专利名称:制备2，4，5-三卤代苯和2，3，4，5-四卤代苯的衍生物方法
本发明是关于2，4，5-三卤代苯和2，3，4，5-四卤代苯的衍生物及其制备方法。本发明的化合物是合成高活性抗菌药剂的重要的中间体。
发现了结构式(Ⅰ)
的2，4，5-三卤代苯和2，3，4，5-四卤代苯的衍生物。
式中，R代表-COOH，-COCl，-COF，-CN，-CONH2，-CH2OH，-CH2Cl，-CHCl2，-CCl3或-CHO，R1代表H，Cl或F，和R2代表Cl或F，只能R1或R2为氟。
可能特别提及下列化合物2，4，5-三氟代苯甲酰氟;
2，3，4-三氟-5-氯代苯甲酰氟;
2，4，5-三氟-3-氯代苯甲酰氯;
2，4-二氟-3，5-二氯代苯甲酰氟。
还发现结构式(Ⅰ)的2，4，5-三卤代苯和2，3，4，5-四卤代苯的衍生物的制备方法。
式中，R′代表-COOH，-COCl，-COF，-CN，-CONH2，-CH2OH，-CH2Cl，-CHCl2，-CCl3或-CHO，R1代表H，Cl或F和R2代表Cl或F，只能R1或R2是氟。
在高温下，使2，3，4，5-四氯代苯基腈和氟化钾在溶剂中反应，并用已知的方法，把产生的腈类化合物转变为结构式(Ⅰ)而制得上述衍生物。
人们还发现，结构式(Ⅱ)的2，3，4，5-四卤代苯的衍生物的制备方法。
式中，R′代表-COCl，-COF，和R代表Cl或F。
将2，3，4，5-四氯代苯甲酰氯或2，3，4，5-四氯代苯甲酰氟(见欧洲专利NO.-57，844)，用氟化氢在适当的位置氟化后，在高温下，与氟化钾在溶剂中反应制得上述衍生物。
氟化钾的用量取决于被取代的氯原子数目，取代一个氯原子至少用1摩尔氟化钾，但通常为1.1～1.5摩尔，取代一个氯原子最多用2摩尔氟化钾;此外，氟化钾的量对氟化程度没有实际影响，反而使此方法变得不经济。然而，如果先用氟化氢把2，3，4，5-四氯代苯甲酰氯氟化，然后，将从该反应中实际得到的产量的2，3，4，5-氯代苯甲酰氟与氟化钾进行Cl/F取代反应，那么，我们就可以节约部分昂贵的氟化钾。由于负电性较大的酰氟基团的活性较大，热稳定性较高和反应物中氯化钾量的减少，二级氟化全面改善了核氟化的平衡。
能用作核氟化的溶剂为已知用于氟化反应的惰性溶剂，如，二甲基甲酰氨、二甲基亚砜，Jr-甲基吡咯烷酮、二乙基砜，等等，最好使用四亚甲基砜。
反应温度根据所需的氟化程度，在160～260℃之间。在较低的温度下，仍发现存在原子核未氟化的产物，而在较高的温度下，已生成绝大部分已知的2，3，4，5-四氟代苯甲酰氟(见德国专利公开P3318145，1983.5.18)。
由于在反应混合物中四卤代苯甲酰卤化物-首先生成八卤代二苯酮-表现出热不稳定性，因此，在氟化反应期间，用蒸馏的方法从反应空间里不断移去所需反应产物被证明是有益的。由于连续调节蒸馏压力到氟化反应混合物的分压，上述过程在一个分馏塔中方便地实现了。
还发现，将2，4，5-三氟代苯甲酰氯进行反应，得到2，4，5-三氟-3-氯代苯甲酸，再使该酸与亚硫酰氯反应得到2，4，5-三氟-3-氯代苯甲酰氯。把2，4，5-三氟代苯甲酸作为此过程的原料已经公开(J.I.de Graw，M.Cory，W.A.Skinnev，J.Chem.Eng.Data 13，587(1968))。根据文献引证，从2-氨基-4，5-二氟代苯甲酸酯用巴茲谢曼反应的方法，经NH2/F取代制得2，4，5-三氟-3-氯代苯甲酸，产率很低。然而，2，4-二氯-5-氟代苯甲酰氯在DE-OS(德国公开说明书)3，142，856即美国书4，439，620中已公开。人们现在还发现，在一个溶剂中，最好是四亚甲基砜，在180～230℃温度下，用氟化钾氟化，用直接的方法得到新的2，4，5-三氟代苯甲酰氟，产率很高。2，4，5-三氟代苯甲酰氟，用碱性水解的方法，事实上定量地转化为2，4，5-三氟代苯甲酸。
2，4，5-三氟苯甲酸的氯化是在熔融状态下，在加压下和/或在溶剂中，如氯磺酸或发烟硫酸，在卤素输送剂，如碘的存在下进行的。在此反应中，得到2，4，5-三氟-3-氯代苯甲酸。然而，因为反应混合物中仍含有未变化的原料和一些2，4，5-三氟-3，6-二氯代苯甲酸，粗制混合物不经中间分离，用亚硫酰氯处理，经过精馏即得到所需的2，4，5-三氟-3-氯代苯甲酰氯。然而，经酰基氟蒸馏进行分离更为有利。
腈类化合物经过，如水解成羧酸，再用亚硫酰氯转变为酰基氯的过程，进行管能使用，得到相应的酰基卤。由酰基氯与氟化剂，如无水氢氟酸或碱金属氟化物反应，得到酰基氟。相反，如果需要从酰基氟制备酰基氯，则用一个精巧的方法，即与四氯化硅反应，在有起催化作用的大量的三氯化铝存在下，使用这种方法是合适的。卤代苯甲醇可以由酰基卤，最好是酰基氟，与NaBH4经过一个平稳的反应制得。
由卤代苯甲醇与亚硫酰氯反应，按实际产率，得到相应的苄基氯，后者用氯气进一步氯化则得到相应的二氯甲基苯和三氯甲基苯。
卤代苯甲醛，最好是酸，可由卤代二氯甲基苯水解得到，而相应的卤代三氯甲基苯水解，则得到相应的酰基氯和酸。
本发明的化合物用作合成药剂的原料。
本发明的化合物可转化为高活性的抗菌物1-环丙基-6，8-二卤代-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。该合成可如下例路线进行，用2，3，4-三氟-5-氯代苄基氟作为原料。
例12，4，5-三氟代苯甲酰氟。
2，4-二氯-5-氟代苯甲酰氟(沸点98℃/15毫巴，n20D1.5355)，由2，4，5-三氟代苯甲酰氯(沸点113℃/14毫巴，n20D1.5722)和无水氢氟酸制得。
878g2，4-二氯-5-氟代苯甲酰氟和2350毫升四亚甲基砜在带有搅拌器、温度计和精馏柱的三颈烧瓶中与1142g无水氟化氢在200℃反应3.5小时。其间，馏出物不断地经精馏柱得到，初始压力为750毫巴，反应末期压力为80毫巴，粗制馏出物经过二次精馏，得到486g(理论产率的65.5%)2，4，5-三氟代苯甲酰氟(沸点52-53℃/20毫巴，n20D1.4530)。
随后，经用氢氧化钠水溶液水解，酸化、过滤、干燥，按实际产率得到2，4，5-三氟代苯甲酸(熔点95℃)。
例22，3，4，5-四氯代苯甲酰氯2994g 2，3，4，5-四氯代苯甲酰氯(沸点118℃/0.5毫巴，熔点38℃)在二氯甲烷中，在60℃用无水氢氟酸氟化，蒸馏出氟化氢和溶剂，得到2749g 2，3，4，5-四氯代苯甲酰氟(熔点52～53℃)。
这些量的物质与2914g无水氟化氢和7250毫升四亚甲基砜在三颈烧瓶中加热，最初蒸馏出约500毫升溶液，以重新除去一些残余水，然后将反应混合物加热至240℃，同时强烈搅拌4.5小时。其间，反应压力从最初的800毫巴不断下降至500毫巴。此时，氟化产物混合物作为馏出物经精馏柱得到，其得到1840g，经二次精馏得到下列产物206g 2，3，4，5-四氟代苯甲酰氟，沸点45～47℃/20毫巴，n20D1.4372;
954g 5-氯-2，3，4-三氟代苯甲酰氟，沸点68～70℃/20毫巴，n20D1.4764;
330g 3，5-二氯-2，4-二氟代苯甲酰氟，沸点97℃/20毫巴，n20D1.5148。
64g 5-氯-2，3，4-三氟代苯甲酰氟和13g四氯化硅在0.1g三氟化铝存在下加热，反应从35℃开始，在达到约100℃时结束。残余物经蒸馏，得到下列产物62g 5-氯-2，3，4-三氟苯甲酰氯，沸点88℃/14毫巴，n20D1.5146。
还相应地得到3，5-二氯-2-4-二氟代苯甲酰氯，作为液体沸点113～114℃/15毫巴，n20D1.5512。
如果将5-氯-2，3，4-三氟代苯甲酰氟简单地用氢氧化钠溶液处理。经酸化、干燥，得到5-氯-2，3，4-三氟代苯甲酸结晶，熔点123～124℃。
相应得到3，5-二氯-2，4-二氟代苯甲酸，熔点179℃。
例35-氯-2，3，4三氟代苯甲醇。
首先将62g NaBH4加入320毫升二氧杂环己烷中，然后在回流温度下，在6个多小时内，加入溶于640毫升二氧杂环己烷中的319g 5-氯-2，3，4-三氟代苯甲酰氟。在回流条件下，再沸腾一小时，将混合物倒在冰上，用盐水稀释调节PH值为1，用二氯甲烷萃取有机相，经蒸馏，得到261g 2，3，4-三氟-5-氯代苯甲醇，沸点109℃/12毫巴。
同样，从3，5-二氯-2，4-二氟代苯甲酰氟得到3，5-二氯-2，4-二氟代苯甲醇，结晶体沸点134℃/13毫巴，熔点55℃。
例43-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰氟。
把150g 2，4，5-三氟代苯甲酸溶于150毫升氯磺酸中，加入3g碘后，用氯气在50～60℃进行氯化，在35～50%的原料被轻化后，停止氯化反应，将混合物在冰上小心地进行分解。
用真空过滤得到核卤代酸的混合物并干燥〔经重复结晶，使样品净化得到3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酸(熔点114～115℃)〕。
用过量亚硫酰氯并加入数滴二甲基甲酰氨，将粗制的混合物转化为酰基氯的混合物。样品经精馏得到3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰氯，沸点94℃/18毫巴，n20D1.5164。
在-5℃，向不锈钢高压釜中的残余物加入100毫升无水氟化氢。当氯化氢挥发量减少后，将混合物迅速加热至60℃，使反应完全，经蒸馏处理，分离出38g 3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰氟，沸点65℃/18毫巴，n20D1.4760。
用NaBH4还原酰基氟得到3-氯-2，4，5-三氟代苯甲醇，沸点109℃/10毫巴，熔点32℃。
该醇在20～25℃，在硫酸解质中，用重铬酸钠氧化，得到2，4，5-三氟-3-氯代苯甲醛，沸点72℃/12毫巴，n20D1.5055，缓慢结晶熔点31～32℃。
例52，3，4，5-四氯代苯腈的氟化2，3，4，5-四氯代苯腈，熔点123～125℃〔由2，3，4，5-四氯代苯甲酰氯(熔点30℃)经2，3，4，5-四氯代苯甲酰胺(熔点206℃)制得〕，在四亚甲基砜中，用氟化氢氟化，经精馏氟化混合物得到下列产物2，3，4，5-四氟代苯腈，沸点59℃/15毫巴，n20D1.4562;
5-氯-2，3，4-三氟代苯腈，沸点78℃/14毫巴，n20D1.4960;和3，5-二氯-2，4-二氟代苯腈，沸点113℃/19毫巴，熔点39～40℃。
例63，5-二氯-2，4-二氟代苯甲酰胺首先，加入620毫升浓氨水和600毫升水，在40～50℃一滴一滴地加入458g(2摩尔)3，5-二氯-2，4-二氟代苯甲酰氟，然后，将混合物在50℃搅拌30分钟，用抽滤得到沉淀物，沉淀物用水洗涤并干燥，得到408g(理论产率的90%)3，5-二氯-2，4-二氟代苯甲酰胺(熔点163～164℃)。
同样也得到下列产物5-氯-2，3，4-三氟代苯甲酰胺，熔点135～137℃;
3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰胺，熔点125℃;
2，4，5-三氟代苯甲酰胺，熔点145～147℃;
2，3，4，5-三氯代苯甲酰胺，熔点206℃。
例73，5-二氯-2，4-二氟代苄基氯在室温下，首先加入350毫升亚硫酰氯和一滴二甲基甲酰胺，再逐滴加入375g(1.76摩尔)3，5-二氯-2，4-二氟代苯甲醇，在回流条件下加热混合物，直到没有气体挥发为止，蒸馏出过量的亚硫酰氯，剩余物经真空过滤得到386g(理论产率的95%)3，5-二氯-2，4-二氟代苄基氟，沸点107℃/12毫巴，n20D1.5368。
类似地得到下列产物5-氯-2，3，4-三氟代苄基氯，沸点78℃/13毫尾，n20D1.4972，和3-氯-2，4，5-三氟代苄基氯，沸点80℃/16毫巴，n20D1.4966。
例85-氯-2，3，4-三氟代苄基氯的氯代首先，加入187g(0.87摩尔)5-氯-2，3，4-三氟代苄基氯，然后在100～105℃及紫外光照射下，用少于化学计算量的氯进行氯化。根据气相色谱分析，粗制的混合物含有66%5-氯-2，3，4-三氯代二氯甲苯和32%5-氯-2，3，4-三氟代三氯甲苯。经蒸馏得到下列产物94g(理论产率的43%)5-氯-2，3，4-三氟代二氯甲苯，沸点88℃/12毫巴，n20D1.5082;
33g(理论产率的13%)5-氯-2，3，4-三氟代三氯甲苯，沸点104℃/12毫巴，n20D1.5235。
类似地能得到下列产物3，5-二氯-2，4-二氟代二氯甲苯，沸点114℃/14毫巴，n20D1.5443;
3，5-二氯-2，4-二氟代三氯甲苯，沸点128℃/14毫巴，熔点43℃。
例95-氯-2，3，4-三氟代苯甲醛在40℃，把72g(0.29摩尔)5-氯-2，3，4-三氟代二氯甲苯加入220g 95%浓硫酸中，恆温40℃搅拌，直到无气体挥发为止。
把残余物倒在冰上，用二氯甲烷萃取，有机相用硫化钠干燥，经浓缩和蒸馏，得到18g(理论产率的32%)5-氯-2，3，4-三氟代苯甲醛，沸点75℃/15毫巴，n20D1.5020。
类似地得到，3，5-二氯-2，4-二氟代苯甲醛，沸点98℃/14毫巴，熔点32℃。
勘误表
权利要求
1.结构式(Ⅰ)
的2，4，5-三卤代苯和2，3，4，5-四卤代苯的衍生物之制备方法，其中R代表-COOH，-COCl，-COF，-CN，-CONH2，-CH2OH，-CH2Cl，-CHCl2，-CCl3或-CHO，R1代表H，Cl或F，和R2代表Cl或F，只可能R1或R2是氟，其特征在于，在高温下，2，3，4，5-四氯代苯基腈在溶液中和氟化钾反应，产生的腈类化合物在适当的位置，按已知的方法转变为结构式(Ⅰ)的化合物。
2.根据权利要求
1所述的制备方法，其特征在于可制得2，4，5-三氟代苯甲酰氟。
3.根据权利要求
1所述的制备方法，其特征在于可制得5-氯-2，3，4-三氟代苯甲酰氟。
4.根据权利要求
1所述的制备方法，其特征在于可制得3-氯-2，3，4-三氟代苯甲酰氯。
5.根据权利要求
1所述的制备方法，其特征在于可制得3，5-二氯-2，4-二氟代本甲酰氟。
6.3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，把2，4，5-三氟代苯甲酸氯化得到3-氯-2，4，5-三氟代苯甲酸，后者与亚硫酰氯反应。
7.2，4，5-三氟代苯甲酰氟的制备方法，其特征在于，在高温下，使2，4-二氯-5-氟代苯甲酰氯和氟化钾的溶剂中反应。
8.结构式(Ⅱ)的2，3，4，5-四卤代苯衍生物的制备方法，
式中R′代表-COCl，或-COF，和R1代表Cl或F，其特征在于，2，3，4，5-四氯代苯甲酰氯或2，3，4，5-四氯代苯甲酰氟，经氢氟酸化适当的位置氟化后，在高温下，与氟化钾在溶剂中反应。
9.结构式(Ⅰ)的2，4，5-三卤代苯和2，3，4，5-四卤代苯的衍生物用作合成药剂的原料或中间物，
式中R代表-COOH，-COCl，-COF，-CN，-CONH2，-CH2OH，-CH2Cl，-CHCl2，-CCl3或-CHO，R1代表H，Cl或F，和R2代表Cl或F，R1和R2不能同时为氟。
专利摘要
本发明是关于2，4，5-三卤代苯和2，3，4，5-四卤代苯的衍生物及其制备方法。该化合物是合成高活性抗菌药剂重要的中间体。
文档编号C07C33/22GK85101737SQ85101737
公开日1987年1月31日 申请日期1985年4月1日
发明者埃里奇·克劳肯, 彼得森, 克劳斯·格罗哈 申请人:拜尔股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan