专利名称:象牙烯宁衍生物的制备方法
本发明涉及制备通式(Ⅰa)或(Ⅰb)不完全了解的旋光活性象牙烯宁衍生物以及其外消旋体和酸加成盐的新方法。式中，R1代表C1-4烷基;
R代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、酰基或取代酰基。
根据本发明，制备通式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物及其酸加成盐的方法包括a1)使用化学还原剂，最好是复合金属氢化物还原通式(Ⅳ)阿朴长春蔓胺酸酯
(式中，R1定义如上;R′代表C1-4烷基)，如果需要，对得到通式(Ⅱ)化合物酰基化或烷基化
(式中，R1定义如上，R代表氢)，然后用催化加氢的方法使其饱和;若反之，先使通式(Ⅱ)饱和，如果需要，再对制成的通式(Ⅰa)化合物酰基化或烷基化，式中，R1定义如上;R代表氢，或a2)如果需要，对通式(Ⅱ)阿朴长春蔓胺醇衍生物酰化或烷化后，用催化加氢的方法使其饱和;若反之，先使通式(Ⅱ)饱和，如果需要，再对制成的通式(Ⅰa)化合物酰基化或烷基化，式中，R1定义如上;R代表氢，或b1)用催化加氢的方法使通式(Ⅳ)反-阿朴长春蔓胺酸酯饱和，式中R1和R′定义如上，然后使得到的通式(Ⅲa)差向异构(式中R1和R′定义如上)，使用化学还原剂，最好是复合金属氢化物还原制成的通
式(Ⅲb)化合物(式中R1和R′定义如上)，
如果需要，对得到的通式(Ⅰb)化合物(式中，R1定义如上，R代表氢)酰基化或烷基化，或b2)用催化加氢的方法使通式(Ⅳ)顺-阿朴长春蔓胺酸酯饱和，式中R1和R′定义如上;如果需要，在通式(Ⅲa)的产物差向异构化后，用分级结晶法分离得到的顺-差向异构混合物，用化学还原剂，最好是复合金属氢化物还原所得到的通式顺-(Ⅲa)或顺-(Ⅲb)产物，为了制得通式(Ⅰa)或(Ⅰb)由较窄(narrower)基团形成的化合物的顺-立体异构体，如果需要，对得到的通式顺-(Ⅰa)或顺-(Ⅰb)化合物(式中，R1定义如上，R代表氢)酰化或烷化，或b3)使通式(Ⅲa)二氢阿朴长春蔓胺酸酯(式中R1和R′定义如上)差向异构化，使用化学还原剂，最好是复合金属氢化物，使得到的通式(Ⅲb)产物(式中R1和R′定义如上)还原，如果需要，对制成的通式(Ⅰb)化合物(式中，R1定义如上;R代表氢)酰基化或烷基化，或b4)使用化学还原剂，最好是复合金属氢化物，使通式(Ⅲb)二氢阿朴长春蔓胺酸酯(式中R1和R′定义如上)还原，如果需要，对制成的通式(Ⅰb)产物(式中，R1定义如上;R代表氢)酰基化或烷基化，或c1)使用化学还原剂，最好是复合金属氢化物，使通式(Ⅲa)二氢阿朴长春蔓胺酸酯(式中R1和R′定义如上)还原，如果需要，对制成的通式(Ⅰa)产物(式中，R1定义如上;R代表氢)酰基化或烷基化，
如果需要，可将由上述方法a1)，a2)，b1)，b2)，b3)，b4)，或c1)中的任一方法所得到的通式(Ⅱ)，(Ⅲa)，(Ⅲb)，(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物转化成它们的酸加成盐。
通式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物中C/D环的增环反应可以是顺式的或反式的。当增环反应是顺式时，在C3上的氢的空间位置相对于在C16上的R1来说是顺式的，而在反式增环反应的情况下，氢的空间位置是反式的。氢和在C14上的-CH2-OR基可以是直立的或平伏的。
在通式中作为C1-4烷基的R1和R′可以代表直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，最好是甲基或乙基作为C1-6烷基的R除了R1的含义以外，还可以代表正戊烷基或正己烷基;进一步，R还可以代表类似于这些基团的异和/或支链。
R可以是类似于这些基团的不饱和C2-6烯基;作为酰基R可以代表脂族酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基;或芳香酰基，例如，苯甲酰或萘酰，作为取代的酰基R可以代表在芳香环上取代的酰基，例如，三甲氧基苯甲酰，4-氯苯甲酰或2-氯苯甲酰。
根据本发明的方法制备的通式(Ⅱ)、(Ⅰa)和(Ⅰb)的反式衍生物是新的化合物。以通式(Ⅰa′)、(Ⅰa″)、(Ⅰb′)和(Ⅰb″)代表通式反-(Ⅰa)和反-(Ⅰb)的化合物。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物是治疗活性的，特别是它们具有外周的血管扩张作用。因此，本发明还涉及含有通式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物或其适合治疗用的酸加成盐的药物组合物。
法国书2，035，784号第一次公开了式(Ⅱ)顺-阿朴长春蔓胺醇(式中，R1代表乙基，R代表氢)以及相应的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的氢化顺-二氢阿朴长春蔓胺醇(式中，R1代表乙基，R2代表氢)、它们的酰基化衍生物和这些化合物的制备方法。根据该说明书，在四氢呋喃中用氢化铝锂还原阿朴长春蔓胺，然后用合适的酰基化试剂酰化所得到的醇的方法制得顺-阿朴长春蔓胺醇。采用M.Plat等方法(Bull.Soc.Chim.1965，2497)从顺-长春蔓胺醇获得顺-二氢阿朴长春蔓胺醇。在此方法中，顺-长春蔓胺醇在乙酸中于100℃加热4小时，用复合碱金属氢化物还原所得的醛衍生物。该还原反应是用硼氢化钠在醇溶液中如乙醇或甲醇中持续数小时进行的。由此获得的顺-二氢阿朴长春蔓胺醇是差向异构的混合物，它可以用柱色谱法分离。分离后，用合适的酰基化试剂如乙酸酊使各差向异构体酰基化。根据该方法，也可使差向异构混合物酰基化，而且可用柱色谱法分离酰化的差向异构的混合物。
根据该法国书，顺-阿朴长春蔓胺醇衍生物和顺-二氢阿朴长春蔓胺醇衍生物在循环系统和中心神经系统方面是活性的，但是，这些陈述没有药理数据来支持。
在该法国书中，所描述的方法用的原料是顺-长春蔓胺醇，顺-长春蔓胺醇仅是从顺-长春蔓胺制备是有困难的。从顺-长春蔓胺醇开始反应没有立体选择性，因此生成的差向异构体必须借助于柱色谱法分离，而此方法在工业用途上是不便利的。
通式(Ⅲa)和(Ⅲb)化合物是新的。在匈牙利书171，163号中公开了通过还原合适的3，4-去氢象牙烯宁衍生物的方法制得外消旋的反-14，15-二氢象牙烯宁衍生物。在这说明书中，没有说明C14上的基团的构型;可是，根据这个反应的性质，只能生成反-衍生物的一种外消旋体。
通式(Ⅲa)和(Ⅲb)新的化合物一方面是本发明方法b1)中有价值的中间体，另一方面它们可以用作制备其它药物活性物质的原料。
与上述已知的方法相比较，已发现采用本发明的方法再加之采用含有差向异构中心的通式(Ⅲa)，(Ⅲb)，(Ⅰa)和(Ⅰb)物质时的立体选择性，就可以很高的产率从通式(Ⅳ)阿朴长春蔓胺酸酯衍生物制备已知的顺式和新的反式立体异构体。该方法进一步的优点表现在通式(Ⅲa)中间体的二氢阿朴长春蔓胺酸酯可完全差向异构为其它非对映体，这一优点使得用简单的结晶法、以较高产率制备任一种通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的纯差向异构体成为可能。
在未审定的匈牙利专利申请1753/81号中描述了通式(Ⅳ)阿朴长春蔓胺酸酯衍生物的制备，式中R1和R′代表C1-4烷基。根据这专利申请，在惰性有机溶剂中，用浓无机酸或有机脂肪酸或芳族磺酸处理肟基-八氢吲哚酚[2，3-a]喹嗪衍生物得到这些化合物。
新的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)旋光性反式立体异构体(根据本发明的任一种方法制得)显示出有用的治疗作用，特别是它具有外周血管扩张作用。Hellije型的电磁流表的触头放置在动物的股动脉和内颈动脉上，测量通过容器的血流量。使用联结着插入动脉的聚乙烯插管的Statham压力传感器测定动脉平均压力。使用频率计数器，从血压的脉搏成份测量心率。所有测定值被连续地记录在多频道的波动描记器上。
在几个动物身上对每一化合物的每个作用进行研究，对此物质进行静脉给药，对开始的基线值和最高值的变化进行评价。
在所研究的循环参数中，心率和颈动脉(中枢的)血流不受所研究的新反式衍生物给药剂量的影响。发现其特殊的显著影响是能增加股(肢的)动脉中血液流动。为了对比，也研究了不同化学结构并可在疗法中成功地用作肢血管扩张的己酮可可豆碱[己酮可可碱R(TrentalR)]的作用。获得的结果摘录在表1中。
表1所研究的化合物静脉给药对股动脉中血液流动的影响血液流动(流经容器的血量)作用化合物 剂量 动物 毫升/分 期间毫克/ 给药前 给药后 % 分公斤 最大变化(-)-3R，16S，14S-14，15-二氢-14-羟甲基 1.0 4 50.5 53.7 +6.3% 0.25象牙烯宁(实施例18)(+)-3 R，16 S，14 R-14，15-二氢-14-羟甲基 1.0 4 47.5 53.2 +12 1.0象牙烯宁(实施例17)(+)-3 S，16 R，14 S-14，15-二氢-14-羟甲基 1.0 2 30.0 52.5 +75 2.0象牙烯宁(实施例4)(+)-3 S，16 R，14 R-14，15-二氢-14-羟甲基 0.1 8 41 104 +154 1.5象牙烯宁(实施例3)1.0 8 42 116 +176 11.0己酮可可豆碱 1.0 5 32.4 33.4 +3.1 1.9从表中列举的结果明显看出本发明化合物的外周血管扩张作用实际上超过了已知的有助于外周血管扩张作用的化合物己酮可可豆碱的作用。
作用期间的值是很明显的，当实施例3所描述化合物按给定相同剂量使用时，其血管扩张作用所持续的时间与己酮可可豆碱相同。当其剂量是己酮可可豆碱的十分之一时，在相同的作用期间内血液流动增加154%。
本发明的详细描述如下在方法a1)中，使用化学还原试剂，最好是复合金属氢化物还原通式(Ⅳ)阿朴长春蔓胺酸酯衍生物。反应是在非质子传递极性溶剂，例如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚中进行的，在四氢呋喃中于-70℃至+20℃的温度下进行反应比较适宜，最好在-18℃至+20℃。如果需要，对所得的通式(Ⅱ)阿朴长春蔓胺进行酰基化或烷基化和/或用催化加氢的方法使其饱和。金属如钯、铂以及它们的氧化物可用作加氢催化剂。催化加氢可以在催化剂存在下完成，该催化剂预先沉积在载体如活性炭，氧化硅或氧化铝的表面上。最好使用氧化铂(Ⅳ)，催化加氢在含有醇的介质中进行，甲醇、乙醇或含水醇较适宜，在强无机酸或有机酸，如乙酸或丙酸存在下较方便，温度在20℃至60℃之间，最好是室温，使用的压力可在1至10大气压。
在催化加氢完成后，得到通式(Ⅰa)化合物，它的C14上带有直立的氢原子和平伏的-CH2-OR基。反应结果也获得2至3%的差向异构体，但是，把反应混合物进行处理后，例如用重结晶法，实际上却检测不出。当使用阿朴长春蔓胺醇衍生物作为催化加氢的原料时，能获得通式(Ⅰa)二氢阿朴长春蔓胺醇衍生物，如果需要，再酰基化或烷基化。
含有R为氢的通式(Ⅱ)阿朴长春蔓胺醇衍生物和含有R为氢的通式(Ⅰa)二氢阿朴长春蔓胺醇衍生物可使用合适的酰基化试剂用已知的方法酰基化。当使用酰氯(例如苯甲酰氯)作酰基化试剂时，使用酰氯的酰基化反应是在普通的溶剂中完成的，例如在氯化烃如氯仿、二氯乙烷，或在芳香烃如苯或甲苯中可任选一种酸接合剂(例如三乙胺)存在下进行酰基化反应。反应是在所用溶剂的沸点进行的。
当使用酸酐(例如乙酸酐或丙酸酐作酰基化试剂时，通过加入适量的用作酰基化试剂的酸酐，在过量的酸酐中或存在溶剂的条件下完成酰基化反应。在这情况下，可以使用酰氯进行酰基化作用时常用的溶剂。和用酰氯进行酰基化反应相类似，反应也是在酸酐的沸点或酸酐溶剂混合液的沸点进行。
酰基化是在非质子传递极性溶剂中或非质子传递非极性溶剂中(最好在四氢呋喃或甲苯)，于室温和使用溶剂的沸点之间(混合液的沸点较适宜)进行。烷基化反应是用囟代烷和溴乙烷或烯丙基溴进行的，反应方式是在加入酰基化试剂前，使用碱金属氢化物如氢化钠，就可使阿朴长春蔓胺醇衍生物或二氢阿朴长春蔓胺醇衍生物按已知方式就地转化成醇盐，这种转化在室温和使用的溶剂沸点之间，最好在混合物的沸点进行，随后开始酰基化。
如果需要，用方法a1)获得的通式(Ⅱ)或(Ⅰa)化合物能被转化成它们的酸加成盐。
方法a2)是方法a1)的一部分，是从通式(Ⅱ)化合物开始，下面的步骤与方法a1)相同。
在方法b1)的过程中，用催化加氢的方法使通式(Ⅳ)阿朴长春蔓胺酸酯饱和。通常是使用元素氢或其它氢源(最好是甲酸)，在醇溶剂中(例如甲醇或乙醇)，在5至10%钯-炭存在下完成该加氢反应。适宜的加氢温度是在室温至60℃之间，40℃左右的温度更有利。该方法的最大优点在于单一差向异构的二氢阿朴长春胺酸酯衍生物即通式(Ⅲa)的含有一直立的烷氧基羰基的化合物可在动力控制条件下生成。在醇类介质中(最好是相应于R′基团定义的醇)，在催化量的碱催化剂存在下(碱金属醇化物如锂、钠或钾的醇盐)，通式(Ⅲa)化合物可按已知的方法定量地差向异构化为通式(Ⅲb)的含有平伏烷氧基羰基的二氢阿朴长春蔓胺酸酯。通式(Ⅲa)和(Ⅲb)化合物可以分离出来，如果需要，可转化成它们的酸加成盐，除了本发明所用的方法外，这些化合物对制备其它治疗上有用药品是有价值的中间体。
在质子传递极性溶剂中(四氢呋喃较合适)，用复合金属氢化物(最好是氢化铝)还原通式(Ⅲb)化合物获得通式(Ⅰb)的含有直立羟甲基的二氢阿朴长春蔓胺酸酯衍生物。这种还原反应能可逆进行。这种转变类似于用方法a1)制备通式(Ⅱ)化合物的方法进行。通式(Ⅰb)的二氢阿朴长春蔓胺醇衍生物能用方法a1)所描述的步骤进行酰基化或烷基化和/或生成它们的酸加成盐。
在方法b2过程中，用方法b1)中所描述的催化加氢方法使顺-阿朴长春蔓胺酸酯(原料)饱和。在该反应中同时生成两种顺-二氢阿朴长春蔓胺酸酯(它是C14的差向异构体)。用选择性分级结晶法分离差向异构物，相应于通式(Ⅲb)的“A”差向异构体可容易地从相应于R′基的醇中结晶。相应于通式(Ⅲa)的“B”差向异构体可用蒸发母液的方法获得，该产物可容易地从异丙醚中经重结晶提纯。使用方法b1)中所描述的方法，可使“B”差向异构体的二氢阿朴长春蔓胺酸酯衍生物差向异构化足够的“A”差向异构体。
顺-阿朴长春蔓胺酸酯可转化成在根据方法b1)中所描述的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物范围内的顺-二氢阿朴长春蔓胺醇。曾发现，这种反应能可逆进行即含有直立羟甲基的顺-二氢阿朴长春蔓胺醇可由“A”差向异构的二氢阿朴长春蔓胺酸酯(式中烷氧基羰基是平伏的)制得;而含有平伏羟甲基的顺-二氢阿朴长春蔓胺醇可由含有直立的烷氧基羰基的“B”差向体异构体生成。
如果需要，由方法b2)制得的顺-二氢阿朴长春蔓胺酸酯衍生物可用方法b1)所描述的方法分离或转化成它们的酸加成盐。同样，如果需要，由上述化合物制得的顺-二氢阿朴长春蔓胺醇衍生物可按方法b1)进行酰基化或烷基化或转化成它们的酸加成盐。
在方法c1的过程中，在质子传递极性溶剂中(四氢呋喃较适宜)，用复合金属氢化物(最好是氢化铝锂)可使含有直立烷氧基羰基的通式(Ⅲa)二氢阿朴长春蔓胺酸酯，还原为可逆的并含有平伏羟甲基的二氢阿朴长春蔓胺醇衍生物。后者可被酰基化或烷基化和/或转化成酸加成盐，还原反应、酰化反应和烷化反应可按上述方法a1)所述进行。
滤去催化剂或任一化学还原剂的残留物，可从反应混合物中分离出用本发明方法a1)、b1)和c1)所制得的通式(Ⅱ)、(Ⅲa)、(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物，把由此得到的溶液蒸发，用与水不混溶的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯)混合残留物，如果需要，加入5%碳酸钠使显碱性，分离，干燥后用水洗涤并蒸发。如果需要，可用重结晶法纯化蒸发残留物所得到的粗产品。
如果需要，根据本发明方法a1)、b1)、b2)或c1)的任一反应步骤所生成的通式(Ⅱ)、(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物可转化成它们的酸加成盐。可通过在惰性溶剂(例如C1-6脂族醇)或非质子传递极性溶剂中(如醚或丙酮)溶解通式(Ⅱ)、(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物，并加入适量的酸或该酸的溶液到上述溶液中直到混合液的PH值呈弱酸性的方法生成这些盐。然后，用任一合适的方法(例如过滤法)从反应混合液中分离沉析的酸加成盐。
用通常无毒、惰性、固体或液体载体和/或常用在组合物中适宜肠内或非肠内给药的助剂与通式(Ⅰa)或(Ⅰb)的活性物质相混合能使其转化成药物组合物，作为载体诸如水、明胶、乳糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和植物油如花生油或橄榄油或类似物均可被使用。活性组分可被调配成通常的药物组合物，特别是固状形式，如圆状、角状、片状、糖衣丸、胶囊(例如明胶囊、丸剂或类似的)。固体物料的量可在宽范围变化，最好使用量约在25毫克至1克之间。组合物中可以含有适量的常用药物添加剂(例如防腐剂、稳定剂、润滑剂、乳化剂或类似的)。
使用常用的方法包括例如筛选、混合、制成颗粒状、加压等制备药物组合物，组合物可以制药工业常用的方法(例如消毒)进一步操作。
可借助于下列非限制的实施例详细说明本发明。
实施例1(-)-3S，16R，14S-14，15-二氢-14-甲氧基羰基-象牙烯宁的制备[式(Ⅲa)的化合物]在380毫升的甲醇中悬浮47克(+)-3S，16R-14-甲氧基羰基-象牙烯宁，充以氮气，加入12克悬浮在50毫升甲酰胺中含10%钯-炭催化剂溶液。悬浮液在室温下加入25毫升甲酸后，混合物于50℃在氮气存在下搅拌90分钟，在混合液中加入300毫升水，滤去催化剂，用100毫升50%甲醇水溶液分二次洗涤，在减压下从滤液中蒸掉300毫升，在充分搅拌的条件下向残留物中滴加氨水直到PH＝9。滤去沉淀用水洗涤，然后用蒸馏水洗涤直到中性，干燥得到47克粗产品，此产品与100毫升甲醇煮沸，在0℃滤出结晶，得到产品42.5克，产率89.9%，熔点217～218℃，[α]20D＝-178.4°(C＝1.0，氯仿);
MS m/eM+338，337，309，279，2491H-NMR(CDCl3/TMS)0.63t(3H)CH3Et;2.82s(1H)H-3;3.68s(3H)CH3/COOCH3;4.87d(1H)H-14e;6.93m(1H)H-12;7.09m(2H)H-10，11;7.48ppm，m(1H)H-9.
13C-NMR(CDCl3/TMSC-2 132.1;C-3 67.8;C-5 53.0;C-6 35.5;C-7 105.8;C-8 128.0;C-9 119.3;C-10 120.5;C-11 118.1;C-12 109.8;C-13 137.0;C-14 53.8;C-15 32.1;C-16 35.3;C-17 21.14;C-18 21.14;C-19 56.1;C-20 18.5;C-21 6.8;CH3O 52.0;CO 171.7.
实施例2(+)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-甲氧基羰基-象牙烯宁的制备[式(Ⅲb)的化合物]在50毫升含有0.1克钠的无水甲醇中溶解1克(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-甲氧基羰基-象牙烯宁(实施例1所制备的)，回流沸腾2小时，减压条件下蒸去25毫升甲醇，在残留物中加入0.5毫升乙酸，蒸发至干后，在残留物中加入50毫升氯仿和15毫升水。搅拌下，加入浓氨水调节混合液的PH值等于9。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤后，将溶液蒸发至干，残留的浅黄色油状物用4毫升二异丙醚煮沸，在0℃滤出沉析的结晶，用0.5毫升冷却的二异丙醚洗涤，得到化合物0.8克，产率80%，熔点113～115℃，[α]20D＝+71.7°(C＝1.0，氯仿)。
MS m/eM+338，337，323，309，279，2491H-NMR(CDCl3/TMS)0.78t(3H)CH3/Et;3.02s(1H)H-3;3.83s(3H)CH3OOC;4.65d，d(1H)H-14ax.;7.02m(1H)H-12;7.13m(2H)H-10，11;7.45ppm，m(1H)H-913C-HMR(CDCl3/TMS)C-2 133.6;C-3 67.2;C-5 52.7;C-6 36.2;C-7 106.7;C-8 128.6;C-9 119.8;C-10 121.0;C-11 118.3;C-12 109.5;C-13 137.4;C-14 54.2;C-15 31.9;C-16 36.0;C-17 21.6;C-18 21.5;C-19 55.8;C-20 18.9;C-21 7.1;CH3O 52.44;CO 172.6.
实施例3(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)的化合物]700毫升含有36.5克(-)-3S，14S-14，15-二氢-14-甲氧基羰基-象牙烯宁(实施例1所制备的)的无水四氢呋喃溶液于氮气存在下冷却至-30℃，加入6克氢化铝锂，把反应混合液温度在15分钟内温热至0℃，然后在15分钟内再温热至20℃，混合液搅拌1小时后，滴加10毫升乙醇，然后再滴加10毫升水。在室温滤出沉淀，用300毫升氯仿分三次洗涤，在此方法中，沉淀悬浮在沸腾的氯仿中，把含四氢呋喃的第一次滤液在减压下蒸发至干，残留物中加入合并的氯仿洗涤液，用50毫升饱和的氯化钠溶液萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸馏至干，残留物与60毫升乙醇煮沸，在0℃滤出沉析的结晶，用10毫升冷却的乙醇洗涤得到标题化合物30.8克，产率92%，熔点208～209℃，[α]20D＝-132.1°(C＝1.0，氯仿)。
MS m/e310，309，281，279，2491H-NMR(CDCl3/TMS)0.84t(3H)CH3/Et;2.9s(1H)H-3;3.55t(1H)H-14ax.;4.42m(2H)CH2-OH;7.05m(2H)H-10，11;7.35(1H)H-12;7.45ppm m(1H)H-913C-NMR(CDCl3/TMS)C-2 133.0;C-3 68.2;C-5 54.3;C-6 32.8;C-7 105.1;C-8 128.4;C-9 119.0;C-10 120.0;C-11 118.1;C-12 110.9;C-13 136.0;C-14 53.8;C-15 32.8;C-16 35.3;C-17 21.0;C-18 21.0;C-19 56.2;C-20 20.0;C-21 7.0;7.0;CH2OH 63.2.
实施例4(+)-3S，16R，14S-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰb)化合物]将15毫升含有0.4克(+)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-甲氧基羰基-象牙烯宁的无水四氢呋喃冷却至-30℃，在氮气存在下加入0.1克氢化铝锂。使反应混合液的温度温热至20℃，在20℃搅拌混合液1小时，加入1毫升甲醇和0.5毫升水，滤出沉淀，用40毫升沸腾的氯仿分二次洗涤。将含有四氢呋喃的滤液在减压下蒸发得一油状物，加入合并的氯仿洗涤液，用10毫升饱和的氯化钠水溶液萃取该混合液，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压下蒸发。油状残留物用2毫升二异丙醚煮沸，在0℃滤出沉淀并干燥，得到标题化合物0.31克，产率84.5%，熔点165～167℃，[α]20D＝+26.9°(C＝1.0，氯仿)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)0.74t(3H)CH3/Et;2.95(1H)H-3;3.8d(1H)H-14e;4.3m(2H)CH2OH);7.12m(2H)H-10，11;7.38m(1H)H-12;7.48ppm m(1H)H-9。
13C-NMR(CDCl3/TMS)C-2 135.1;C-3 67.2;C-5 52.6;C-6 35.5;C-7 106.1;C-8 128.5;119.3;C-10 120.5;C-11 118.3;C-12 110.0;C-13 136.8;C-14 52.7;C-15 32.3;C-16 35.1;C-17 21.7;C-18 21.5;C-19 55.8;C-20 19.3;C-21 7.3;CH2OH 64.6。
实施例5(-)-3S，16R-14-羟甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅱ)的化合物]500毫升含有18克(+)-3S，16R-14-甲氧基羰基-象牙烯宁的无水四氢呋喃在氮气下冷却至-50℃，加入5克氢化铝锂。在30分钟内使混合液冷至0℃，然后在20℃滴加10毫升乙醇和10毫升的水。在30℃滤出沉淀，用100毫升热四氢呋喃洗涤。加100毫升饱和的氯化钠溶液与四氢呋喃溶液一起振荡，滤去沉淀的氯化钠，分离液相，四氢呋喃相在减压下蒸发至干。残留物与20毫升乙醇煮沸，在0℃滤出结晶沉淀，用5毫升冷却的乙醇洗涤，得到标题化合物14.85克，产率90%，熔点156～157℃，[α]20D＝-108.3°(C＝1.0，氯仿)。
实施例6(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)的化合物]在含有0.5克(-)-3S，16R-14-羟甲基-象牙烯宁(实施例5所制备)的20毫升甲醇和5毫升冰醋酸的混合溶液中，加入0.05克80%氧化铂(Ⅳ)催化剂。高压釜中的反应混合液在室温于5至6个大气压下搅拌直到氢的吸收作用停止(2小时)，该装置用氮气冲洗，滤去催化剂。所得溶液蒸发至干，残留物溶于50毫升水中，于搅拌下加入浓氨水碱化至PH＝9。滤出非晶形沉淀，干燥后与2毫升乙醇煮沸，在0℃滤出结晶沉淀，并用少量冷却乙醇洗涤，得到标题化合物0.4克，产率80%，熔点;208～209℃，[α]20D＝-133.0°(C＝1.0，氯仿)。
标题产物的光谱数据与实施例3所描述的化合物数据相同。
实施例7(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-乙酰氧基甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)的化合物]在20毫升含有1.0克(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁(实施例3所制备的)的氯仿悬浮液中加入5毫升乙酸酐，悬浮液回流煮沸2小时。然后，混合液在减压下蒸发得-油状物，把残留物溶于50毫升水中，搅拌下加入浓氨水碱化至PH＝9，搅拌混合液1小时，滤去非晶形沉淀，用蒸馏水洗涤至中性并干燥，得到1.0克产物，此产物在四倍于该产物的二异丙醚中重结晶，得到标题化合物0.9克，产率79.2%，熔点153～154℃，[α]20D＝-68.5°(C＝1.0，氯仿)。
MS m/eM+352，351，323，309，293，279，263，249。
实施例8(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-烯丙氧基甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)化合物]在30毫升含有1.55克(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁(实施例3所制备的)的无水四氢呋喃中加入0.5克80%的氢化钠，混合液回流煮沸1小时，然后加入0.7毫升新蒸的烯丙基溴，再回流煮沸2小时。然后加入2毫升甲醇，混合液在减压下蒸发至干。残留物溶于50毫升氯仿中，用10毫升饱和的氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，油状残留物与3毫升甲醇煮沸后冷却至0℃，滤出结晶，得到标题化合物1.5克，产率85.7%，熔点115～117℃，[α]20D＝-126.2°(C＝1.0，氯仿)。
实施例9氢氯化(+)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-苯甲酰氧基甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)化合物的氢氧化物]在含有8.2克(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁的150毫升无水苯中加入5.5毫升苯甲酰氯和6毫升三乙胺，在氮气存在下将溶液回流煮沸3小时，然后在室温下加入100毫升的水和40毫升10%碳酸氢钠溶液。通过硅藻土(Celite)过滤混合液，分离，用30毫升饱和的氯化钠水溶液洗涤苯层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，苯溶液于室温下加入0.5克活性炭，搅拌1小时，然后过滤并减压蒸发。油状残留物溶于50毫升醚中，在溶液中加入溶解在异丙醇中的盐酸酸化至PH＝5。滤去沉淀，用15毫升丙酮洗涤，得到标题化合物的氯化氢盐9.8克，产率82%，熔点262～265℃，[α]20D＝+29.9°(C＝1.0，甲醇)。
实施例10(+)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-三甲氧基苯甲酰氧基-甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)的化合物]7克(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁溶于120毫升无水苯中，然后加入10克三甲氧基苯甲酰氯和7毫升三乙胺，将溶液回流煮沸3小时，然后加入100毫升水和15毫升10%碳酸氢钠溶液，通过硅藻土过滤混合液，分离后，用无水硫酸镁干燥苯层，减压蒸发至干。残留物从20毫升二异丙醚中重结晶后，滤出结晶沉淀，用5毫升冷却的二异丙醚洗涤并干燥得到标题化合物7.7克，产率67.6%，熔点140～141℃，[α]20D＝+18.2°(C＝1.0，氯仿)。
实施例11(+)-3S，16R，14S-14，15-二氢-14-乙酰氧基甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰb)的化合物]在含有0.5克(+)-3S，16R，14S-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁(实施例4所制备的)20毫升的氯仿溶液中加入3毫升乙酸酐，将溶液回流煮沸2小时。然后，将混合液蒸发至干，残留物溶于20毫升二氯甲烷中，加入20毫升水和2毫升10%碳酸氢钠溶液。振荡后，分离液相，有机溶液在减压下蒸发。油状残留物在2毫升二异丙醚中重结晶，用少量冷却的二异丙醚洗涤沉淀，得到标题化合物0.4克，熔点85～87℃，[α]20D＝+25.7°(C＝1.0，氯仿)。
实施例12(-)-3S，16R-14-三甲氧基苯甲酰氧基-甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅱ)的化合物]在含有6克(-)-3S，16R-14-羟甲基象牙烯宁(实施例5所制备的)100毫升无水苯溶液中，加入6.8克三甲氧基苯甲酰氯和5毫升三乙胺。将溶液回流煮沸3小时，加入100毫升水和10毫升10%碳酸氢钠溶液，通过硅藻土过滤混合液。分离液相后，用无水硫酸镁干燥有机溶液，减压蒸发至干。残留物从20毫升二异丙醚中重结晶后，得到标题化合物5.6克，产率68.5%，熔点114～115℃，[α]20D＝+45.40°(C＝1.0，氯仿)。
实施例13(-)-3S，16R-14-苯甲酰氧基甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅱ)的化合物]6克(-)-3S，16R-14-羟甲基-象牙烯宁(实施例5所制备的)溶于100毫升无水苯中，然后加入4毫升苯甲酰氯和5毫升三乙胺。将溶液回流煮沸3小时，然后加入100毫升水和15毫升10%碳酸氢钠。振荡后，通过硅藻土过滤混合液，分离，用无水硫酸镁干燥苯相，过滤后，将溶液减压蒸发至干。油状残留物在12毫升二异丙醚中重结晶并冷却后，过滤所得沉淀并用2毫升冷却的二异丙醚洗涤，得到标题产物7.2克，产率89.2%，熔点113～114℃，[α]20D＝-97.2°(C＝1.0，氯仿)。
实施例14(+)-3S，16S-14，15-二氢-14-乙氧基羰基-象牙烯宁的制备[式(Ⅲa)的化合物]在含有8克(-)-3R，16S-14-乙氧基羰基-象牙烯宁的70毫升乙醇溶液中充以氮气，加入8毫升悬浮有2克10%钯-炭的二甲基甲酰胺，在溶液中加入4毫升甲酸后，在40℃搅拌混合液3小时。然后在40℃滤去催化剂，于60至70℃，用含有15%水的200毫升乙醇分二次洗去沉积在催化剂上的物质，减压蒸发滤液至原体积的三分之一，在残留物中加入70毫升二氯甲烷和100毫升水，充分搅拌下，加入氨水碱化至PH＝9。分离有机层，用20毫升二氯甲烷萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机相并蒸发，残留物与10毫升乙醇煮沸，冷却至0℃，滤去结晶，得到标题产物7克，产率87.5%，熔点172～173℃，[α]20D＝+175.5°(C＝1.0，氯仿)。
实施例15
氢氯化(-)-3R，16S，14R-14，15-二氢-14-乙氧基羰基-象牙烯宁的制备[式(Ⅲb)化合物的氢氯化物]在含有1.5克(+)-3R，16S，14S-14，15-二氢-14-乙氧基羰基-象牙烯宁(实施例14所制备的)20毫升的无水乙醇中加入0.1克叔丁醇钾后，将混合液回流煮沸2小时，然后加入乙酸酸化至PH＝6。将溶液蒸发至干，残留物溶于30毫升二氯甲烷中，用10毫升2%碳酸氢钠溶液萃取。用无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸发。在3毫升乙醇中溶解油状残留物，加入氢化氢钠的乙醇溶液直到PH＝2～3，然后，将混合液冷却至0℃，滤去沉淀，用少量冷却乙醇洗涤，得到标题氢氯化物1.0克，熔点239～241℃，[α]20D＝-80.4°。
实施例16(+)-3R，16S，14S-14，15-二氢-14-甲氧基羰基-象牙烯宁的制备[式(Ⅲa)的化合物]除了用(-)-3R，16S-14-甲氧基羰基-象牙烯宁作为原料外，其方法与实施例1所描述者的相同，得到标题化合物43.2克，产率91.5%，熔点219～221℃，[α]20D＝+181.5°(C＝1.0，氯仿)。
实施例17(+)-3R，16S，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)的化合物]除了用3.65克(+)-3R，16S，14S-14，15-二氢-14-甲氧基羰基-象牙烯宁(实施例16所制备的)作原料外(当然，溶剂和反应物的量是成比例的)，其方法与实例3所描述者相同。得到标题化合物3.2克，产率95.6%，熔点204～205℃，[α]20D＝+132.4°(C＝1.0，氯仿)。
实施例18(-)-3R，16S，14S，-14，15-二氢-14-羧甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰb)的化合物]在含有5克氢氯化(-)-3R，16S，14R-14，15-二氢-14-乙氧基羰基-象牙烯宁(实施例15所制备的)的50毫升苯的悬浮液中加入10毫升水后，在充分搅拌的条件下加入浓氨水碱化至PH＝9。分离后的有机相用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将滤液蒸发至干。在80毫升无水四氢呋喃中溶解油状残留物，在-30℃，加入氢化铝锂。然后使混合液慢慢温热至20℃，在20℃搅拌1小时，在混合液中加入4毫升甲醇和1毫升水后，滤出沉淀，用50毫升热四氢呋喃分二次洗涤，合并四氢呋喃，用20毫升水饱和的氯化钠溶液萃取，滤去沉淀的盐，分离后，蒸发四氢呋喃溶液，在5毫升热二异丙醚中溶解残留物。通过硅藻土过滤，将滤液冷却至-5℃，滤出沉淀，得到标题化合物2.87克，产率72%，熔点169-171℃，[α]20D＝-24.3°(C＝1.0，氯仿)，实施例19(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-丙酰氧基甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)化合物]在1克(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁中加入5毫升丙酸酐后(实施例3所制备的)，在100℃，搅拌加热混合液90分钟，然后在混合液中加入20毫升二异丙醚，再加入氯化氢的异丙醇溶液直到PH＝1，滤出标题化合物的氢氯化物沉淀，用5毫升二异丙醚洗涤，得到2.5克盐。用25毫升氯仿溶解此盐，再加10毫升5%碳酸氢钠充分振荡，干燥氯仿溶液并蒸发，残留物从3毫升正己烷中重结晶后，得到标题化合物0.8克，熔点81℃，[α]20D＝-63.2°(c＝1，氯仿)。
实施例203S，16S-14，15-二氢-14-乙氧基羰基-象牙烯宁的“A”和“B”差向异构体的制备在含有50克(+)-3S，16S-14-乙氧基羰基-象牙烯宁的375毫升的溶液中加入含有10克10%吸附在炭上钯催化剂的40毫升二甲基甲酰胺，搅拌下，悬浮液在搅拌下滴加25毫升甲酸。混合液于40℃搅拌4小时，然后在40℃，滤去催化剂，并在60℃，用150毫升50%乙醇水溶液分二次洗涤，减压蒸发合并的滤液至200毫升，加入300毫升二氯甲烷和200毫升水后，搅拌下，用浓氢氧化铵水溶液碱化混合液至pH＝9。分离有机相并用50毫升二氯甲烷萃取水相。合并有机相并蒸发至干。
a)A立体异构体(+)-3S，16S，14R-14，15-二氢-14-乙氧基羰基-象牙烯宁的分离[式(Ⅲb)化合物]加入100毫升乙醇后，在15℃搅拌蒸发残留物2小时，滤出结晶沉淀，用5毫升冷却乙醇洗涤两次，得到“A”立体异构体21.5克，熔点151-154℃，[α]20D＝+111.1°(c＝1.0，氯仿)b)“B”立体异构体(-)-3S，16S，14S-14，15-二氢-14-乙氧基羰基-象牙烯宁的分离[式(Ⅲa)化合物]在上述a)获得的母液中于室温并在搅拌下滴加150毫升蒸馏水，溶液变成乳状，结晶立刻开始。在-5℃，搅拌混合液2小时，滤出结晶沉淀，在0℃，用5毫升50%含水乙醇洗涤二次，得到粗“B”立体异构体26.2克，熔点88-90℃，[α]20D＝-89.9°(c＝1，氯仿)。粗产物从50毫升二异丙醚中重结晶后，得到纯的“B”立体异构体20.4克，熔点91～92℃，[α]20D＝-102.8℃(c＝1.0，氯仿)。
实施例21(+)-3S，16S，14S-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰb)化合物]在-30℃，氮气存在的条件下，在含有17.7克用实施例20a)所制备的化合物的475毫升无水四氢呋喃溶液中分批加入4.75克氢化铝锂，搅拌1小时使混合液温热至0℃。保持在20℃，在溶液中加入10毫升乙醇，然后加入10毫升水。过滤沉淀，用150毫升热四氢呋喃分三次洗涤，合并的四氢呋喃溶液用150毫升饱和的氯化钠溶液洗涤，通过2克硅藻土过滤，在10℃，仔细分离有机相，减压蒸发溶液至干，残留物与12毫升乙醇煮沸并冷却至0℃，滤出沉淀，用4毫升冷却乙醇洗涤，得到标题化合物14.5克，产率92%，熔点168～169℃，[α]20D＝+64.2°(c＝1.0，氯仿)。
实施例22(-)-3S，16S，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)化合物]在30℃氮气存在下，在含有20克用实施例20b)所制备的化合物的500毫升无水四氢呋喃溶液中分批加入5克氢化铝锂，搅拌1小时使混合液温热至0℃。保持在20℃，在溶液中加入10毫升乙醇，然后再加入10毫升水。过滤沉淀，用150毫升热四氢呋喃分三次冲洗，用150毫升饱和的氯化钠溶液洗涤合并的四氢呋喃溶液，通过2克硅藻土过滤，仔细分离有机相。减压蒸发有机相至干，残留物与15毫升乙醇煮沸，然后冷却至0℃，滤出沉淀，用5毫升冷却的乙醇洗涤，得到标题化合物16克，产率90%，熔点191-193℃，[α]20D＝-65.5°(c＝1.0，氯仿)。
实施例233R，16R-14，15，二氢-14-甲氧基羰基-象牙烯宁的“A”和“B”差向异构体的制备在含有4克(-)-3S，16S-14-乙氧基羰基-象牙烯宁的35毫升甲醇悬浮液中加入1.2克10%吸附在炭上钯催化剂和5毫升二甲基甲酰胺形成的悬浮液，滴加3毫升甲酸。在50℃，搅拌混合液90分钟，然后滤出催化剂，在40℃，用20毫升50%含水甲醇分二次洗涤。减压蒸发合并的溶液至20毫升，在残留物中加入25毫升氯仿和20毫升水。搅拌下，用浓氨水碱化混合液至pH＝9。分离后，含水相用20毫升氯仿萃取，合并氯仿相，干燥，滤去干燥剂后，蒸发溶液至干。
a)(-)-3R，16R，14R-14，16-二氢-14-甲氧基羰基-象牙烯宁“A”差向异构体的分离[式(Ⅲb)化合物]上面所得蒸发残留物与6.5毫升甲醇煮沸，然后使溶液冷却至10℃，滤出结晶沉淀，用少量冷却甲醇洗涤，得到“A”差向异构体1.2克，熔点157-159℃，[α]20D＝-113.2°(c＝1.0，氯仿)。
b)(-)-3R，16R，14S-14，15-二氢-14-甲氧基羰基-象牙烯宁“B”立体异构体的分离[式(Ⅲa)化合物]将上面a)所得到的母液蒸发至干，残留物与5毫升二异丙醚煮沸，然后使混合液冷却至0℃，在该温度下放置4小时，滤出结晶沉淀，用少量冷却二异丙醚洗涤，得到“B”差向异构体2克，熔点69-71℃，[α]20D＝+108.4°(c＝1.0，氯仿)。
实施例24(-)-3R，16R，14S-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰb)化合物]于-10℃氮气存在下，在含有1克用实施例23a)所制备的化合物的30毫升无水四氢呋喃中分批加入0.24克氢化铝锂，一小时后，保持在20℃，在溶液中加入1毫升乙醇和1.0毫升水，滤出沉淀，用40毫升四氢呋喃分二次洗涤，滤液与洗涤液合并，蒸发至干。在30毫升氯仿中溶解残留物并用10毫升饱和的氯化钠溶液萃取。分离后，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压蒸发至干。残留物与2毫升乙醇煮沸并冷却至0℃。滤出结晶沉淀，用少量冷却的乙醇洗涤，得到标题化合物0.7克，产率76%，熔点164-167℃，[α]20D＝-60.1℃(c＝1.0，氯仿)。
实施例25(+)3R，16R，14R-14，15-二氢-羟甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)化合物]1克用实施例23b)描述所得的产物按照实施例24所描述的方法处理，得到标题产物0.72克，产率79%，熔点190-192℃，[α]20D＝+60.0°(c＝1.0，氯仿)实施例26(+)-3S，16S，14S-14，15-二氢-14-苯甲酰氧基甲基-象牙烯宁衍生物的制备[式(Ⅰb)的顺式化合物]在含有4克(+)-3S，16S，14S-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁的70毫升无水苯中加入2克苯甲酰氯和3毫升无水三乙基胺，将混合液回流煮沸2小时，然后冷却至室温。加入10毫升水和碳酸氢钠搅拌混合液直至PH值恒定在8.5。加入1克硅藻土后过滤混合液，分离滤液，减压蒸发苯溶液至干，油状残留物从加有活性炭的二异丙醚中重结晶后，得到标题化合物4.8克，产率89.8%，熔点75-77℃，[α]20D＝+9.9°(c＝1.0，氯仿)实施例27(+)-3S，16S，14R-14，15-二氢-苯甲酰氧基甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)顺式化合物]在含有7.25克(-)，3S，16S，14R，-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁的100毫升的无水苯溶液中加入5克苯甲酰氯和4.5毫升无水三乙基胺。将混合液回流煮沸2.5小时。然后冷却至室温。加入100毫升水后，搅拌下加入碳酸氢钠直到PH值恒定在8.5，搅拌30分钟后，分离苯层，用50毫升饱和氯化钠溶液萃取，干燥，加入活性炭和Brockmannll氧化铝使之澄清，过滤后，将溶液减压蒸发至干。残留物从二异丙醚中重结晶后，得到标题化合物5.8克，产率60%，熔点101-103℃，[α]20D＝+33.3°(c＝1.0，氯仿)。
实施例28氢氯化(-)-3S，16S，14S-14，15-二氢-14-三甲氧苯甲酰氧基甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰb)顺式化合物的氢氯化合物]在100毫升无水苯中溶解6克(+)-3S，16S，14S-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁，在此溶液中加入6.8克三甲氧基苯甲酰氯的氢氯化物和4.5毫升三乙胺，将混合液回流煮沸3小时，然后冷却至室温，加入100毫升水后，搅拌下加入碳酸氢钠使PH值恒定在8.5。通过1克硅藻土过滤混合液，干燥并蒸发。[从二异丙醚中碱重结晶得到较低的产量，熔点156-158℃，[α]20D＝-1.6°，(c＝1.0，氯仿)]。油状残留物溶解在150毫升醚中，加入氯化氢的异丙醇溶液酸化至PH＝2。滤去沉淀，用醚洗涤，干燥，得到标题的氢氯化物8.7克。产率84.7%，熔点99-101℃(具有分解)，[α]20D＝-13.4°(c＝1.0，氯仿)。
实施例29氢氯化(+)-3S，16S，14R-14，15-二氢-14-三甲氧基苯甲酰氧基甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)顺式化合物的氢氯化物]除了用6克(-)-3S，16S，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁作为原料外，其方法与实施例28相同，得到标题氢氯化物8.05克。产率76.7%，熔点110-115℃(具有分解)，[α]20D＝+32.2°(c＝1.0，氯仿)。
实施例30外消旋的反-14，15-二氢-14，15-二氢-14β-甲氧基羰基-象牙烯宁的制备[式(Ⅲa)化合物]除了用4.7克外消旋的反-14-甲氧基羰基-象牙烯宁作为原料之外(当然，溶剂和其它反应物的量是与初始象牙烯宁衍生物的量成比例的)，其方法与实施例1相同，得到标题化合物4.4克，产率93%，熔点182-184℃。
实施例31外消旋的反-14，15-二氢-14α-甲氧基羰基-象牙烯宁的制备[式(Ⅲb)化合物]除了用1克按照实施例30制备的化合物作原料以外，其方法与实施例2相同，得到标题产物0.83克，产率83%，熔点117-118℃。
实施例32外消旋的反-14，15-二氢-14α-羧甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰa)化合物]除了用0.4克按照实施例30制备的化合物作为原料以外，其方法与实例4相同，得到标题产物0.34克，产率92.7%，熔点198-200℃。
实施例33外消旋的反-14，15-二氢-14β-羟甲基-象牙烯宁的制备[式(Ⅰb)化合物]除了用4.4克按照实施例31所制备的化合物作为原料以外，其方法与实施例4相同，得到标题产物0.33克，产率89%，熔点152-155℃。
权利要求
1.制备通式(Ⅰa)或(Ⅰb)外消旋和旋光活性象牙烯宁衍生物以及酸加成盐的顺式和反式差向异构体的
(式中，R1代表C1-4烷基；R代表氢、C1-6烷基，C2-6烯基、酰基和取代酰基)方法包括al)使用化学还原剂，最好是复合金属氢化物的还原通式(Ⅳ)阿朴长春蔓胺酸酯
(式中R1定义如上；R′代表C1-4烷基)如果需要，对得到的通式(Ⅱ)化合物酰基化或烷基化后
(式中，R1定义如上，R代表氢)，然后用催化加氢的方法使之饱和；若反之，先使通式(Ⅱ)饱和，如果需要，再对制成的通式(Ⅰa)化合物酰基化或烷基化(式中R1定义如上；R代表氢)，或a2)如果需要，对通式(Ⅱ)阿朴长春蔓胺醇衍生物酰基化或烷基化后，用催化加氢的方法使其饱和；若反之，先使通式(Ⅱ)饱和，如果需要，再对制成的通式(Ⅰa)化合物酰基化或烷基化(式中，R1定义如上；R代表氢)，或b1)用催化加氢的方法使通式(Ⅳ)反-阿朴长春蔓胺酸酯饱和(式中R1和R′定义如上)，然后使得到的通式(Ⅲa)差向异构(式中R1和R′定义如上)，使用化学还原剂，最好是复合金属氢化物，还原制成通式(Ⅲb)化合物
(式中R1和R′定义如上)，如果需要，对得到的通式(Ⅰb)化合物(式中，R1定义如上；R代表氢)酰基化或烷基化，或，b2)用催化加氢的方法使通式(Ⅳ)顺-阿朴长春蔓胺酸酯饱和(式中R1和R′定义如上)，如果需要，在通式(Ⅲa)的产物差向异构化后，用分级结晶法分离得到的顺-差向异构混合物，用化学还原剂，最好是复合金属氢化物还原所得到的通式顺-(Ⅲa)或顺-(Ⅲb)产物，为了制备通式(Ⅰa)或(Ⅰb)由较窄基团形成的化合物的顺-差向异构体，如果需要，对得到的通式顺-(Ⅰa)或顺-(Ⅰb)化合物(式中，R2定义如上，R代表氢)酰基化或烷基化，或b3)使通式(Ⅲa)二氢阿朴长春蔓胺酸酯(式中R1和R′定义如上)差向异构化，使用化学还原剂，最好是复合金属氢化物，使得到的通式(Ⅲb)产物(式中R1和R′定义如上)还原，如果需要，对制成的通式(Ⅰb)化合物(式中，R1定义如上；R代表氢)酰基化或烷基化，或b4)使用化学还原剂，最好是复合金属氢化物，使通式(Ⅲb)二氢阿朴长春蔓胺酸酯(式中R1和R′定义如上)还原，如果需要，对制成的通式(Ⅰb)的产物(式中，R1定义如上，R代表氢)酰基化或烷基化，或c1)使用化学还原剂，最好是复合金属氢化物，使通式(Ⅲa)二氢阿朴长春蔓胺酸酯(式中，R1和R′定义如上)还原，如果需要，对制成的通式(Ⅰa)产物(式中，R1定义如上；R代表氢)酰基化或烷基化，如果需要，可将由上述方法a1)，a2)，b1)，b2)，b3)，b4)或c1)中的任一方法所制得的通式(Ⅱ)，(Ⅲa)，(Ⅲb)，(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物转化成它们的酸加成盐。
2.根据权利要求
1所述的方法，方法a1)包括使用氢化铝锂作复合金属氢化物。
3.根据权利要求
1所述的方法，方法a1)或a2)包括在用氧化铂(Ⅳ)作催化剂存在下进行催化加氢反应。
4.根据权利要求
1所述的方法b1)或b2)包括在用甲酸和钯(吸附在炭上)催化剂存在下进行催化剂加氢反应。
5.根据权利要求
1所述的方法b1)或b2)包括在醇钠存在下进行差向异构化。
6.根据权利要求
1所述的方法b1)、b2)b3)或b4)包括用氢化铝锂复合金属氢化物。
7.根据权利要求
1所述的方法b2)包括从甲醇或乙醇，然后从二异丙醚中进行分级结晶。
8.根据权利要求
1所述的方法c1)包括用氢化铝锂作复合金属氢化物。
9.制备通式(Ⅲa)或(Ⅲb)二氢阿朴长春蔓胺酸酯
以及酸加成盐(式中R和R′都代表C烷基)的方法包括a1)用催化加氢的方法使通式(Ⅳ)阿朴长春蔓胺酸酯饱和
(式中R1和R′定义如上)，使得到的通式(Ⅲa)产物差向异构化(式中R1和R′定义如上)，如果需要，可使制成的通式(Ⅲb)化合物转化成其酸加成盐(式中R1和R′定义如上)，或a2)使通式(Ⅲa)二氢阿朴长春蔓胺酸酯差向异构化(式中R1和R′定义如上)，如果需要，将得到的通式(Ⅲb)化合物转化成其酸加成盐(式中R1和R′定义如上)，或a3)用催化加氢的方法使通式(Ⅳ)阿朴长春蔓胺酸酯饱和(式中R1和R′定义如上)，如果需要，可使得到的通式(Ⅲa)转化成其酸加成盐(R1和R′定义如上)。
10.制备药物组合物的方法，其方法包括使作为活性成分的通式(Ⅰa)或(Ⅰb)(式中R1和R如权利要求
1所定义)外消旋或旋光性的象牙烯宁衍生物或其治疗上有用的酸加成盐的顺或反-差向异构体与制药工业常用的载体和/或添加剂的搀和剂相混合，用众所周知的方法使得到的混合物转化为药物组合物。
式中R1代表C1-4烷基，R代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、酰基或取代酰基。
11.通式(Ⅰa)反式化合物，式中，R1代表C1-4烷基;R代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、酰基或取代酰基。
12.通式(Ⅰb)反式化合物，式中，R1代表C1-4烷基;R代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、酰基或取代酰基。
13.通式(Ⅲa)反式化合物，式中R1和R′都代表C1-4烷基。
14.通式(Ⅲb)反式化合物，式中R1和R′都代表C1-4烷基。
15.一种化合物，该化合物选自(-)-3S，16R，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁，(+)-3R，16R，14S-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁，(+)-3R，16S，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁和(-)-3R，16S，14R-14，15-二氢-14-羟甲基-象牙烯宁以及这些化合物的酸加成盐。
16.一种药物组合物，该组合物包括作为活性成份通式(Ⅰa)或(Ⅰb)(式中R1和R如权利要求
1所定义)外消旋或旋光活性的反式象牙烯宁衍生物或其治疗上有用的酸加成盐。
专利摘要
本发明涉及通式(Ia)或(Ib)(式中，R
文档编号A61P9/08GK86102655SQ86102655
公开日1987年2月4日 申请日期1986年4月19日
发明者扎诺斯·克里德尔, 吉奥吉·维斯基, 拉茨洛·茨布拉, 比拉·斯蒂夫克, 马里亚·弗拉卡斯·尼·基扎克, 索尔特·佐姆·巴思利, 埃·卡帕蒂, 比拉·基斯, 卡塔林·索莫, 拉茨洛·斯波尼, 利拉·弗加斯, 萨巴·库思, 阿尼科·吉里 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan