专利名称:17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制备方法
本发明涉及制造17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮(孕二烯酮)的新方法以及此法所用的起始化合物。孕二烯酮是一个很强的促孕素，例如能用于制备避孕药。
已知孕二烯酮有多种制造方法，它们都是由一种17-酮的乙炔化来实现的。
在德国专利2546062中由下列通式III的17-酮进行乙炔化，
其中Y是一个游离酮基或最好以醇缩酮保护的酮基，而在4，5-、5，6-或5，10-位上有一个……键是一个碳-碳双键，其它的为碳-碳单键，A-B是一个碳-碳-双键或为
结构组分R′为一个氢原子、甲硅烷基、酰基、磺酰基或硝基。
如果用乙炔锂与18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮(结构式III中y＝0，A-B＝CH＝CH)反应，可得到约75％较高收率的孕二烯酮。该方法仅能用的物料范围最多为100克，如此路线用于工业化规模，乙炔化不能进行。此外还确定，18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮接触皮肤可能使之过敏，因此，在用18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮操作时，必须注意采取防护措施。
通过3-醇缩酮(结构式III中Y＝乙二氧撑或2，2-二甲基-1，3-丙二氧撑)制造孕二烯酮有缺点，3-醇缩酮作为异构体混合物以油状物出现，它们只能用色层分离方法提纯。
在德国专利2749104中描述了17-酮的乙炔化，在该文献中，3-酮基团是用乙二硫醇(1，2)保护的(结构式III中Y＝在4，5位上带有碳-碳双键的乙二硫撑)。少量的乙二硫醇就有很难闻的味，给环境带来麻烦。硫代醇缩酮保护基的另外缺点是在乙炔化后只能用过量很多昂贵的试剂甲基碘使其分解，从而抵消了硫代醇缩酮易结晶、同时几乎定量起反应的优点。
已知的方法的缺点是显而易见的，对孕二烯酮必须寻找一个更好的制造方法。
现已发现了通式II新的17-酮类是结晶很好的化合物，
其中R为1-3个碳原子的烷基
部分结构为
或
R′是带有至10个碳原子的一个酰基该化合物对于孕二烯酮的制造是特别适宜的，乙炔化和烯醇醚分解制成孕二烯酮能在同一反应器实施，且有高的收率。
本发明涉及经通式II的乙炔化制造孕二烯酮的一个新方法以及通式II的化合物作为合成孕二烯酮的新的起始产品。
在结构式II中R是一个带有1至3个碳原子的烷基，其中最好是甲基和乙基；而酰基R′适于带有至10个碳原子的有机羧酸基，例如已知的是乙酰基、三氟乙酰基、三甲基乙酰基、丙酰基、丁酰基、庚酰基和苯甲酰基通式II的17-酮的乙炔化可用乙炔锂采用已知方法实现。乙炔锂可就地生成，同时与通式II的17-酮进行反应，例如17-酮在一适宜溶剂如四氢呋喃中与烷基锂溶液以及乙炔的四氢呋喃和己烷溶液或四氢呋喃和乙醚溶液于-70℃至室温之间进行反应。烷基锂最好是采用1.5％的正丁基锂的己烷溶液或甲基锂的乙醚溶液。
一个在17-酮中所包含的OR′基团经过乙炔化，HOR′分解为15，16-双键，随之3-二烯醇醚基团按专业人员已知的方法分解为3-酮基，例如用无机酸，如高氯酸、硫酸或盐酸或者有机酸如草酸可使二烯醇醚进行分解，分解反应最好是在醇溶液中温度约在20°和100℃之间进行。
通式II的新的17-酮可按德国专利2546062所叙述的15α-羟基-18-甲基-4-雌烯-3，17-二酮经15，16-位置的脱水或经15α-羟基的乙酰化再转化为3-二烯醇醚来制造。
脱水反应生成15，16位-双键可按已知方式进行，即在吡啶中用甲烷磺酰氯使之转化为15α-甲磺酸酯，再用二甲基甲酰胺和无水醋酸钠对15α-甲磺酸酯作进一步处理。
对15α-羟基的酰化可按通常方式进行，例如可与相对应的酸酐或酰氯(R′＝带有至10个碳的酰基)在一个叔胺存在下进行反应，叔胺是指吡啶和二甲基氨基吡啶，特别适宜的是吡啶和二甲基氨基吡啶的混合物。
3-酮部分转化为3-二烯醇醚(R＝1-3个碳原子的烷基)可用原甲酸三烷基酯在二噁烷中或用2，2-二烷氧基丙烷在二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷中在酸如对-甲苯磺酸或甲苯磺酸吡啶盐存在下进行。
新的3-二烯醇酮的收率几乎是定量的，而且得到的是一个单一产品。结晶的二烯醇酮虽然易于分解，但可保存和贮藏，它特别适宜于进一步反应(乙炔化和烯醇醚分解)制成孕二烯酮。
借助下述实例对通式II的新的17-酮之制造作进一步详述。
操作规程Ia)18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮在0℃时和10分钟内往250克15α-羟基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮和704毫升吡啶中滴入77.5毫升甲烷磺酰氯，三个半小时后加入350毫升二甲基甲酰胺和283克无 醋酸钠，在室温和氩气保护下搅拌20小时，将反应混合物倒入冰水中，沉淀出的产品进行抽滤，用水洗涤和真空干燥。粗产品(312克)在1500毫升醋酸酯和0.4毫升吡啶中用21克活性碳处理提纯，将该溶液缩至420毫升，在0℃时即有188克18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮结晶出来。熔点为156.9℃(由丙酮/己烷)。
b)3-甲氧基-18-甲基-3，5，15-雌甾三烯-17酮往20.0克18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮在100毫升1，4-二噁烷和100毫升原甲酸三甲酯中在氩气保护下加入800毫克对-甲苯磺酸，并在50℃搅拌，二个半小时后加入10毫升吡啶，在减压下将溶液尽量蒸出。将蒸馏残余物溶在醋酸酯中，用水洗涤并干燥。粗产品经色层法用0-20％醋酸-己烷分离，得到14.0克3-甲氧基-18-甲基-3，5，15-雌甾三烯-17-酮，其熔点为162.1℃(由甲醇)。
操作规程IIa)15α-乙酰氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮往100克15α-羟基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮和350毫升吡啶中滴入200毫升醋酸酐，一小时后将反应混合物倒入冰水中搅拌，沉淀出的产物经抽滤，用水洗至中性，并在50℃真空下干燥，可得到100克15α-乙酰氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮，由丙酮/己烷重结晶的样品熔点为165℃。
b)15α-乙酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮60.0克15α-乙酰氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮在500毫升二甲基甲酰胺中与500毫升2，2-二甲氧基丙烷、20毫升甲醇以及6.0克甲苯磺酸吡啶盐于110℃在氩气保护下搅拌，三个半小时后加入9.0克固体碳酸氢钠，把反应混合物置入10升冰水中并搅拌，将沉淀出的产品抽滤，多次用水洗涤，并在70℃真空下干燥。将粗产品悬浮在375毫升甲醇中，在搅拌下回流15分钟，缓缓地冷却至室温，将无色结晶物抽滤，并用冷甲醇洗涤。收率56克15α-乙酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮，熔点190℃。
操作规程III15α-乙酰氧基-3-乙氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮2.0克15α-乙酰氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮在60毫升二噁烷中和6毫升原甲酸三乙酯以及40毫克对-甲苯磺酸于室温下在氩气保护下搅拌20小时，加入2毫升吡啶后，再加乙醚稀释，用水洗涤和干燥。粗产品在丙酮/己烷中重结晶。
收率1.6克15α-乙酰氧基-3-乙氧基-18-甲基-3，5雌甾二烯-17-酮熔点202℃操作规程IVa)15α-苯甲氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮往5克15α-羟基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮在20毫升吡啶中于0℃滴入5毫升苯甲酰氯，45分钟后加入2毫升水，再搅拌30分钟，然后将反应混合物置入冰/水中，沉淀出的产物经抽滤，再溶于二氯甲烷中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，粗产品经带有丙酮-己烷-分级液的硅胶色层分离后，得到5.6克泡沫状的15α-苯甲氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮。
b)15α-苯甲氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮7.8克15α-苯甲氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮类似于操作规程II b)与二甲氧基丙烷反应和进一步加工处理，得到6.8克泡沫状15α-苯甲氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮。
操作规程Va)18-甲基-15α-三甲基乙酰氧基-4-雌甾烯-3，17-二酮10克15α-羟基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮在200毫升吡啶中和2克二甲基氨基吡啶以及20毫升三甲基醋酸酐反应，在50℃下搅拌一小时，将混合物置入冰/水中，用醋酸酯萃取，用水洗涤至中性，并经硫酸钠干燥，粗产品用带有丙酮-己烷-分级液的硅胶色层分离后，得到9.5g泡沫状18-甲基-15α-三甲基乙酰氧基-4-雌甾烯-3，17-二酮。
b)3-甲氧基-18-甲基-15α-三甲基乙酰氧基-3，5-雌甾二烯-17-酮5.6克18-甲基-15α-三甲基乙酰氧-4-雌甾烯-3，7-二酮类似于操作规程IIb)与二甲氧基丙烷反应和进一步加工处理，得到4.9克3-甲氧基-18-甲基-15α-三甲基乙酰氧-3，5雌甾二烯-17-酮。
实施例117α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮a)由3-甲氧基-18-甲基-3，5，15-雌甾三烯-17-酮制取40毫升15％的正-丁基锂己烷溶液加到100毫升绝对四氢呋喃中，于0℃时通入15分钟乙炔，再将4.0克3-甲氧基-18-甲基-3，5，15雌甾三烯-17-酮溶于40毫升四氢呋喃的溶液滴入，15分钟后加入8毫升水、40毫升甲醇和8克草酸于60℃搅拌1小时，再加入600毫升水，并用醋酸酯萃取，有机相用水洗涤和干燥。经醋酸酯重结晶后得到2.4克17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮。熔点197℃。
b)由15α-乙酰氧基-3甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮50毫升15％的正-丁基锂己烷溶液加到130毫升绝对四氢呋喃中通入15分钟乙炔，将得到的乙炔锂溶液于0℃和氩气保护下滴加到5克15α-乙酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮溶于50毫升四氢呋喃的溶液中，在乙炔锂溶液完全加入后搅拌15分钟，然后小心地与20毫升50％的盐酸反应，再搅拌30分钟，继而用醋酸酯稀释该反应混合物，有机相用水多次洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产品在丙酮中用活性碳处理，用丙酮/己烷重结晶。收率3.7克17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮，其熔点为197.8℃。
c)由15α-苯甲酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮制取如1b)中所述，将3.6克15α-苯甲酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮与乙炔锂反应，反应完成后将反应混合物加入饱和氯化铵溶液，用醋酸酯稀释，加水洗涤，经硫酸钠干燥。所得到的17α-乙炔基-3-甲氧基-18-甲基-3，5，15-雌甾三烯-17β-醇粗产品与含有3克草酸的70毫升甲醇和6毫升水回流搅拌10分钟，反应混合物加到冰水中，沉淀出的产品经抽滤，再溶于醋酸酯中，用水洗涤和硫酸钠干燥之，由丙酮/己烷重结晶得到1.9克17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮，熔点为197.8℃。
d)由3-甲氧基-18-甲基-15α-三甲基乙酰氧基-35-雌甾二烯-17-酮制取如同实施例1b)用2.8克3-甲氧基-18-甲基-15α-三甲基乙酸氧基-3，5-雌甾二烯-17-酮与乙炔锂反应，再进一步加工处理，用丙酮/己烷重结晶后得到1.6克17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮，其熔点为197℃。
勘误表
权利要求
1.结构式I 17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制造方法，
其特征在于通式II的一个17-酮用乙炔锂乙炔化，
其中R为带有1-3个碳原子的烷基，
部分结构为
或
R′为带有可至10个碳原子的一个酰基，此时HOR′脱去，形成15，16-双键，然后通过酸的作用使3-二烯醇醚分解为3-酮。
2.按照权利要求
1的方法，其中所用的乙炔锂是由烷基锂化合物与乙炔就地生成的。
3.按照权利要求
2的方法，其中所用烷基锂化合物是正丁基锂。
4.按照权利要求
2的方法，其中所用的酸是无机酸。
5.按照权利要求
2的方法，其中所用的酸可为高氯酸、硫酸或盐酸。
6.按照权利要求
2的方法，其中所用的酸是草酸。
7.按照权利要求
1的方法，其中所说的酸处理步骤是就地进行的。
8.按照权利要求
2的方法，其中反应是在四氢呋喃和己烷的溶液中进行的。
9.按照权利要求
2的方法，其中反应是在四氢呋哺和乙醚的溶液中进行的。
10.按照权利要求
1的方法，其中R是甲基或乙基。
11.按照权利要求
1的方法，其中
是
12.按照权利要求
1的方法，其中R是乙酰基。
13.按照权利要求
1的方法，其中R是苯甲酰基。
14.按照权利要求
1的方法，其中所制得的式(1)化合物为3-甲氧基-18-甲基-3，5，15-雌甾三烯-17-酮，15α-乙酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮，15α-乙酰氧基-3-乙氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮，15α-苯甲酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮，3-甲氧基-18-甲基-15α-三甲基乙酰氧基-3，5-雌甾二烯-17-酮。
专利摘要
本文描述了结构式I17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的一种制造方法，其特征在于以通式II的一种17-酮来制造。其中R为一带有1-3个碳原子的烷基而
文档编号C07J7/00GK86102560SQ86102560
公开日1987年1月21日 申请日期1986年4月14日
发明者赫尔穆特·霍夫迈斯特, 亨利·劳伦特, 汉斯-彼得·洛伦茨, 鲁道夫·威彻特 申请人:施林工业产权保护股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan