专利名称：胺衍生物的制备方法和含胺衍生物的杀真菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有通式(Ⅰ)的胺衍生物
式中X选自下列基团
R1为氢原子或C1-C6(最好是C1-C4)的直链或支链烷基;R2为氢原子或C1-C6(最好是C1-C4)的直链或支链烷基;R3为氢原子、囟原子(如氟、氯、溴、碘)或C1-C6(最好是C1-C4)的直链或支链烷基;R4为氢原子、C1-C10(最好是C1-C7)的直链或支链烷基、C3-C7(最好是C5-C6)的环烷基、囟代烷基(如三氟甲基)或囟原子(如氟、氯、溴、碘);R5为氢原子、C1-C6(最好是C1-C4)的直链或支链烷基、C1-C6(最好是C1-C4)的直链或支链烷氧基、囟原子(如氟、氯、溴、碘)、硝基或羟基;R5连接于X的任一位置，R3或R4连接于Y的任一位置，本发明也涉及这些化合物的制备方法以及用这类化合物作为有效组分的杀真菌剂。
此类具通式(Ⅰ)的胺的盐类有氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐等在药理上都是可行的。
本发明的化合物可用下面之方法制备例如(a)将通式(Ⅱ)的化合物
(式中R1、R5和X之定义同上;A为一消除基团或R2-NH-，R2的定义同上)与通式为(Ⅲ)
(式中R3、R4和Y之定义同上;A为一消除基团或R2-NH-，R2的定义同上，A与式(Ⅱ)中的不同)的化合物相作用;
(b)将具有通式(Ⅳ)
(式中R3、R4、R5、X和Y之定义同上;W为-
，R1、R2之定义同上)的化合物还原。以游离碱或其酸加成盐的形式收集由(a)或(b)所得到的产物。
上述的(a)法和(b)法可按常规方法进行。
(a)法可在芳烃(如苯、甲苯)、醚(如乙醚、二氧杂环己烷)或烷基羧酰胺(如二甲基甲酰胺)等溶剂中进行反应，反应温度为室温～溶剂沸点(最好是室温～60℃)，消除基团A可以是囟原子(如氯、溴)、C1-C10的有机磺酰氧基(如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基)，反应最好在酸结合剂(碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐-如碳酸钠、碳酸钾)的存在下进行。
(b)法可在醚类惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷)中进行，反应温度为室温或室温至溶剂的沸点温度之间;用氢化铝锂作还原剂。
将按本发明的具有通式(Ⅰ)的化合物从其游离碱转化为酸加成盐或从酸加成盐转化为游离碱的反应可用常规方法进行。
作为起始原料用以制备本发明所述具有式(Ⅰ)的化合物，即通式为(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物是容易用常规方法制备的，不管它们是否为已知化合物或新化合物。它们的制备方法可举例如下
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y之定义同上。
反应是在这类反应常采用的条件下进行的，其中间产物可以不需分离而进行进一步的反应;如必须分离，也可按惯用的方法进行。
本发明的化合物有很好的抗真菌活性，浓度为0.003～100μg/ml时的体外试验，特别对须发癣菌、趾间发癣菌、深红色发癣菌、犬牙小孢子菌(Microsporumgypseum)、絮状表皮癣菌、新型隐球菌、SporothrixSchenekii、烟曲霉和白色念球菌显抗菌活性。对豚鼠皮真菌病的活体试验(见SumioSakaiShinkinToShinkinsho，Vol.l.252.1960)也证明了本发明所述化合物具有很好的抗真菌活性。
本发明所述化合物可以制成液体制剂、油膏、乳脂等形式的杀真菌剂。虽然有效组分的用量视真菌的品种、疾病的程度、化合物的种类以及剂型等的不同而不同，但由本发明所述的化合物制备的杀真菌剂，其浓度一般为0.01～5%。
下面的参考例、实例、制备例和试验例可以进一步对本发明加以说明。然而，必须了解，本发明并不局限于这些例子，在不离开本发明的精神原则下可有各种不同的变化和改变。
下面的核磁共振(NMR)谱是在CDCl3中以三甲基硅烷(TMS)为标准物质测定的。各例中的熔点是化合物的氢氯酸盐的熔点，NMR谱使用化合物的游离碱。
参考例1[4-碘-1-氯甲基萘的制备]将17.8克1-碘-萘、4、4克多聚甲醛、10.4毫升醋酸、14.6毫升浓盐酸和6.6毫升磷酸的混合物在80-85℃下搅拌，然后再另外加入20毫升浓盐酸，搅拌8次，每次间隔1小时。将反应混合物倾入水中，用苯提取，蒸掉苯后得到18.5克4-碘-1-氯甲基萘。
NMR δ(CDCl3)8.08～6.86(m，6H)，4.78(S，2H)以相同的方法制备了下面的化合物4-溴-1-氯甲基萘熔点82～83.5℃NMR δ(CDCl3)8.33～7.15(m，6H)，4.86(S，2H)参考例2[N-甲基-4-叔丁基苄基胺的制备]将178克4-叔甲基苯甲酸和360克亚硫酰氯的混合物于50℃下搅拌5小时。在减压下将剩余的亚硫酰氯蒸出后，滴加反应产物于300毫升40%甲胺水溶液中，再搅拌3小时。用盐酸酸化，得到171克N-甲基-4-叔丁基苯甲酰胺沉淀(熔点99～100℃)。
将得到的酰胺加入30.4克氢化铝锂和1升无水乙醚的混合物中，回流6小时。放冷后，滴加入水以分解剩余的氢化铝锂，分出乙醚层并用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸掉乙醚后进行减压蒸馏，得到N-甲基-叔丁基苯甲胺无色液体(沸点93～95℃/6mmHg)。
NMR δ(CDCl3)7.26(S，4H)，3.68(S，2H)，2.42(S，3H)，1.29(S，9H)盐酸盐熔点208.5～209.5℃参考例3[N-丙基-1-萘基甲胺的制备]滴加25克1-萘甲酰氯于116克丙胺中，将所得到的混合物搅拌3小时，滤出用盐酸化后所形成的结晶并用水洗涤。将所得到的26.8克N-丙基-1-萘甲酰胺加入14.1克氢氧化铝锂和300毫升无水乙醚的混合物中，回流11小时，放冷后滴加水于反应混合物中使剩余的氢化铝锂分解。蒸掉乙醚，然后再减压蒸馏，得到无色液体N-丙基-1-萘基甲胺16.6克，沸点133～134℃/1.5mmHg。
NMR δ(CDCl3)8.2～7.2(m，7H)，4.20(s，2H)，2.69(t，J＝7Hz)，1.86～1.15(m，2H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)(t，J＝7H，3H)以同样方法制取下列化合物N-甲基-1-萘基甲胺N-乙基-1-萘基甲胺N-丁基-1-萘基甲胺参考例4[N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-异丙基苯甲酰胺的制备]将0.99克4-异丙基苯甲酸和3.6克亚硫酰氯混合物在50℃下搅拌4小时，然后减压除去剩余的亚硫酰氯。将所得到的羧酰氯溶于5毫升无水苯中。然后将苯溶液滴加入1.03克N-甲基-1-萘基甲胺、2毫升三乙胺和15毫升无水苯的混合物中搅拌3小时，然后将反应混合物倾入水中，以苯萃取，相继以5%的盐酸水溶液、3%的碳酸氢钠水溶液和水洗涤萃取液。蒸掉苯后得到有粘性的N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-异丙基甲酰胺。
NMR δ(CCl4，标准化合物TMS)8.0～7.0(m，11H)，5.03(s，2H)，2.80(S，3H)，3.1～2.6(m，1H)，1.18(S，J＝7H2，6H)用相同的方法制备了下列化合物N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-乙基苯甲酰胺NMR δ(CCl4标准化合物TMS)8.0to6.95(m，11H)，5.07(s，2H)，2.78(s，3H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)and1.15(t，J＝7.6Hz，2H)N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-丁基苯甲酰胺NMR δ(CCl4，标准化合物TMS)8.0to6.9(m，11H)，5.02(s，2H)，2.79(s，3H)，2.79(s，3H)，2.54(t，J＝7Hz，2H)，1.7to1.15(m，4H)and0.88(t，J＝7Hz，3H)N-甲基-N-(1-萘基甲基)-3，4-二甲基苯甲酰胺NMR δ(CCl4，标准化合物TMS)8.0to6.8(m，10H)，4.99(s，2H)，2.76(s，3H)and2.13(s，6H)
N-甲基-N-(1-萘基甲基)-3，5-二甲基苯甲酰胺NMR δ(CCl4，标准化合物TMS)8.0to6.8(m，10H)，5.00(s，2H)，2.72(s，3H)and2.15(s，6H)N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-碘苯甲酰胺熔点136.5～138.5℃NMR δ(CCl4，标准化合物TMS)8.0to7.01(m，11H)，5.03(s，2H)and2.80(s，3H)参考例5[N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-2-乙氧基羧基-1-萘甲酰胺的制备]在氢氧化钠水溶液(3.63克氢氧化钠加71.5毫升水)中溶解7.52克2-羟基-1-萘甲酸，于冷却下滴加9.59克氯代甲酸乙酯，在室温下将混合物搅拌1小时，倾入水中，然后用苯萃取，萃取液以水洗涤，用无水硫酸钠干燥，干燥后除去硫酸钠，加入5.24克亚硫酰氯，反应于40℃下进行3小时，再把所得到的羧酰氯滴加入7.08克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺和8克吡啶的混合物中搅拌3小时，然后将反应混合物倾入水中并用苯萃取，相继用3%盐酸水溶液和水洗涤苯溶液并用无水硫酸钠干燥之。蒸出苯后得到油状N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-2-乙氧基羰基-1-萘甲酰胺6.6克。
实例1将1.94克1-氯甲基萘、1.77克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺、1.17克碳酸钠和10毫升N，N-二甲酰胺在50℃下搅拌14小时，然后将反应混合物倾入水中，用苯萃取，萃取溶液以水洗涤，将苯蒸出，加入1.5毫升浓盐酸，再减压除去剩余的浓盐酸。加入小量丙酮，得到白色晶体2.75克，滤出晶体，在丙酮/乙醇中重结晶，得到白色板状的N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐。
熔点211～213℃NMRδ8.3to7.3(m，11H)，3.91(S，2H)，3.56(S，2H)，2.19(S，3H)和1.33(S，9H);MS(m/e)317(M+)，190，176，170，147和141(base)实例4将1.23克1-氯甲基-4-氟萘和1.15克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺进行反应，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-4-氟-1-萘甲胺(2.0克)实例9将1.20克1-(1-氯乙基)萘和1.15克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺进行反应，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-1-(1-萘基)乙胺(1.33克)。
实例12将1.11克1-氯甲基萘和1.15克N-甲基-4-叔戊基苯甲胺进行反应，得到N-甲基-N-(4-叔戊基苄基)-1-萘甲胺(1.65克)。
实例22将1.11克1-氯甲基萘和0.98克N-甲基-4-异丙基苯甲胺进行反应，得到N-(4-异丙基苄基)-N-甲基-1-萘甲胺(1.47克)。
实例29将0.89克3-氯甲基苯[b]噻吩和0.91克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺进行反应，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-3-苯[b]噻吩基甲胺(1.4克)。
实例2～71
按实例1的方法制取各种胺衍生物的盐酸盐。每一化合物的熔点列于表1中。
下面是实例2～71各化合物的NMR和MS(m/e)数据
实例2NMRδ8.35to7.23(m，10H)，3.97(s，2H)，3.54(s，2H)，2.57(s，3H)，2.17(s，3H)and1.28(s，9H)MS(m/e)331(M+)，176，152(base)and 147实例3NMRδ8.4to7.3(m，10H)，3.88(s，2H)，3.53(s，2H)，2.63(s，3H)，2.13(s，3H)and1.28(s，9H)MS(m/e)331(M+)，184，176，152(base)and 147实例4NMRδ8.3to6.8(m，10H)，3.84(s，2H)，3.52(s，2H)，2.18(s，3H)and1.30(s，9H)MS(m/e)335(M+)，188，176，154(base)and 147实例5NMRδ8.3to7.3(m，10H)，3.83(s，2H)，3.53(s，2H)，2.17(s，3H)and1.30(s，9H)MS(m/e)351(M+)，204，176，175(base)and 147实例6NMRδ8.3to7.3(m，10H)，3.77(s，2H)，3.50(s，2H)，2.13(s，3H)and1.29(s，9H)MS(m/e)397(M+)，395(M+)，250，248，219，201，176(base)and 147实例7NMRδ8.3to7.1(m，10H)，3.82(s，2H)，3.52(s，2H)，2.17(s，3H)and1.30(s，9H)MS(m/e)
443(M+)，296，267，217，176(base)and 147实例8NMRδ8.6to7.3(m，10H)，3.91(s，2H)，3.54(s，2H)，2.19(s，3H)and1.29(s，9H)MS(m/e)362(M+)，215，186，176 and 147(base)实例9NMRδ8.54to7.22(m，11H)，4.36(q，J＝6.6Hz，1H)，3.63(d，J＝13Hz，1H)，3.34(d，J＝13Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.53(d，J＝6.6Hz，2H)and1.28(s，9H)MS(m/e)331(M+)，316，204，176，152 and 147(base)实例10NMRδ7.9to7.3(m，11H)，3.63(s，2H)，3.53(s，2H)，2.21(s，3H)and1.31(s，9H)MS(m/e)317(M+)，176(base)，170，147，142 and 141实例11NMRδ8.3to7.1(m，10H)，3.98(s，2H)，3.88(s，3H)，3.55(s，2H)2.20(s，3H)and1.28(s，9H)MS(m/e)347(M+)，200，176，171(base)，147 and 141实例12NMRδ8.3to7.3(m，11H)，3.88(s，2H)，3.54(s，2H)，2.17(s，3H)，1.61(q，J＝7.3Hz，2H)，1.26(s，6H)and0.67(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)331(M+)，190，170，155 and 141(base)实例13NMRδ8.3to7.1(m，11H)，3.90(s，2H)，4.55(s，2H)，2.33(s，3H)and2.19(s，3H)
MS(m/e)275(M+)，170，141(base)，134 and 105实例14NMRδ8.3to7.3(m，11H)，3.87(s，2H)，3.53(s，2H)and2.16(s，3H)MS(m/e)329(M+)，202，188，154，142 and 141(base)实例15NMRδ8.3to7.0(m，11H)，3.87(s，2H)，3.53(s，2H)，2.29(s，3H)and2.15(s，3H)MS(m/e)275(M+)，170，141(base)，134 and 115实例16NMRδ8.3to7.0(m，11H)，3.89(s，2H)，3.54(s，2H)，2.5(m，1H)，2.17(s，3H)and2to1.1(m，10H)MS(m/e)343(M+)，202，173，170 and 141(base)实例17NMRδ8.3to7.0(m，10H)，3.87(s，2H)，3.43(s，2H)and2.15(s，3H)MS(m/e)329(M+)，202，188，170，142 and 141(base)实例18NMRδ8.3to7.2(m，11H)，3.97(s，2H)，3.54(s，2H)，2.56(q，J＝7Hz，2H)，1.24(s，9H)and1.02(t，J＝7Hz，3H)MS(m/e)331(M+)，316，190，147 and 141(base)实例19NMRδ8.3to7.2(m，11H)，3.91(s，2H)，3.53(s，2H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，1.74to1.47(m，2H)，1.25(s，9H)and0.78(t，J＝7Hz，3H)
MS(m/e)345(M+)，316，147 and 141(base)实例20NMRδ8.3to7.2(m，11H)，3.94(s，2H)，3.53(s，2H)，2.48(t，J＝7Hz，2H)and1.24(s，9H)MS(m/e)359(M+)，316，147 and 141(base)实例21NMRδ8.3to7.06(m，11H)，3.89(s，2H)，3.47(s，2H)and2.15(s，3H)MS(m/e)341(M+)，339(M+)，200，198，171，169 and 141(base)实例22NMRδ8.3to7.0(m，11H)，3.90(s，2H)，3.54(s，2H)，3.80(q，J＝7.4Hz，1H)，2.17(s，3H)and1.22(d，J＝7.4Hz，6H)MS(m/e)303(M+)，170，155，141(base)and 133实例23NMRδ8.3to7.0(m，11H)，3.88(s，2H)，3.54(s，2H)，2.59(q，J＝7Hz，2H)，2.16(s，3H)and1.19(t，J＝7Hz，3H)MS(m/e)289(M+)，170，148，141(base)and 119实例24NMRδ8.3to7.0(m，11H)，3.88(s，2H)，3.55(s，2H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)，2.16(s，3H)and1.9to1.2(m，4H)MS(m/e)317(M+)，176，147 and 141(base)实例25NMRδ
8.3to7.05(m，10H)，4.86(s，2H)，4.51(s，2H)，2.22(s，6H)and2.16(s，3H)MS(m/e)289(M+)，170，148，141(base)and 119实例26NMRδ8.3to6.9(m，10H)，3.88(s，2H)，3.53(s，2H)，2.29(s，6H)and2.19(s，3H)MS(m/e)289(M+)，170，148，141(base)and 119实例27NMRδ8.3to6.89(m，11H)，3.83(s，2H)，3.39(s，2H)and2.10(s，3H)MS(m/e)387(M+)，260，246，217，170 and 141实例28NMRδ7.9to7.15(m，10H)，4.16(s，2H)，3.63(s，2H)，2.30(s，3H)and1.31(s，9H)MS(m/e)333(M+)，176(base)，153，147，128 and 120实例29NMRδ8.0to7.2(m，9H)，3.74(s，2H)，3.54(s，2H)，2.21(s，H)and1.30(s，9H)MS(m/e)147(base)，148，176 and 232(M+)实例30NMRδ8.0to7.2(m，9H)，3.76(s，2H)，3.55(s，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.28(s，9H)and1.07(t，J＝7.2Hz，3H)MS(m/e)147(base)，148，190，322 and 337(M+)实例31NMRδ8.2to7.1(m，12H)，3.90(s，2H)，3.73(s，2H)
and2.20(s，3H)MS(m/e)141，147(base)，148，170，176 and 317(M+)实例32NMRδ8.0to7.2(m，12H)，3.73(s，2H)，3.65(s，2H)and2.20(s，3H)MS(m/e)141，142，147(base)，148，170，176 and 317(M+)实例33NMRδ7.9to7.4(m，8H)，3.72(s，2H)，2.52(s，3H)，2.20(s，2H)and1.29(s，9H)MS(m/e)161(base)，162，176，190 and 337(M+)实例34NMRδ7.83to7.23(m，9H)，3.78(s，2H)，3.53(s，2H)，2.17(s，3H)and1.32(s，9H)MS(m/e)147(base)，148，176，190 and 323(M+)实例37NMRδ7.64(m，8H)，3.73(s，2H)，3.57(s，2H)，2.15(s，3H)and1.31(s，9H)MS(m/e)147，176(base)，225，227，254，256 401(M+)and 403(M+)实例38NMRδ7.28to7.12(m，7H)，3.47(s，4H)，2.88(t，J＝7Hz，4H)，2.17(s，3H)，2.02(t，J＝7Hz，2H)and1.30(s，9H)MS(m/e)131(base)，132，147，160，176 and 307(M+)实例39NMRδ7.27to6.93(m，7H)，3.48，3.45(s，s，4H)，
2.95to2.62(m，4H)，2.13(s，3H)，1.88to1.67(m，4H)and1.32(s，9H)MS(m/e)129，144(base)，145，147，176，178 and 321(M+)实例40NMRδ7.27(s，4H)，7.03(s，3H)，3.48，3.45(s，s，4H)，2.9to2.6(m，4H)，2.16(s，3H)，1.88to1.67(m，4H)and1.29(s，9H)MS(m/e)139，140，141，174，176(base)and 321(M+)实例41NMRδ8.15to6.83(m，13H)，3.91(s，2H)，3.81(s，2H)and2.19(s，3H)MS(m/e)137，149(base)，170，188 and 327(M+)实例42NMRδ8.15to6.83(m，13H)，3.91(s，2H)，3.85(s，2H)and2.19(s，3H)MS(m/e)147，154(base)，176，188 and 335(M+)实例43NMRδ8.36to6.87(m，13H)，3.90(s，2H)，3.71(s，2H)and2.19(s，3H)MS(m/e)137，138，149(base)，170，188 and 329(M+)实例44NMRδ8.3to7.1(m，13H)，3.94(s，2H)，3.87(s，2H)and2.21(s，9H)MS(m/e)137(base)，138，170，175，204 and 345(M+)实例45NMRδ8.35to7.2(m，13H)，3.84(s，2H)，3.66(s，2H)
and2.16(s，3H)MS(m/e)137(base)，138，170，175，204 and 345(M+)实例46NMRδ8.32to7.11(m，13H)，3.92(s，2H)，3.83(s，2H)and2.19(s，3H)MS(m/e)137(base)，138，170，219，221，248，250，389 and 391(M+)实例47NMR δ(二甲亚矾-d6)8.47to7.45(m，13H)，3.92(s，2H)，3.72(s，2H)and2.16(s，3H)MS(m/e)137(base)，138，170，219，221，248，250，389 and 391(M+)实例48NMRδ8.2to7.1(m，13H)，3.90(s，4H)，2.61(s，3H)and2.19(s，3H)MS(m/e)137，146(base)，147，170，184 and 325(M+)实例49NMRδ8.44to7.3(m，13H)，3.95(s，2H)，3.74(s，2H)，2.66(s，3H)and2.22(s，3H)MS(m/e)137(base)，138，146(base)，147，170，184 and 325(M+)实例50NMRδ8.57to7.23(m，13H)，3.85(s，2H)，3.66(s，2H)and2.16(s，3H)MS(m/e)137(base)，138，170，186，215 and 356(M+)实例51
NMRδ8.55to7.3(m，14H)，4.40(q，J＝6.5Hz，1H)，3.70，3.63(s，s，2H)，2.21(s，3H)and1.59(d，J＝6.5Hz，3H)MS(m/e)137(base)，146，162，170，184，198，310 and 325(M+)实例52NMRδ8.37to7.02(m，10H)，3.85(s，2H)，3.47(s，2H)，2.81(t，J＝7Hz，4H)，2.13(s，3H)and2.01(t，J＝7Hz，2H)MS(m/e)131，137(base)，150，170 and 301(M+)实例53NMRδ8.0to6.8(m，10H)，3.73(s，2H)，3.36(s，2H)，2.9to2.5(m，4H)，2.07(s，3H)and1.8to1.5(s，4H)MS(m/e)129，137，139(base)，172 and 315(M+)实例54NMRδ8.26to6.86(m，10H)，3.80(s，2H)，3.42(s，2H)，2.8to2.5(m，4H)，2.11(s，3H)and1.9to1.6(m，4H)MS(m/e)137(base)，139，170，174 and 315(M+)实例55NMRδ8.09to6.94(m，10H)，3.91(s，2H)，3.54(s，2H)，2.9to2.5(m，4H)，2.51(q，J＝7Hz，2H)，1.9to1.6(m，4H)and1.05(t，J＝7Hz，3H)MS(m/e)137，138(base)，184，186 and 329(M+)实例56NMRδ8.38to7.01(m，10H)，3.99(s，2H)，3.56(s，2H)，2.9to2.38(m，6H)，1.9to1.6(m，4H)and
1.07(t，J＝7Hz，3H)MS(m/e)137(base)，139，184，188，314 and 329(M+)实例57NMRδ8.12(m，10H)，3.94(s，2H)，3.56(s，2H)，3.0to2.33(m，6H)，1.9to1.28(m，6H)and0.77(t，J＝7Hz，3H)MS(m/e)137(base)，139，198，200，314and343实例58NMRδ8.35to7.03(m，10H)，3.98(s，2H)，3.57(s，2H)，2.9to2.34(m，6H)，1.9to1.3(m，6H)and0.78(t，J＝7Hz，3H)MS(m/e)137(base)，139，314 and 343(M+)实例59NMRδ8.1to6.9(m，10H)，3.92(s，2H)，3.55(s，2H)，2.9to3.33(m，6H)，1.9to1.0(m，8H)and0.76(t，J＝6Hz，3H)MS(m/e)137(base)，139，212，214，314 and 357(M+)实例60NMRδ8.35to7.04(m，10H)，3.95(s，2H)，3.54(s，2H)，2.9to2.37(m，6H)，1.9to1.0(m，8H)and0.79(t，J＝6Hz，3H)MS(m/e)137(base)，139，314 and 357(M+)实例62NMRδ8.14to7.04(m，14H)，3.95(s，4H)，2.54(q，J＝7.5Hz，2H)and1.07(t，J＝7.5Hz，3H)MS(m/e)137(base)，138，184，310 and 325(M+)实例63
NMRδ8.37to7.15(m，14H)，3.90(s，2H)，3.60(s，2H)，2.49(q，J＝7Hz，2H)and1.00(t，J＝7Hz，3H)MS(m/e)1.37(base)，138，184，310 and 325(M+)实例64NMRδ8.12to7.06(m，14H)，3.97(s，4H)，2.59to2.33(m，2H)，1.9to1.3(m，2H)and0.71(t，J＝7Hz，3H)，MS(m/e)137(base)，310 and 339(M+)实例65NMRδ8.36to7.2(m，14H)，3.98(s，2H)，3.68(s，2H)，2.50(t，J＝7Hz，2H)，1.7to1.1(m，2H)and0.75(t，3H)MS(m/e)137(base)，138，198，310 and 339(M+)实例66NMRδ8.11to7.0(m，14H)，3.93(s，4H)，2.46(t，J＝6.5Hz，2H)，1.6to0.9(m，4H)and0.69(t，J＝6Hz，3H)MS(m/e)137(base)，138，212，310 and 353(M+)实例67NMRδ8.4to7.35(m，14H)，4.06(s，2H)，3.77(s，2H)，2.54(t，J＝7Hz，2H)，1.8to0.9(m，4H)and0.77(t，J＝6Hz，3H)MS(m/e)137(base)，138，212，310 and 353(M+)实例68NMRδ8.44to7.2(m，13H)，4.02(s，2H)，3.91(s，2H)and2.28(s，3H)MS(m/e)
138(base)，170 and 312(M+)实例69NMRδ8.4to6.7(m，9H)，3.95(s，2H)，3.76(s，2H)，2.25(s，3H)and1.33(s，9H)MS(m/e)137，141(base)，144，182，190 and 323(M+)实例70NMRδ8.13to7.28(m，9H)，4.11(s，2H)，3.83(s，2H)，1.74(broads，1H)and1.29(s，9H)MS(m/e)137(base)，138，141，147，151 and 303(M+)实例71NMRδ8.82to7.26(m，10H)，3.85(s，2H)，3.54(s，2H)，2.17(s，3H)and1.27(s，9H)MS(m/e)141(base)，171，176，190 and 318(M+)
实例72加1.3克4-叔戊基苄基氯于1.03克N-甲基-1-萘基甲胺、0.7克碳酸钠和10毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，室温下搅拌16小时，然后将反应混合物倾入水中，用苯萃取，萃取液用水洗涤，蒸掉苯后加入1.5毫升浓盐酸，再把多余的浓盐酸除掉，加入少量丙酮，生成1.33克白色晶体，将晶体滤出，在丙酮中重结晶，得到白色晶体N-(4-叔戊基苄基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐(实例12化合物)。
熔点191～193℃NMRδ8.3to7.3(m，11H);3.88(s，2H)，3.54(s，2H)，2.17(s，3H)，1.61(q，J＝7.3Hz，2H)，1.26(s，6H)0.67(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)331(M+)，190，170，155和141(base)实例73将3.43克N-甲基-1-萘甲胺、3.65克4-叔丁基苄基氯、2.33克无水碳酸钠和20毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在50℃下搅拌16小时。然后将反应混合物倾入水中用苯萃取，苯溶液以水洗涤。蒸掉苯后，在冷却下加入3毫升浓盐酸，在减压下除掉过多的浓盐酸，再加入适量的丙酮，生成白色结晶(5.9克)。将结晶滤出，在丙酮/乙醇中重结晶，得到白色板状晶体N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐(实例1化合物)。
熔点210～212℃按实例73的方法以制取实例1～71的胺衍生物盐酸盐。
实例741.14克N-甲基-4-氟-1-萘基甲胺和1.24克4-叔丁基苄基氯作用，得到N-(4-氟-1-萘基甲基)-N-甲基-4-叔丁基苯甲胺(1.94克)(实例4化合物)。
实例751.11克N-甲基-1-(1-萘基)乙胺和1.24克4-叔丁基苄基氯作用，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-1-(1-萘基)乙胺(1.61克)(实例9化合物)。
实例761.03克N-甲基-1-萘基甲胺和0.99克4-异丙基苄基氯作用，得到N-(4-异丙基苄基)-N-甲基-1-萘基甲胺(1.75克)(实例22化合物)实例770.98克N-甲基-3-苯〔b〕噻吩基甲胺和1.24克4-叔丁基苄基氯作用，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-苯〔b〕噻吩基甲胺(1.78克)(实例29化合物)。
实例78将3.0克N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-异丙基苯甲酰胺于10毫升无水乙醚的溶液滴加入0.48克氢化铝锂和10毫升无水乙醚的混合物中回流24小时，然后在冷却下滴加水以分解剩余的氢化铝锂，进一步用水稀释反应混合物后用乙醚萃取。乙醚溶液用水洗涤，然后加入1.5毫升浓盐酸，减压下蒸出乙醚，再加少量丙酮，产生白色结晶(1.5克)，滤出结晶并在丙酮/乙醇中重结晶，得到白色板状晶体N-(4-异丙基苄基)-N-甲基-1-萘基甲胺盐酸盐实例22化合物)。
熔点195.5～197℃
实例79将1.03克1-萘甲酸和4.36克亚硫酰氯的混合物在50℃下搅拌2小时。减压除去剩余的亚硫酰氯，得到1-萘甲酰氯，将得到的1-萘甲酰氯溶于10毫升苯中，然后滴加到1.06克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺、2毫升吡啶和10毫升干苯的混合物中，搅拌5小时，将反应产物倾入水中，用苯萃取，相继同3%碳酸氢钠水溶液、3%盐酸溶液和水洗涤苯溶液，再用无水硫酸钠干燥，蒸掉苯后得到油状产物(1.74克酰胺)，将其静置结晶。
熔点106～108℃(正己烷/苯中重结晶)将1.33克上述酰胺溶于10毫升乙醚，滴加到0.38克氢化铝锂和40毫升无水乙醚的混合物中，回流12小时，用水分解剩余的氢化铝锂，反应产物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，加入1毫升浓盐酸，并在减压蒸出溶剂，再加适量丙酮沉淀出白色晶体(1.3克)。滤出晶体，在丙酮/乙醇中重结晶，得到白色板状晶体N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-1-萘基甲胺盐酸盐(实例1化合物)熔点210～212℃实例80用N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-4-氟-1-萘甲酰胺进行反应，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-4-氟-1-萘甲胺。
实例81用N-甲基-N-(4-叔戊基苄基)-1-萘甲酰胺反应，得到N-甲基-N-(4-叔戊基苄基)-1-萘甲胺。
实例82用N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-3-苯〔b〕噻吩甲酰胺反应，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-3-苯〔b〕噻吩甲胺。
实例83滴加6.5克N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-2-乙氧基羧基-1-萘酰胺于20毫升无水苯的溶液到6.07克氢化铝锂和80毫升无水乙醚的混合物中，回流3小时。在冷却下滴加水使剩余的氢化铝锂分解，然后分离出醚层，加3毫升浓盐到乙醚溶液中，并在减压下除去剩余的盐酸，然后再加少量丙酮。滤出所形成的白色结晶(2.12克)，经在甲醇/丙酮中重结晶便得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-2-羟基-1-萘甲胺盐酸盐白色结晶(实例28化合物)熔点181～183℃按实例83的方法以制备实例1～71的胺衍生物盐酸盐。
实例84在50℃下将1.06克4-叔丁基苯甲酸和4.86克亚硫酰氯搅拌2小时。在减压下蒸出剩余的亚硫酰氯，得到羧酰氯。将羧酰氯悬浮于10毫升干苯并滴加到1.03克N-甲基-1-萘基甲胺、2毫升吡啶和10毫升干苯的混合物中，在室温下搅拌6小时，然后把反应混合物倾入水中，用苯萃取，相继用3%的碳酸氢钠水溶液、3%的盐酸溶液和水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸掉苯后便得到油状产物(1.95克酰胺)。
将以上酰胺溶于20毫升无水乙醚，滴加到0.57克氢化铝锂和10毫升无水乙醚的混合物中，回流12小时。
滴加入水，以分解剩余的氢化铝锂，用乙醚萃取反应产物，再以水洗涤乙醚溶液。在冷却下加2毫升浓盐酸于乙醚溶液并在减压下蒸掉溶剂，加适量丙酮后沉淀出白色结晶。将结晶滤出并在丙酮/乙醇中重结晶，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐白色晶体(实例1化合物)。
熔点210～212℃实例85用N-(4-氟-1-萘甲基)-N-甲基-4-叔丁基苯甲酰胺进行反应，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-4-氟-1-萘甲胺(实例4化合物)实例86用N-甲基-N-1-(1-萘基)乙基-4-叔丁基苯甲酰胺进行反应，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-1-(1-萘基)乙胺(实例9化合物)。
实例87用N-甲基-N-(1-萘基甲基-4-异丙基苯甲酰胺进行反应，得到N-(4-异丙基苄基)-N-甲基-1-萘甲胺(实例22化合物)。
实例89用N-(3-苯〔b〕噻吩基甲基-4-叔丁基苯甲酰胺进行反应，得到N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-3-苯〔b〕噻吩基甲胺(实例29化合物)。
制备例1(液体制剂)将50克大粒凝胶400和10克实例1所制得的N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-1-萘基甲胺盐酸盐加入500毫升的乙醇中，使其溶解。再向此溶液加400克纯水，然后继续加乙醇至其总体积为1000毫升。
制备例2(软膏)在400克白矿脂、180克十六醇、50克倍半油酸山梨糖醇酯、5克月桂大粒凝胶和1克对羟基苯甲酸丙酯的混合物(以水浴保持在80℃)中加入10克实例1所得的N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-1-萘基甲胺盐酸盐，使其溶解。又将1克对-羟基苯甲酸甲酯加入353克纯水中并加热至80℃，将此溶液加到前一溶液中澈底搅拌。停止加热并在冷却下进一步搅拌混合物，直至凝固。
制备例3(乳脂)将15克白矿脂、200克液体石蜡、50克十八烷醇、40克甘油～硬脂酸酯、145克丙二醇和1克对-羟基苯甲酸丙酯的混合物置水浴上将其温度保持在80℃，使之溶解;再将实例1中所得的N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基-1-萘基甲胺盐酸盐溶解于其中。将498克纯水加到40克硬脂酸40聚烃氧基酯和1克对-羟基苯甲酸甲酯中并使之溶解，然后将所得的溶液加到上述胺盐溶液中并澈底搅拌，再在冷水冷却下继续澈底搅拌直至凝固。
试验例1〔体外抗真菌活性试验〕本发明的化合物对须发癣菌、趾间发癣菌和深红色发癣菌的抗真菌活性试验系采用Sabouraud氏琼脂培养基。
将表2中的各化合物溶于1毫升乙醇，加入蒸馏水将浓度调至1000微克/毫升，按此制备一系列相继稀释2倍的浓度，每一浓度取1毫升分置于平容器中，加入9毫升Sabouraud氏琼脂培养基与其混合，形成平板培养基。
以微接种器M1P-2(Sakuma Seisakusho Co.Ltd)在平板培养基上接种2×106孢子/毫升的各试验菌种0.005毫升，在27℃下恒温培养7天，现将最低生长抑制浓度(M1C，μg/ml)列于表2中。
表2试验化合物试验真菌(a)(b)(c)实例10.01250.0060.00320.20.10.1″30.10.050.025″40.0250.0060.006″50.10.10.025″60.20.20.05″70.780.390.39″80.10.050.025″90.0250.0250.003″101.561.560.39″120.01250.01250.006″13252512.5″1412.56.256.25″150.783.130.39″163.131.561.56″171.561.561.56″180.10.050.006″190.780.20.2″206.256.253.13″220.0250.10.0125″230.10.20.1″240.10.20.1″250.780.780.39″2612.512.56.25″282512.56.25″290.050.05″300.780.78″330.20.1″340.0250.025″350.780.78″390.390.39″430.20.2″490.390.39″510.390.2″540.10.1″560.20.2″630.390.1″690.050.025(a)须发癣菌(b)趾间须发癣菌(c)深红色须发癣菌试验结果表明，表2中所有试验化合物均有抗真菌活性。
试验例2
〔发癣菌治疗试验〕在体重600～700克的Hartley雄豚鼠的背部剪毛四处，每处4平方厘米，用砂纸轻轻磨擦，将取自其他豚鼠所培养的第二代须发癣菌感染到剪毛处，每处1×155孢子。将实例1所得的试验化合物溶于乙醇制成0.1%溶液，在感染部分涂0.2毫升，自感染后48小时起每日一次，共涂十日。于最后一次涂溶液后二天处死动物，每处取10个组织样品置于Sabouraud氏板上(含放线菌素和卡那霉素)，27℃恒温培养7天，观察真菌存在情况，按下述公式计算抑制率，其值高达82%。
抑制率＝〔1-(发现真菌的组织样品数/培养的组织样品数)〕×100试验例3〔副反应试验〕在体重600～700克的Hartley雄豚鼠背剪毛二处，每处4厘米2检查试验化合物的副反应。次日用砂纸磨擦剪毛处，将实例1中所得的试验化合物溶于乙醇制成0.5%溶液，以0.2毫升/日涂于一只豚鼠的剪毛处，另一只豚鼠只涂0.2毫升/日的乙醇，一日一次，共涂10天。试验结果，未观察到诸如红斑和丘疹之类的副反应。
权利要求
1.一种杀真菌组合物，其中含有0.01至10%(重)的通式(Ⅰ)的胺衍生物或其盐类作为有效成分，还含有90至99.99%(重)的医药上适宜的、农业上通常用于该类制剂的稀释剂、载体或赋形剂，
R1为氢原子或甲基；R2为氢原子或C1-C4烷基；R3为氢原子、卤原子或烷基；R4为氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基或卤原子；R5为氢原子、烷基、烷氧基、卤原子、硝基或羟基；R5连于X的任一位置上，而R3或R4连于Y的任一位置上。
全文摘要
本发明涉及一类新的胺衍生物，用作杀真菌剂，此类新胺衍生物的通式为
文档编号A61K31/135GK1035771SQ8910143
公开日1989年9月27日 申请日期1989年3月17日 优先权日1987年3月19日
发明者前田铁也, 山本俊之, 高濑三夫, 佐佐本和也, 有可正, 横尾守, 桥本理惠子, 雨宫功治, 越川荣 申请人:科研制药株式会社