专利名称:二氯苯胺衍生物的制备方法和用途的制作方法
本发明涉及涉及在β2-肾上腺素受体上有刺激作用的二氯苯胺衍生物，及其制备方法。
因此，本发明提供下面通式(Ⅰ)化合物及其在生理学上可接受的盐和溶剂化物， 其中X表示C-43亚烷基或C3烷炔剂链;
Y表示C-34亚烷基链;
R1与R2各表示氢或甲基;而Ar表示苯基基团任意地被氟原子、由胺基选择的基团、C-31烷基(例如甲烷)、C-31烷氧基(例如甲氧基)、羟基C-21烷基(例如羟基甲基)、吗啉代基、羟基或-NHCOR6所取代;其中R6为C-31烷基(例如甲基)，或Ar是苯基基团在3-和5-位上被羟基基团所取代;
须明确通式(Ⅰ)化合物拥有一个或两个不对称碳原子即为-
基团拥有的碳原子;和当R1与R2是不同时，它们所附着的碳原子。
本发明所述的化合物包括其所有的对映体、非对映异构体及其混合物，也包括它们的外消旋物。在
基团中的碳原子是在R构型中的化合物为最好。
式(Ⅰ)化合物组中特别好的，是那些其中的Ar是苯基基团，任意地含有一个取代基，此取代基以氨基、甲氧基、-NH乙酰基或吗啉代基为更好。
本发明所述的化合物中，特别重要的如下4-氨基-3，5-二氯-α〔〔〔6-〔2-〔4-(4-吗啉基)苯基〕乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，N-〔4-〔2-〔〔6-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟乙基〕氨基〕己基〕氧〕乙基〕苯基〕乙酰胺，4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-甲氧基苯基)乙氧基〕戊基〕甲基〕苯甲醇，及其在生理学上可接受的盐和溶剂化物。
通式(Ⅰ)化合物的适宜的在生理学上可接受的盐包括由无机或有机酸的加成盐，如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、4-甲氧基-苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、氨基磺酸盐、维生素C、水杨酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、丙三羧酸盐、羟基萘甲酸盐(例如，1-羟基-或3-羟基-2-萘甲酸盐)或油酸盐。这些化合物也可与适宜的碱形成盐。这种盐的例子有碱金属(例如钠或钾)及碱土金属(例如钙或镁)的盐。
本发明所述的化合物在β2-肾上腺素受体上有刺激作用，且进而是属于特别有益的侧面。这种刺激作用在豚鼠的局部气管中得到证实，于此，这化合物显示出对PGF2α诱发的收缩作用起松驰作用。本发明所述的化合物在实验中还显示特别长的作用时间。
本发明所述的化合物可用于治疗与循环性气道阻塞相关联的疾病，例如喘哮病和慢性支气管炎症。
本发明所述的化合物也指定为治疗炎症和变应性皮肤病，充血性心脏衰退，抑郁症，早产症，青光眼有疗效，且在治疗条件需降低胃酸方为有利的病，特别是在胃的和消化道的溃疡亦有疗效。
因此，本发明进一步提供式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受盐和溶剂化物供人或动物为对象的与循环性气道阻塞相关联的疾病的治疗和预防的用途。
本发明所述的化合物可用任意简便方法配制供服用。因此，本发明的范围包括含有至少一个式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物的医药组合物，配制成供人或兽用的药剂。这种组合物可与生理学上可接受的载体或赋形剂，选择地和辅助药剂一起使用。
该化合物可配制成适宜的吸入剂或吹粉剂以供服用;或供口部的、面颊的、体内的、局部的(包括鼻腔的)或直肠服用。而以吸入剂或吹粉剂服用法为最好。
建议治疗人体的活性化合物的日剂量为0.005毫克至100毫克，并可极简便地分一次或两服用。当然，正确的剂量应该是根据病人的年龄病人的状况以及服用的途径不同而异。
本发明所述的化合物可用有很多步骤的制备方法，如下文所叙述，其中X，Y，Ar，R1和R2，除特别说明外，均与通式(Ⅰ)中的定义相同。须明确，下面叙述的特定反应，最终产品所需要的原材料是会在此原材料中影响其它的基团，这情况在下面叙述的还原方法中，具体说来，在用氢和催化剂、同时，当本发明所述的化合物中需要有炔键时尤会特别发生。因此，对惯常的操作须备加谨慎，即，如非使用不能影响该基团的反应剂，就是把反应当作一系列反应的部分反应，但当该基团出现在原材料中时却必须避免应用它们。
在制备中间产物和最终产品时，反应的最后步骤可能是移去保护基团。可以用惯常的保护基团，如与丁·F·W·麦奥美(AlcOMie)编写的“有机化学中的保护基团”(Protective Group in Organic Chemistry)(Plenum Press，1973)所叙述相同。因此，以羟基为例，可被芳烷基诸如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基，或如四氢吡喃基衍生物保护。氨基的适宜保护基团包括芳烷基，诸如苄基、x-甲基苄基、二苯基甲基或三苯基甲基，及酰基如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基。
脱去保护基的惯常方法是可用的。因此，以芳烷基团为例，可用在金属催化剂(例如木碳上钯)存在下行氢解反应而移去，四氢吡喃基团可在酸性条件用水解作用进行裂解;酰基团可用碱例如氢氧化钠或碳酸钾进行水解作用而移去;或如三氯乙酰基团可用例如锌或乙酸进行还原作用而移去。
在普通方法(1)中，通式(Ⅰ)化合物，可用烷化反应制备，惯常的烷化反应程序是可用的。
因此，在以方法(a)为例中，一个通式(Ⅰ)化合物，其中R为氢原子时，可用通式(Ⅱ)的胺进行烷化反应 (其中R7为氢原子或保护基团，而R8是氢原子)紧接着移去可能存在的保护基而制备通式(Ⅰ)化合物。
使用通式(Ⅲ)烷化剂，可使烷化作用(a)更为有效
(其中L是离去基团，如氯、溴、碘等囟原子，或烃基磺氧基团如甲烷磺氧基或对-甲苯磺氧基)。
烷化作用在有适宜的酸清除剂(例如无机碱中诸如碳酸钠或钾;有机碱中诸如三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶;或例如烯化氧中诸如氧化乙烯或氧化丙烯)存在时效果会最好。在诸如乙腈或醚类例如四氢呋喃或二烷，酮类例如丁酮或甲基异丁基酮，取代酰胺例如二甲基甲酰胺，或氯化羟例如氯仿等溶液中，其温度为溶液的周围温度和回流温度间时，反应甚易有效。
根据另一个烷化作用的方法(b)的例中，通式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氢可用通式(Ⅱ)的胺类，其中除R8为氢原子或在反应条件下为一组于其中可转化的基团外，其余均与前述定义相同;与通式(Ⅳ)化合物
在有还原剂存在的情况下进行烷化反应，在必要时，紧接着进行脱去保护基团而制取。
适宜的R8基团可转化成氢原子的例子为芳基甲基基团如苄基、α-甲基苄基及二苯甲基。
适宜的还原剂包括在以木炭为载体上催化剂如铂、氧化铂、钯、氧化钯、阮内镍或铑存在下的氢，用醇类如乙醇或甲醇，或酯类如乙基乙酸酯，或醚类如四氢呋喃，或水做反应溶剂或由两个或以上前述溶剂组成混合溶剂，在正常或提高了的温度和压力下，如20～100℃及1～10大气压。
另一方面，当R7与R8中之一或两者皆为氢时，则所述的还原剂的为氢化物如二硼烷或金属氢化物如硼氢化钠、氰基硼酸钠或氢化铝锂。这些还原剂的适宜的反应溶剂决定于所用的具体氢化物而异;但会包括醇类如甲醇或乙醇，或醚类如二乙醚或叔-丁基甲基醚，或四氢呋喃。
当式(Ⅱ)化合物中，R7和R8各为氢原子时，可制成中间产物式(Ⅴ)的亚胺 用前述条件对亚胺进行还原反应，在需要时，紧接着移去保护基团，可得到通式(Ⅰ)化合物。
在需用通式(Ⅱ)的保护中间产物时，利用氢及前述催化剂以及在这样还原条件下保护基团R7能转化成氢是特别方便的，这样就避免了必需的单独的脱保护反应的步骤。这种类型的适宜的保护基团包括芳基甲基基团如苄基、二苯甲基和α-甲基苄基。
在另一普通方法(2)中，通式(Ⅰ)化合物可用还原法来制备。例如，可将通式(Ⅵ)中间产物进行还原反应制备通式(Ⅰ)化合物 其中X4、X1、X2、X3与Y中至少有一个表示可还原基团和/或Ar包含一个还原基团，而其它则取适当的意义如下即X4是-NH2，X1是-CH(OH)-，X2是-CH2NR7-而X3是-CR1R2X，在需要时，紧接着移去任何存在的保护基团。适宜的还原基团包括那些其中X4是-NO2，X1是-C＝O基团，X2是-CH2NY′-基团(其中Y′表示由催化性氢解而可转化成氢的基团，例如芳基甲基基团中如苄、二苯甲基或α-甲基苄基)，或亚胺(-CH＝N-)基团或-CONH-基团，X3是-COX-基团或CR1R2X基团(其中X是C3-4亚链烯基或C3-4亚炔基)，或-X2-X3-是-CH2N＝CR2X-基团，Y是C2-3亚链烯基或亚炔基，而Ar是苯基基团被硝基基团或被-CHO-或-CO2R2基团所取代，其中R9是氢或烷基(C1-3烷基)基团。
用适合于作羧酸、醛、酯、酮、亚胺、胺、保护胺、烯、炔与硝基基团还原反应的还原剂进行反应是会有效的。例如，当通式(Ⅳ)中X4表示硝基基团，或苯基基团Ar包含硝基取代基时，则可用前述方法(1)(b)部分的催化剂剂存在下的氢将硝基还原成-NH2基团。
当通式(Ⅵ)的X1表示-C＝O基团，用前述方法(1)(b)部分的催化剂存在下的氢可将之还原成-CH(OH)-基团。另外，所述的还原剂可以是在醚类如四氢呋喃或二乙醚中的氢化物如二硼烷或金属氢化物如氢化铝锂、氢化铝二(2-甲氧基乙氧基)钠、硼氢化钠或氢化铝，当反应是在适宜的醇类如甲醇、乙醇，或醚类如四氢呋喃，或囟化烃如二氯甲烷溶剂中进行时，反应是有效。
当X2在通式(Ⅵ)中表示-CH2NY′-基团或-CH＝N-基团，或-X2-X3-表示-CH2N＝CR2X-，则可用在前述方法(1)(b)部分的金属催化剂存在下的氢将之还原成-CH＝N-或-CH2N＝CR2X-，另外，当X2或-X2-X3-是-CH＝N-CH2H＝CR2X-基团时，则用前述当X是-C＝O基团，对之进行还原反应中所用还原剂及条件，可还原成-CH2NH-或-CH2NHCHR2X-基团。
通式(Ⅵ)中当X2或X3表示-CONH-或-COX-基团时，用醚类如四氢呋喃或二乙醚溶剂中的氢化物如二硼烷或复合金属氢化物如氢化铝锂或氢化铝二(α-甲氧基乙氧基)铝钠进行还原而分别成-CH2NH-或-CH2X。
当X3表示CR1R2X基团，其中X是C3-4亚烯基或C3-4亚炔基，或Y表示C2-3亚烯基或C2-3亚炔基，则用前述方法(1)(b)部分的催化剂存在下的氢可分别将之还原成C3-4亚烷基或C2-3亚烷基。
当Ar是苯基被-CHO或-CO2R9所取代，其中R9是氢或烷基，则用复合金属氢氧氧化物如氢化铝锂或硼氢化钠可将之还原成被烃基甲基基团所取代的苯基。
用以上叙述的普通方法时，所得的产品可能是式(Ⅰ)化合物的盐，以生理学上可接受的盐为宜。在需要时，这种盐可用惯常方法转化成相应的游离碱。
生理学上可接受的式(Ⅰ)化合物的盐可由通式(Ⅰ)化合物与适宜的酸或碱在有例如乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯或如甲醇、乙醇或异丙醇等醇类溶液存在下制备而成的。
生理学上可接受的式(Ⅰ)化合物的盐也可由其他通式(Ⅰ)化合物的盐，包括其它可接受的盐用惯常方法制备成的。
当需要通式(Ⅰ)化合物的映体时，则可用惯常的方法拆开通式(Ⅰ)化合物相应的外消旋物而获得。另外，通式(Ⅰ)化合物的对映体可由适宜的光学活性中间产物用本发明所述的任何普通方法合成出来。
式(Ⅰ)化合物的非对映异构体可用本发明所述的任何方法所得的适宜的非对称性原材料，用例如惯常的方法合成而成的，或者通过通式(Ⅰ)化合物的异构体混合物转化成适宜非对映异构体衍生物例如盐，而后将它用惯常的办法熔料分馏法将它们分离开来。
上述普通方法中所用之中间产物如非已知，则可用那些叙述制备已知化合物的类似方法制备。英国专利第2140800A及2159151A及在下文的例证。
下列实例说明本发明，温度用℃为单位0“干燥”表示，除特别说明外，是用硫酸镁进行干燥。薄层色谱分离法(T.l.c.)是在SO2上进行。闪光柱式色谱分离法(FCC)在硅胶柱上进行(梅尔格Merck 9385)。下列缩写各表示THF表示四氢呋喃，EA表示乙基乙酸盐，ER表示二乙基醚，CX表示环己烷，H表示己烷，DMF表示二甲基甲酰胺，DMC表示二氯甲烷，TE表示三乙基，ME表示甲醇，T表示甲苯，ET表示乙醇。中间产物1对照下面是1-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-溴-1-乙酮，中间产物2-〔2-〔(5-溴-2戊炔基)氧〕乙基〕苯(Ⅰ)〔2-〔(2-丙基)氧〕乙基〕苯苯乙醇(12.2克)，3-溴-1-丙炔(12.0毫升)，40%氢氧化钠水化合物(20毫升)和硫酸氢四丁基铵(1克)混合物，搅拌过夜，加入100毫升水后各用ER(100ml)进行两次萃取。有机部分有水和盐水洗涤，干燥后，浓缩成黑油，而后用FCC纯化，再用CX-ER(19∶1)洗提，获得例名化合物，淡黄色油(12.3克)，T.l.c.(CX-ER19∶1)Rf 0.50(ⅱ)5-(2-苯乙氧基)-3戊炔-1-醇n-丁基锂(1.6M在己烷中，35毫升)在氮气及-78°的温度条件下加入搅拌的步骤(1)的产品的干燥THF溶液中。加入醚合三氟化硼(6.8毫升)，在-78°的温度下搅拌30分钟。加入环氧乙烷(7毫升)，继续在-78°的温度下搅拌1小时，用饱和氧化铵水溶液(100毫升)处理，而使其温度升至室温，用ER萃取(10毫升)两次，把有机萃取物用水与盐水洗涤、干燥并浓缩至橙色油后;用H-ER(2∶1)洗提的FCC提纯，给出题各化合物、淡黄色油(3.95克)，T.l.c.(H-ER2.1)Rf0.10。
(ⅲ)〔2〔(5-溴-2戊炔基)氧〕乙基〕苯三苯膦(5，25克的干DCM(15毫升)溶液中，在0°用10分钟的时间缓慢地加入步骤(2)中的产品(3.9克)和四溴化碳(663克)的干DCM(25毫升)的溶液。所得黄色溶在0°的温度下搅拌30分钟，在硅胶(Merck 9385)上蒸发，并用H→H-ER(3∶1)洗提的FCC提纯，给出题名化合物，无色油(2.7克)，T.l.c.(H-ER2∶1)Rf0.69。
中间产物3 N-〔1-甲基-5-(2-苯基乙氧基)戊基〕苯甲酰胺(ⅰ)6-(2-苯基乙氧)-2-己酮〔2-(4-溴丁氧基)乙基〕苯(10.0克)的干醚(80毫克)溶液，在氮基条件下逐滴地加到镁屑(0.946克)搅拌以给出温和的回流。反应混合物继续回流1小时，使之冷却至室温，在氮气及-70°温度条件下逐滴地加到乙酸酐(8.07克)的干醚(55毫升)中。反应混合物在-70°温度下搅拌2小时，后使其温度升至-10°，再用饱和的氯化铵(100毫升)处理。将有机层分离，用ER(150毫升)将水溶液层再萃取。混合有机萃取物用2N氢氧化钠水溶液(150毫升)盐水(150毫升)洗涤，蒸发后得到一种油(7.54克)，用ER-CX(1∶3)洗提的FCC提纯给出无色油(4.34克)T.l.c.(ER-CX1∶3)Rf0.25(ⅱ)N-〔1-甲基-5-(2-苯基乙氧基)戊基〕苯甲酰胺步骤(ⅰ)的产品(4.06克)与苄基胺(2.03克)的甲苯溶液(50毫升)用狄恩-斯塔克(Dean-Stark)设备回流1小时。把甲苯溶液在乙醇(100毫升)中在木碳上预还原5%氧化铂(0.40克)上进行氢化。将反应混合物过滤(hyflo)并蒸发，给出一种油(5.73克)用EA-CX(1∶4)+1%TE洗提的FCC提纯给题名化合物为黄色油(4.51克)。T.l.c.(EA-CX1∶4加数滴TE)Rf0.11。
中间产物4 2，2，2-三氟-N-〔6-〔2-〔4-(4-吗啉基)苯基〕乙氧基〕己基〕-N-(苯基甲基)-乙酰胺N-〔6-〔2-(4-氨基苯基)乙氧基〕己基〕-2，2，2-三氟-N-(苯基甲基)乙酰胺(10.0克)、2-氯乙基醚(3.38克)、N，N-二异丙基乙基胺(6.14克)与碘化钠(7.11克)的DMF溶液(500毫升)在100°温度及氮气条件下搅拌2天。蒸发溶剂后加入水(200毫升)于其残渣中。用EA(200毫升)将混合物萃取三次，混合化合物用NaSO干燥，萃取物浓缩成油(16.5克)，用ER-CX(1∶2)洗提的FCC提纯给出题名化合物为橙色油(3.49克)。T.l.c.(ER-CX1∶1)Rf0.26。
中间产物5 N-〔6-〔2-〔4-(4-吗啉基)苯基〕乙氧基〕己基〕苯甲酰胺在甲醇(40毫升)中的中间产物4(3.25克)，在氮气下，与碳酸钾(9.0克)一起搅拌16小时。再加入碳酸钾(4.5克)，24小时后加水(50毫升)。该混合物用EA(50毫升)萃取三次，混合的萃取物用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用NaSO干燥并浓缩，给出题名化合物为橙色油(2.59克)T.l.c.(EA加数滴TE)Rf0.18中间产物6 N-〔4-2〔2-〔〔6-〔(苯基甲基)氨基〕己基氧〕乙基〕苯基〕乙酰胺在氮气下把DCM(25毫升)中的乙酸酐(1.53克)逐滴地加入到冰冷的N-〔6-〔2-(4-氨基苯基)乙氧〕己基〕-2，2，2-三氟-N(苯基甲基)乙酰胺(6.34克)的吡啶(1.19克)与DCM(25毫升)溶液中，4小时后，在室温下蒸发溶剂，而其油残渣与碳酸钾(9.0克)一起在氮气条件下，在甲醇(40毫升)中搅拌40小时，24小时后再加入碳酸钾(4.0克)，用水(100毫升)稀释该混合物，而后用EA萃取三次。混合萃取物用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。用Na2SO4干燥并浓缩成油(5.19克)，用(EA-TE100∶1)洗提的FCC提纯，给出题名化合物为橙色油(2.94克)T.l.c.(EA加数滴TE)Rf0.15中间产物7 N-〔6-〔2-(4-硝基苯基)乙氧基〕己基〕苯甲胺题名化合物为橙色油，T.l.c.(EA-CXl∶2加数滴TE)，它是用4-硝基苯乙醇、1，6-二溴己烷与苄基胺为原材料用惯常的反应序列制备而成。
中间产物8 1，1-二甲基-5-〔2-〔4-(4-吗啉基)苯基〕乙氧基〕戊酰胺(ⅰ)4-(4-吗啉基)苯乙醇4-氨基苯乙醇(20.2克)，2-氯乙基醚(21.1克)，N，N-二异丙基乙基胺(38.1克)与碘化钾(48.8克)的DMF溶液中在氮气条件下加热至80°。维持60小时，蒸发溶剂，其残渣(约14.3克)用ER-CX(1∶1→1∶0)洗提的FCC提纯，给出题名化合物为玖瑰间白色固体(17.7克)，熔点57°(ⅱ)4-〔4-〔2-〔(4溴丁基)氧〕苯基〕吗啉步骤(ⅰ)中的产品(17.6克)，1，4-二溴丁烷(30毫升)，12.5M氢氧化钠水溶液(100毫升)与硫酸氢四-正-丁基铵(2.0克)在室温下快速搅拌16小时。而后在水(400毫升)中稀释，用ER萃取(400毫升)三次，混合萃取物依次用水(400毫升)与盐水(400毫升)洗涤，干燥并浓缩成油(53.5克)，用ER-CX(0∶1→1∶5)洗提的FCC提纯，给出题名化合物为橙色油(20.1克)，T.l.c.ER-己烷(1∶5)Rf0.1(ⅲ)2，2-二甲基-6-〔2-〔4-(4-吗啉基)苯基〕乙氧基〕己酸在-78°温度及氮气条件下，己烷(1.53M，113.5毫升)中的正-丁基锂逐滴地加入THF(100毫升)中的N，N-二异丙基胺。把混合物加热至0°，搅拌1小时，并用THF(20毫升)中的异丙酸(7.65克)逐滴处理。生成的悬浮液在室温下搅拌3小时，并把步骤(ⅱ)中的产品(20.0克)逐滴加入。在室温下，将混合物搅拌16小时，再把溶剂蒸发。生成的油在EA(250毫升)和水(250毫升)之间分布。把水溶液用2N盐酸水溶液酸化直至pH6后，把有机萃取物分离出来。用EA(250毫升)萃取水溶液层，而后把混合萃取物浓缩以遗留题各化合物、橙色油(20.4克)，T.l.c.(ER)Rf 0.53(ⅳ)〔5-〔2-〔4-(4-吗啉基)苯基〕乙氧基〕戊基〕氨基甲酸苯基甲酯氯甲酸乙酯(3.29克)的丙酮(10毫升)，在0°温度下逐滴地加到步骤(ⅲ)中的产品(10.0克)与三乙基胺(3.0克，30毫摩尔)的丙酮(100毫升)与水(10毫升)的溶液中，把混合物在0°温度下搅拌40分钟，并逐滴地加入叠氮化物(2.0克)的水(25毫升)溶液。生成的悬浮液在室温下搅拌45分钟，用水(200毫升)稀释，并用T(200毫升)萃取两次，用NaSO干燥，萃取物加热至75°～80°，经2.5小时蒸发。将残渣用苄基醇(20毫升)处理，加热至75°～80°，经60小时用蒸馏法(～1毫米水银柱)移去苄基醇。生成的油用ER-CX(1∶2)洗提硅胶柱(Merck 9385)提纯，给出黄色油(4.79克)T.l.c.ER-CX(1∶2)Rf 0.13(ⅴ)1，1-二甲基-5-〔2-〔4-(4吗啉基)苯基〕乙氧基〕戊酰胺步骤(ⅳ)中的产品(7.5克)在乙醇(80毫升)中，在木碳10%钯(50%水浆料，1.0克)进行氢化。把反应混合物过滤(hyflo)，蒸发溶剂，给出一种油(5.99克)用EA-ME-TE(66∶33∶1)洗提的FCC提纯、给出题名化合物为黄色油(2.84克)。T.l.c.EA-ME-TE(66∶33∶1)Rf 0.26中间产物9 N-〔5-〔2-〔4-甲氧基苯〕乙氧基〕戊基〕苯甲酰胺氢氯化物(ⅰ)1-〔2-〔(5-溴戊基)氧〕乙基〕-4-甲氧基苯4-甲氧基苯乙醇(7.0克)，1，5-二溴代戊烷(20毫升)，50%氢氧化钠水溶液(30毫升)及硫酸氢四丁基铵(1克)混合物，在室温下搅拌过夜，加水(100毫升)，用ER(100毫升)把混合物萃取两次。用水和盐水洗涤有机物，干燥并在真空中浓缩给出一种油，用己烷→己烷-ER(9∶1)洗提的FCC提纯、给出题名化合物为无色液体(10.5克)，T.l.c.己烷-ER(9∶1)Rf0.28(ⅱ)N-〔5-〔2-〔4-甲氧基苯基〕乙氧基〕戊基〕苯甲酰胺氢氯化物步骤(ⅰ)中的产品(5克)在氮气及140°温度条件下加到苄基胺(15毫升)，2小时后把反应混合物列入2N盐酸(150毫升)和水(150毫升)中。用沉淀法收集沉淀物，用水和ER洗涤，而后在50°和真空条件下干燥，给出题名化合物为白色固体(3.4克)熔点123°-126°。
中间产物10(a)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(4-硝基苯基)乙氧基〕己基〕苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇中间产物1 (794毫克)、中间产物7(1.0克)及N，N-二异丙基乙基胺(400毫克)在THF(15毫升)中放置过夜。过滤混合物，在真空中浓缩过滤成一种油，将该油溶解在甲醇(10毫升)中，冰浴冷却，用硼氢化钠(200毫克)处理，并在室温下搅拌过液。加入水(25毫升)，并用EA(20毫升)萃取混合物三次。用水和盐水洗涤有机萃取物，用(Na2SO4)干燥并浓缩成油，用CX-TE(80∶20∶1)洗提的FCC提纯，给出题名化合物为橙色油(1.3克)。T.l.c.(CX-EA-TE80∶20∶1)Rf 0.21。
下列化合物用类似的方法制备(b)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-〔4-(4-吗啉基)戊基〕乙氧基〕己基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇(1.75克)为粘性油〔T.l.c.H-EA(4∶1)Rf 0.11〕由中间产物1(1.0克)及中间产物5用硼氢化钠处理，在ME(40毫升)及THF(10毫升)溶解残渣，依照反应，浓缩混合物成油，分布在EA(50毫升)和水(50毫升)之间，最后，用H-EA(9∶1→4∶1)洗提的FCC提纯。
(c)N-〔4-〔2-〔〔6-〔〔3-(4-氨基-3.5-二氯苯基)-2-羟基乙基〕(苯基甲基)己基〕乙基〕苯基〕乙酰胺(1.13克)为黄色油(T.l.c.EA-CX(1;1)加数滴TE，Rf 0.2)，由中间产物1(1.00克)，中间产物6(1.30克)它的硼氢化钠-甲醇反应混合物在氮气条件下搅拌24小时，最后，用EA-CX-TE(50∶50∶1)洗提的FCC提纯。
(d)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-甲氧基苯基)乙氧基〕戊基〕(戊基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇(240克)为无色油T.l.c.(己烷-EA-TE80∶20∶1)Rf0.28，由中间产物1(325毫克)及中间产物9(430毫克)和N，N-二异丙基乙基胺(300毫克)，除此之外硼氢化钠的反应只进行6小时，然后，蒸发溶剂，而残渣分布在8%碳酸氢钠(25毫升)水溶液及乙酸乙酯(25毫升)之间。用己烷-EA-TE(90∶10∶1)洗提的FCC提纯。T.l.c硅胶柱(己烷-EA-TE80∶20∶1)Rf0.28中间产物11 下列化合物是用惯常的反应序列，由中间产物1及其他指明原材料制备而成的。
(a)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-(2-苯基乙氧基)己烷〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇为无色油，T.l.c.(CX-EA-TE80∶20∶1)Rf 0.23，用〔2-〔(6-溴戊基)氧〕乙基〕苯与苄基胺。
(b)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-(2-苯基乙氧基)戊基〕戊基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇为无色油T.l.c.(CX-EA-TE66∶33∶1)Rf0.25，用〔2-〔(5-溴戊基)氧〕乙基〕苯与苄基胺。
(c)4-氨基-3.5-二氯-α-〔〔〔6-(4-苯基丁氧基)己基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇为黄色油，T.l.c.(EA-CX(1∶4)加数滴TE)Rf0.3，用N-〕〔6(4-苯基丁氧基)己基〕苯甲酰胺。
(d)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔1-甲基-5-(2-苯乙氧)戊基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇为无色油，T.l.c.CX-EA-TE(80∶20∶1)Rf 0.58，用中间产物3。
(e)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-氟苯基)乙氧基〕戊基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇为无色油，T.l.c.EA-CX-TE(20∶80∶1)Rf0.27。用1-〔2-〔(5-溴戊基)氧〕乙基〕-4-氟苯与苄基胺。
(f)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-甲基苯基)乙氧基〕戊基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇为无色油，T.l.c.EA-CX-TE(20∶80∶1)Rf 0.37，用4-甲基苯乙醇，1，5-二溴戊烷和苄基胺。
(g)4-氨基-α-〔〔〔5-〔3-〔3，5-双(苯基甲氧基)苯基〕丙氧基〕戊基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕-3，5-二氯苯甲醇为黄色油，T.l.c.(EA-CX(1∶4)加数滴TE)Rf 0.23，用3，5-双(苯基甲氧基)苯丙醇，1，5-二溴戊烷与苄基胺。
(h)4-氨-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔3-(4-甲氧基苯基〕丙氧基〕戊基〕(苯基甲基)氨基〕苯甲醇为无色油，T.l.c.CX-EA(9∶1)Rf 0.36，用1-〔3-〔(5-溴戊基)氧〕丙基〕-4-甲氧基苯与苄基胺。
中间产物12 4-〔3〔〔6-〔〔(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟乙基〕氨基〕己基〕氧〕丙基〕苯甲酸乙酯。题名化合物，为熔点为66～68°的白色固体，由惯常反应序列用4-碘苯甲酸乙酯，N-〔6-〔(2-丙炔基)氧〕己烷〕苯甲胺与中间产物1为原材料。
实例1 N-〔4-〔2-〔〔6-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟乙基〕氨基〕己基〕氧〕乙基〕苯基〕乙酰胺中间产物10(c)(1.08克)的乙醇(20毫升)溶液与浓盐酸的乙醇(1∶9体积/体积，1.72毫升)溶液在木炭上的预还原10%，钯(100毫克)上进行氢化，用过滤法(hyflo)去催化剂，将滤液浓缩，残渣分布在EA(50毫升)与8%碳酸氢钠(50毫升，两次过滤)水溶液之间。用盐水(50毫升)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩成固体，用少量醚类研制成粉，给出题名化合物为白色粉(0.60克)，熔点98～100°。
发现C，59.7;H，6.9;N，8.4，Cl;14.6C24H33Cl2N3O3需要C，59.8;H，6.9;N，8.7;Cl，14.7%实例2(a)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-(2-苯基乙氧基)己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇中间产物11(a)(300克)在碳上预还原10%氧化钯(50%水浆，40毫克)且在包含盐酸(0.6毫摩尔)的乙醇(20毫升)中进行氢化。1.5小时后通过hyflo过滤移去催化剂，将过滤液在真空中浓缩。残渣溶解在EA(20毫升)中，用8%碳酸氢钠水溶液与盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发成油。用EA-ME-TE(90∶10∶1)洗提的FCC提纯，给出题名化合物为白色粉末(120毫克)，熔点60～63°，T.l.c.(EA-ME-TE80;20∶1)Rf0.42。
(b)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-(2-苯基乙氧基)戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，霜状固体(370毫克)，熔点64～65°，T.l.c.(EA-ME-TE80∶20∶1)Rf 0.40由中间产物11(b)(650毫克)用类似的方法制备。
实例3 4-氨基-α-〔〔〔6-〔2-(4-氨基苯基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕3，5-二氯苯甲醇中间产物10 (c)(1.08克)在碳上预还原10%氧化钯上(50%水浆料，60毫克)在包含有盐酸(1∶9浓度盐酸/乙醇，1毫升)的乙醇(20毫升)中进行氢化。通过hyflo滤移去催化剂，在真空中移乙醇，在残渣中加入8%碳酸氢钠(20毫升)，而后用EA(20毫升)萃取两次。用水和盐水洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩成黄色油，用EA-METE(80∶20∶1)洗提的FCC提纯，给出固体。用ER研制成题名化合物，为白色粉末(160毫克)，熔点。71～73°。T.l.c.(EA-ME-TE80∶20∶1)Rf 0.32实例4(a)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔1-甲基-5-(2-苯基乙氧基)戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇中间产物11(d)(890毫克)在碳上预还原10%氧化钯50%水料浆，100毫克)在包含盐酸(浓度盐酸/乙醇，1∶9体积/体积，1.6毫克)的乙醇(20毫克)中进行氢化。通过hyflo过滤催化剂;并蒸发乙醇，残渣分部在8%碳酸氢钠与EA之间。用EA再萃取水溶液层，而混合有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩成黄色油。用EA-TE(99∶1)洗提的FCC提纯，产出题名化合物为无色油(580毫克)T.1.c.(EA-TE99∶1)Rf 0.16(b)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-(4-苯基丁氧基)己基〕氨基〕苯甲醇用类似的方法从11(c)(320毫克)制备成的。用EA-ME-TE洗提的FCC提纯，接着用干燥的ER研制，在真空干燥给出题名化合物为白色粉末，熔点74～76°。
发明C，63.38;H，7.59;N，6.06;Cl，15.47C27H34Cl2N2O2需要C，63，57;H，7.56;N，6.18;Cl，15.64%实例5 4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔1，1-二甲基-5-〔2-〔4-(4-吗啉基)苯基〕乙氧〕戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(z)-丁烯二酸盐(盐)1，14-氨基-3，5-二氯-α-氧代-苯乙醛(1.9克)与中间产物8(2.5克)的苯(50毫升)溶液中在狄恩-斯塔克设备中回流1小时。蒸发溶剂，在甲醇(50毫升)中溶解残渣油，在冰浴剂中冷却，并用硼氢化钠(1.5克)分批地处理。在室温搅拌黄色混合物过夜，而后浓缩成油，分布在水(100毫升)与EA(100毫升之间。用水与盐水洗濯有机层，用(Na2SO4)干燥，浓缩成油，用T-ET-氨(80∶20∶1)洗提的FCC提纯，给出淡黄色油(2.5克)。T.l.c.(T-ET-氨80∶20∶1)Rf0.53。该油样品(150毫克)的甲醇(2毫升)溶液处理。在真空条件下移去溶剂，用ER研制，给出题名盐为白色粉末(180毫克)熔点110～115°分析发现C，57.28;H，6.71;N，6.32;Cl，10.83C27H39Cl2N3O3·C4H4O4·0.5H2O需要C57.32;H，6.83;N，6.47;Cl，10.92%实例6 4-氨基-3，5-二氯-α〔〔〔6-〔2-〔4-(4-吗啉)苯基〕乙氧基〕氨基〕苯甲醇中间产物10(b)(1.2克)在碳上预还原10%钯(50%水浆料，250毫克上在包含盐酸(浓度盐酸/乙醇1∶9体积/体积，2.0毫升)的乙醇，残渣分布在EA(50毫升)及8%碳酸氢钠(50毫升)。通过hyflo过滤催化剂，蒸发乙醇，残渣分布在EA(50毫升)及8%碳酸氢钠(50毫升)之间。用水和盐水洗涤有机层，用(Na2SO4)干燥、浓缩成固体，用ER研制、给出题名化合物为灰白色粉末(820毫克)，熔点102～103°发现C，61.00;H，7.25;N，8.07;Cl，13.65。
C26H27Cl2N3O3需要C，61.17;H，7.31;N，8.23;Cl，13.89%实例7 (a)4-氨基-3，5-二氯-α〔〔〔5-〔2-〔4-(甲基苯基)乙氧基〕氨基〕甲基〕苯甲醇中间产物11(f)(0.92克)在木炭上预还原105钯上(100毫克)上在包含盐酸(浓度盐酸/乙醇，1∶9体积/体积，1.62毫升)进行氢化，过滤(hyfo)移去催化剂、浓缩过滤液，残渣分布在EA(50毫升)与8%碳酸氢钠溶液(50毫升、两次过滤)之间。用盐水(50毫升)洗涤有机层，用(Na2SO4)干燥，浓缩成油(0.7克)用、EA、-TE(100∶1)的FCC提纯、。接着用醚类研制，给出题名化合物为白色固体(0.46克)熔点78°～79°发现C，62.2;H，6.9;N，6.5;Cl，16.8。
C22H30Cl2N2O2需要C，62.1;H，7.1;N，6.6;Cl，16.07%(b)4-氨基3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔3-(4-甲氧基苯基)丙氨基〕戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇用类似的方法由中间产物11(h)(450毫克)用炭上预还原10%氧化钯(50%水浆料，100毫克)为催化剂而制备成的。用T-ET-TE(90∶10∶1)洗提的FCC提纯，接着用于ER研制，给出题名化合物为白色固体(150毫克)。熔点63～64°发明C，60.30;H，7.13;N，6.03;Cl，15.74，C23H32Cl2N2O2需要C，60.66;H，7.08;N6.15;Cl，15.57%(c)4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-氟苯基)乙氧基〕戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇用类似方法由中间产物11(e)(0.783克)用木炭上10%钯(100毫克)为催化剂制备而成的。最后用己烷研制、给出题名化合物为白色固体(0.225克)熔点75～76°分析发现C，59.0;H，6.5;N，6.5;Cl，16.4。
C25H27Cl2FN2O2需要C，58.8;H6.3;N，6.5;Cl，16.5%实例8 〔3-〔〔5-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟乙基〕氨基〕戊基〕氧〕丙基〕-1，3-苯二醇中间产物11(g)(2.20克)在木炭上预还原10%氧化钯上(200毫克)在包含盐酸(浓度∶盐酸/乙醇1∶9体积/体积，2.75毫升)的乙醇(30毫升)中进行氢化。过滤(hyflo)移去催化剂，浓缩过滤液，残渣分布在EA(50毫升)与8%碳酸氢钠溶液(50毫升，两次过滤)之间。用盐水(50毫升)洗涤有机层，用(Na2SO4)干燥并浓缩成油(1.05克)，用EA-ME-TE(90∶10∶1)洗提的FCC、给出题名化合物为白色泡沫体(0.369克)。T.l.c.(EA-ME-TE90∶10∶1)Rf0.2。
发现C，57.4;H，6.7;N，5.9;Cl，15.1%C22H30Cl2N2O2需要C，57.8;H，6.6;N，6.1;Cl，15.5%实例9 4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-(2-苯基乙氧基)-3-戊炔基〕氨〕甲基〕苯甲醇中间产物2(802毫克)的DMF(2毫升)溶液在100和氮气条件下加到已搅拌好的4-氨-α-(氨基甲基)-3，5-二氯苯甲醇(1.0克)和N，N-二异丙基乙基胺(650毫克)的DMF(20毫升)溶液中。2小时后，蒸发溶剂，用T-ET-TE(9∶5∶1)洗提的FCC提纯残渣，给出淡黄色油，用氢研制、给出题名化合物为白色固体(80毫克)。熔点62.5～63°。
发现C，61.39;H，5.93;N，6.79;Cl，17.37。
C21H24Cl2N2O2需要C，61.92;H，5.94;N，6.88;Cl，17.41%实例10 4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-甲氧苯基)乙氧基〕戊基〕氨基〕甲基〕苯甲醇氢氯化物。
中间产物10 (d)(230毫克)在炭上10%氧化钯(50%水浆料，40毫克)，在乙醇(10毫升)中进行氢化，通过hyflo过滤移去催化，蒸发乙醇给出绿色固体，用干燥醚类研制给出题名化合物为淡经色粉末(170毫克)熔点134～137°分析发现C，54.28;H，6.45;N，5.58;Cl，21.35。
C22H30Cl2N2O3·HCl·0.5H2O需要C，54.27;H，6.62;N，5.75;Cl，21.85%实例11 4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔4-(羟甲基)戊基〕丙氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇中间产物12的化合物(88毫克)的ER(4毫升)溶液中，在氮气条件下，逐滴地加到已搅拌好的氢化铝(50毫克)的ER(4毫升)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，用水(0.05毫升)，2N，氢氧化钠(0.1毫升)水溶液与水(0.1毫升)逐滴处理。通过hyfo过滤混合物，浓缩过滤液，给出无色油(64毫克)，用ER研制，产出题名化合物为白色固体，熔点56～59°。T.l.c.(T-ET-NH39∶11∶1)Rf 0.44。
勘误表
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勘误表
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权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐与溶剂化物的方法，其特征在于，通式(Ⅰ) 其中X表示C3-4亚烷基或C3亚炔基链；Y表示C1-3亚烷基链；R1与R2各表示氢或甲基；而Ar表示苯基基团任意地被氟原子、由氨基选择的基团、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-2甲基、吗啉代基、羟基或-NHCOR6基团所取代，其中R6为C1-3烷基，或Ar是苯基基团在3-和5-位被上羟基基团所取代；其制备方法包括(1a)制备式(Ⅰ)化合物，其中R1为氢原子时，将通式(Ⅱ)胺类 (其中R7为氢原子或保护基团而R8为氢原子)与通式(Ⅲ)烷化剂 (其中L为离去基团)进行烷化反应，在需要时，紧接着移去任何存在的保护基团。(1b)制备通式(Ⅰ)化合物其中R1为氢原子时，将通式(Ⅱ)胺类，其中R7为氢原子或保护基团而R8为氢原子或在反应条件下为一组其中可转化的基团，与通式(Ⅳ)化合物在有还原剂条件下，进行烷化反应。在需要时，紧接着移去任何存在的保护基团。或(2)将通式(Ⅵ)中间产物 进行还原反应，其中X1是-CH(OH)-或一组在还原反应中可转化的基团；X2是-CH2NR7-或一组在还原反应中可转化的基团；X3是-CR1R2X-或一组还原反应中可转化的基团，Y与前述定义同或一组在还原反应中可转化的基团；而Ar与前述定义同或一组在还原反应中可转化的基团，X1，X2，X3，X4，Y与Ar中至少有一个包含可还原基团，如需要时，紧接着移去任何存在的保护基团。同时如果需要，将生成的通式(Ⅰ)化合物或其盐转化成生理学上可接受的盐或溶剂化物。
2.按权利要求
1所要求的方法，其特征在于，制备的化合物中，Ar是苯基基团任意地包含一个在4-位上的氨基、甲氧基、-NH乙酰基或吗啉代基的取代基。
3.按权利要求
1所要求的方法，其特征在于，制备的化合物为4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-〔4-(4-吗啉基)-苯基〕乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇或其生理学上可接受的盐。
4.按权利要求
1所要求的方法，其特征在于，制备的化合物为N-〔4-〔2-〔〔6-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟乙基〕氨基〕己基〕氧〕乙基〕苯基〕乙酰胺或其生理学上可接受的盐。
5.按权利要求
1所要求的方法，其特征在于，制备的化合物为4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔2-(4-甲氧基-苯基)乙氧基〕氨基〕甲基〕苯甲醇或其生理学上可接受的盐。
专利摘要
本发明提供通式(I)化合物，式(1)中，X，Y，Ar，R本发明所述的化合物对β
文档编号C07D295/04GK86102680SQ86102680
公开日1987年10月28日 申请日期1986年4月15日
发明者伊恩·弗雷德里克·斯基德莫尔, 哈里·芬奇, 艾伦·内勒, 劳伦斯·哈里·查尔斯·伦兹, 伊恩·巴克斯特·坎贝尔 申请人:格拉克索公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan