专利名称:心律平合成新工艺的制作方法
本发明属于精细有机化工(药物合成)领域。
西德专利(Ger.Offen.)2，001，431(Cl.Co7C 97/10)Sachse.Rolf(HeloPharm.W.Petrik und Co.K.-G.)Verfahren Zur Herstellung neuer.therapeutisch Wertvoller derivate des 2-Hydroxy-3-Phenyl-PropioPhenone und deren Salse.15 Jul.1971，Appl06 Jan.1970;9PP.
公开了抗心律失常新药心律平(ProPafenon.又名Rytmonorm)的合成。是以2-羟基苯基苯丙酮为起始原料，经过与环氧氯丙烷醚化反应，再与正丙胺进行胺化反应，最后加入氯化氢成盐等反应步骤制得心律平。其反应式为
此合成工艺路线虽然较短，但我国没有2-羟基苯基苯丙酮原料的生产，所以不能采用此工艺路线生产心律平。
广州医药工业研究所于1982年设计一条合成心律平工艺路线〔见上海医药工业研究院，徐开堃段士道程玲云钱夏莉编写“有机药物合成手册”(补编)，80页〕只公开了心律平合成反应式。是以苯酚和乙酐为起始原料，经过酰化，付瑞斯重排，缩合，钯碳催化氢化，醚化，胺化，成盐等反应步骤制得心律平，其反应式为
此合成心律平工艺中，存在反应步骤多，付瑞斯重排产生对位异构物，要用价贵难得的钯碳催化剂和催化氢化操作技术不易掌握等缺点。
本发明是采用苯酚和苄基丙二酸二乙酯为起始原料，经如下反应步骤制得抗心律失常新药心律平，新合成工艺是苯酚和苄基丙二酸二乙酯缩合生成环状化合物(Ⅰ)，(Ⅰ)经碱性水介加热回流10～20小时，生成化合物(Ⅱ)，(Ⅱ)与环氧氯丙烷反应加热回流4小时，生成化合物(Ⅲ)，(Ⅲ)与正丙胺反应加热回流2小时，生成心律平(Ⅳ)，再与氯化氢反应生成心律平盐酸盐(Ⅴ)。其反应式
心律平的新合成工艺与原工艺相比，省去了付瑞斯重排反应避免了异构体的产生，不用价贵难得的钯碳催化剂和省去难掌握的催化氢化操作。因而心律平的新合成工艺的突出优点是反应步骤少、反应条件温和、产品易于分离提纯、操作简便、收率高成本低。
实施例将25克苄基丙二酸二乙酯及9.6克苯酚加入反应瓶中，装上温度计和冷凝器，逐渐加热升温至310℃，停止反应(生成的乙醇可不断蒸出)。将反应物倒入甲苯中，冷却，结晶，抽泸，干燥得产品(Ⅰ)20.2克，收率80%，熔点200-202℃。
将产品(Ⅰ)20克加入烧瓶中，加入12%碱性水溶液600毫升，加热回流15小时，通入二氧化碳至酚游离出来，用甲苯提取，提取液干燥后，先蒸出甲苯，再减压蒸馏收集190-201℃/8mmHg的馏分，得产品(Ⅱ)14.4克，收率80%。
将产品(Ⅱ)4.6克加入反应瓶中，加入40毫升甲醇钠溶液(含0.6克钠)及10克环氧氯丙烷加热回流反应4小时，蒸去未反应的环氧氯丙烷。残余物加入4毫升正丙胺加热回流2小时，蒸去未反应的正丙胺，然后加入1NHCl40毫升煮沸反应1小时，冷却，抽泸，再用乙醇重结晶得心律平盐酸盐4克，收率52%，熔点170-172℃。
权利要求
1.一种采用苯酚和苄基丙二酸二乙酯为起始原料，经一定反应步骤制造得到抗心律失常新药心律平的合成新工艺，其特征在于苯酚和苄基丙二酸二乙酯经过缩合生成环状化合物(Ⅰ)，(Ⅰ)经碱性水介生成化合物(Ⅱ)，(Ⅱ)与环氧氯丙烷反应生成化合物(Ⅲ)，(Ⅲ)与正丙胺反应生成心律平(Ⅳ)，再与氯化氢反应生成心律平盐酸盐(Ⅴ)，其反应式为
2.根据权利要求
1所说的心律平合成新工艺，由苯酚和苄基丙二酸二乙酯加热缩合生成所说的环状化合物(Ⅰ)时，其特征在于加热温度范围220-310℃，其最佳反应温度为280-310℃。
3.根据权利要求
1所说的心律平合成新工艺，由环状化合物(Ⅰ)经碱性水介生成所说的化合物(Ⅱ)，其特征在于10-12%苛性碱条件下，加热回流反应10-20小时，生成化合物(Ⅱ)。
4.根据权利要求
1所说的心律平合成新工艺，由化合物(Ⅱ)与环氧氯丙烷反应生成所说的化合物(Ⅲ)，其特征在于回流反应2-4小时。
5.根据权利要求
1所说的心律平合成新工艺，由化合物(Ⅲ)与正丙胺反应生成心律平(Ⅳ)，再与氯化氢反应生成心律平盐酸盐(Ⅴ)，其特征在于加入正丙胺加热回流反应2小时，再加入盐酸盐或通入氯化氢均可生成心律平盐酸盐。
专利摘要
心律平是一个有良好疗效的抗心律失常新药。本发明采用苯酚和苄基丙二酸二乙酯为起始原料，经缩合成环、水介、醚化、胺化、成盐等反应步骤制造得到心律平。
文档编号A61K31/135GK85102275SQ85102275
公开日1985年11月10日 申请日期1985年4月1日
发明者陈恒昌, 刘振忠, 稽耀武, 郭彦春, 黄志新, 朱爱东, 魏晓晨 申请人:郑州大学导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan