在室温到反应物回流温度之间进行。在选择的回流条件下，一般不到12小时即可结束反应。
制备终产物的氢化方法，相当于美国专利4379165号中介绍的反应B的情况。一般，硝基中间体的氢化反应，在低压下，醇等惰性溶剂中，Pd/C催化剂作用下进行。通常2-4小时结束反应。
本发明中的化合物是抗惊厥剂，可通过各种方式服用，包括口服、直肠用药、经过皮肤用药，皮下用药、静脉注射、肌肉用药、鼻内用药等。且通常配成药物组合物服用。这些化合物特殊的特征是通过口服产生药效。这类药物组合物的配制方法在医药技术中是众所周知的。组合物中包括至少一种活性化合物。因此，本发明中的药物组合物包括用(R)-或(S)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺，或其医药上使用的盐作活性组份，与医药上使用的载体或稀释剂配制在一起。
配制本发明中的药物组合物时，活性组分通常与载体混合在一起，或用载体稀释，或包在胶囊、香囊、纸或其他容器等形式的载体中。作为稀释剂使用的载体，可是用作活性组份的赋形剂、及介质的固体、半固体或液体物质。因此，组合物可配制成片剂、丸剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、
剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(固体、或在液体介质中)、含直到10Wt%活性化合物的软膏，软的和硬的明胶胶囊，栓剂、可注射用的无菌溶液和包装的无菌粉末。
一些适用的载体和稀释剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨(糖)醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、甲基和丙基-羟基苯甲酸盐、滑石、硬脂酸镁和矿物油。除此之外，配方中还可包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、香化剂、或调味剂。本发明中的组合物，如在技术中公知的那样，可配制得使病人用药后，药中的活性组份能迅速地、持续地或缓慢地发挥作用。
组合物最好按单位剂量配制，每剂中活性组份的含量约为5～500mg较常用的是25～300mg。“单位剂量”指物理意义上分立的单位，适于人体或其他哺乳动物一次服用的剂量。每一单位含有预定量的活性物质，这是根据产生预期疗效的需要计算得出的，再配上必要的药用载体。
在较大的剂量范围内，活性化合物都是有效的。如日用药量范围一般约为0.5～300mg/kg体重。治疗成年人时的用药范围最好在约1-50mg/kg体重，一次或分次服用。不过，可以理解的是，化合物的实际服用量是由内科医生决定的，需要考虑各种有关情况，包括待治疗的状况、对药用化合物的选择、对药用方式的选择，年龄、体重、每个病人的反应，病症的严重程度等。因此，无论如何不能用上述剂量范围限制本发明的范围。
下述非限制性制备方法和实例进一步说明本发明中中间体、化合物和配方的制备、配制方法。
例1A.(S)-4-硝基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺将100ml含4-硝基苯甲酰氯(23.3g)的四氢呋喃溶液滴加到剧烈搅动的、由(S)-α-甲基苯甲酰胺(10g)，碳酸钾水溶液(200ml 20%的溶液)和200ml四氢呋喃混合而成的溶液中。混合物加热回流下过夜后，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相经盐水洗涤、干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。
生成固体由苯中再结晶得到22.19g 184%黄色产物，絮状结晶熔点136-137.5℃〔α〕25D＝+37.7℃(甲醇)分析C15H14N2O3计算值C，66.66，H5.22，N10.36实现值C，66.86，H5.11，N10.42R-(4)-硝基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺将100ml含4-硝基苯甲酰氯(23.3g)的四氢呋喃溶液加到剧烈搅动的，由(R)-α-甲基苯甲酰胺(10g)碳酸钾水溶液(200ml 20%的溶液)和200ml四氢呋喃混合而成的溶液中。混合物加热回流下过夜后，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取有机相经盐水洗涤干燥(MgSO4)并真空浓缩。生成固体再结晶得之(78%)黄色产物，呈絮状结晶，熔点136-137.5℃〔α〕25D＝36.7℃(甲醇)分析C15H14N2O3计算值C，66.66，H5.22，N10.36实验值C，66.62，H5.19，N10.40B.硝基中间体的还原(S)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺由(S)-4-硝基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺(5g)，5%钯的碳催化剂(0.5g)和200ml乙醇组成的混合物，在Paar氢化器内，34p.s.i氢压下，摇动1小时。然后用硅藻土过滤除去催化剂，蒸掉乙醇，得到一固体物质。用苯/四氢呋喃重结晶后得到4.01g(90%)白色晶体产物。熔点185-186.5℃，〔α〕25O+96.2°(甲醇)分析C15H16N2O计算值C，74.97;H，6.71;N，11.66实验值C，74.80;H，6.98;N，11.43
(R)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺由(R)-4-硝基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺(5g)，5%Pd/c(0.5g)，和200ml乙醇组成的混合物在Paar氢化反应器内，34p.s.i氢压中，摇动1小时。用硅藻土过滤除去催化剂，蒸掉乙醇，得到一固体残留物，重结晶后，得到收率85%的白色结晶产物。熔点185-187℃，〔α〕25D-96.3°(甲醇)分析C15H16N2O计算值C，74.97;H，6.71;N，11.66实验值C，74.73;H，6.82;N，11.40。
用类似方法制备(R.S)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺，收率88%，得到的白色晶体，熔点154-155.5℃。
分析C15H16N2O计算值C，74.97;H，6.71;N，11.66实验值C，74.94;H，6.91;N，11.42。
下列各配方例中，用本发明中的药用化合物，或其药用盐作配方中的活性化合物。
例2用下列成份配制硬明明胶囊。
用量(mg/胶囊)活性化合物 250干燥淀粉 200硬脂酸镁 10上述成份混合后，按460mg的量填入硬的明胶胶囊。
例3用下列成份配制片剂。
用量(mg/片)活性化合物 250微晶纤维素 400二氧化硅，烘制的 10硬脂酸 5上述成份混合后，压成各重665mg的片剂。
例4用下列成份配制气溶胶溶液。
Wt%活性组份 0.25乙醇 29.75促进剂22 70.00(氯代二氟甲烷)将活性化合物与乙醇混合后，加到一部分促进剂22中，冷却到-30℃，转移到一装填装置内。再按所需用量将其加到不锈钢容器内，用余下的促进剂稀释。然后将阀部件装到容器上。
例5各含60mg活性组份的片剂配制如下。
活性组份 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg
羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总计 150mg将活性组份、淀粉和纤维素通过美国45目筛，充分混合。聚乙烯烷酮溶液与上述粉末混合后，通过美国14目筛，得到的粒料于50-60℃下干燥，再通过美国18目筛。将预先通过美国60目筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到粒料中，混合后，在压片机上压片。每片重150mg。
例6各含80mg药剂的胶囊配制如下。
活性组份 80mg淀粉 59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总量 200mg将活性组份、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合后，通过美国45目筛，按200mg的量填入硬的明胶胶囊。
例7各含225mg活性组份的栓剂配制如下。
活性组份 225mg饱和硬脂酸甘油酯 到 2，000mg
活性组份通过美国60目筛后，使其悬浮在用最少的，融熔必需的热量先融化的饱和硬脂酸甘油酯中混合物。倒入公称2g容量的栓塞模子内，令其冷却。
例8每5ml剂量含50mg药物的悬浮液配制如下。
活性组份 50mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml调味香料 q、v、色素 q、v、净化水 到 5ml药物通过美国45目筛后，与羧甲基纤维素钠、糖浆，混合成均匀膏状。搅拌下，加入用少量水稀释的苯甲酸溶液，调味香料和色素的混合液。加入足量水，达到要求的容量。
本发明中的化合物是疗效高，半衰期长的抗惊厥剂。适用于治疗和/或预防哺乳动物的惊厥症。特别是，这些化合物能有效地对抗最大电击休克诱发的伸肌强直性痉挛。因此，能用来治疗人类一般的强直性阵挛症(“癫癇大发作”)、皮质的局部性癫癇、综合部分的(complex partial)(临时脑叶性癫癇)、单一部分的(Rimple partial)(病灶性的运动)、及创伤后的癫癇发作症。在抑制电击休克诱发的痉挛的测定实验中，可显示出这种活性。
抑制电击休克诱发的痉挛的测定(ES)实验中，将被测化合物溶在水中，(对于不能如盐一样离析出来的化合物，加5%的足量盐酸，促其溶解)，按研究剂量，用管饲法，给三个标准Cox种的白化病雄鼠服用(18-24g)。用药60分钟后，通过角膜电极，让小鼠经受0.1see，50MA的电击。电击后，立即检查和估价出现的阵挛性的、屈肌强直性的、或伸肌强直性的痉挛，或死亡情况。同时确定每一化合物的EP50值，即电击立即抑制一半动物中的伸肌强直性痉挛所需剂量。作为空白对照，通常18MA就足以在约一半对照动物身上产生伸肌强直性痉挛。50MA时，所有对照动物(只服用赋形剂)几乎全部死亡。实验结果综合在表Ⅰ中。
对化合物潜在的毒性亦作了估价。测定如通过神经病学缺陷、运动失调、或镇静作用所显示的潜在毒性时，使用了“水平屏幕”(H，S)(“horigontal screen”)。这一实验，被成功地用来测定小鼠体内受损伤的运动功能。实验方法与“药理学、生物化学和行为”6.351(1977)(Coughenour，etal.)中所讲的方法一致。测定每一种化合物的ED50值，即造成一半动物不能到达屏幕上面的剂量。按上述同样的方法，给小鼠服用化合物，进行电击休克测定，60分钟，再作“水平屏幕”测定。实验结果概括在表Ⅰ中。
从上面两套实验，可计算出预防指数(P，I。)，即“水平屏幕”测定的ED50与电击休克测定的ED50的比值。因此，P，I、数值大，说明治疗范围较宽，安全余地大，治疗癫癇和其他痉挛病症时，用药的灵活性较大。
从表Ⅰ中归纳的数据可明显看出，两种独立对映体的毒性，如通过H，S、ED50所确定的那样，都较外消旋混合物的毒性小。与外消旋混合物相比，两种化合物的P、I值都令人惊异地提高了很多。
表Ⅰ4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺异构体抗惊厥的活性及付作用＊异构体电击休克ED50水平屏幕ED50预防指数mg/kg ms/kg HSED50/ESED50(R.S) 12.5 105 8.4(外消旋混合物)(S) 10.0 141 14.1(R) 17.8 480 27.0＊参见方法学的书
权利要求
1.制备(R)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺，(S)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺，或其医药上使用的盐的方法，包括a)还原相应的(S)-或(R)-4-硝基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺；或b)分离(R，S)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺；和c)必要时，盐化产物。
2.根据权项1的方法，制备(R)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺，或其药用盐。
3.根据权项1的方法，制备(S)-4-氨基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺，或其药用盐。
专利摘要
本发明提供了某些苯甲酰胺衍生物制备方法，它们的药用配方，及其作为抗惊厥剂使用的用途。
文档编号A61K31/165GK85101548SQ85101548
公开日1987年1月24日 申请日期1985年4月1日
发明者戴维·韦恩·罗伯逊 申请人:伊莱利利公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan