专利名称：改善生物利用度的新型口服药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的药物剂型，该剂型能够控制药物，特别是属于钙离子抑制剂类的药物的生物利用度。
在这些抑制剂中，对治疗冠心病很有价值的二氢吡啶衍生物由于其体内溶解，实际上是在水介质中的溶解问题限制了它们的应用。
因而本发明致力于获得一种特殊的药物剂型，其目的在于无论活性成分的溶解度如何，就日剂量而言，尽量使这类活性成分的体内释放能产生足够的血药浓度。
本发明的实质是选择能达到上述目的的特殊蛋白质底物。
已知，将活性成分与分散剂型的水溶性结晶底物(如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮)结合，可以获得一种恒定释放的剂型(参见法国专利2，565，822)。但是，正如上述专利所说，就胃肠道吸收而言，将该分散剂与惯用赋形剂一道制成片剂或硬质明胶囊剂后，该片剂或胶囊剂“在通过胃期间迅速释放药物”，否则就必须用脂肪酸甘油酯或通过包肠衣的方法加以保护。这一迅速释放通常引起许多副作用，例如，头痛，斑疹等。
经验表明在已知物理化学条件下生产的这些分散剂通常是一种不易碾磨的固体团块产物。由于碾磨引起热效应，活性成分就变得不稳定，并且，至少有可能出现部分分解的问题。在其他情况下，则得到不易回收，因而无法进行工业开发的粘性物质(“Stability Problems under special consideration of solid dispersion of drugs”，S.T.P.Pharma l(7)660-665(1985))。
到目前为止，文献中提供的许多方案均没有成功地找到令人满意的吸收条件，即，在摄入药物后能立即足量吸收，并在24小时内连继有规律地吸收。
本发明的目的是提供一种这类药物的口服剂型，即在24小时内以单一日剂量恒定地吸收，甚至在这些化合物只是稍溶于水或不溶剂于水的情况下也是如此。所谓控制生物利用度，就是根据具体情况，减慢或加速扩散，但无论是减慢还是加速都要求有规律地进行。
本发明的另一个目的，就是提供一种制备能够控制生物利用度的药用组合物。该方法的特征在于，在非活性赋形剂中掺入10至70%(重量)的天然蛋白质。
下列实施例说明了本发明的实际意义。
按法国专利2，562，069所述，已经证实Oxodipine(1，4-二氢-4-(2，3-亚甲基二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲基乙基酯)已经证具有很强的钙离子抑制剂作用，并能用于治疗诸如高血压之类的冠心病。但是，它在水中的溶解度之低显然限制了将它用于药用组合物的可能性。
迄今，采用普通的溶解方法，例如，非水性溶剂(例如，醇)或加入润湿剂均不能使之适用于体内给药。
根据对其在蒸馏水，以及在组织间液中所做的体外溶解动力学研究表明与溶解速度慢且溶解度有限的纯oxodipine(由此导致体内吸收慢且有限)相比，采用oxodipine/聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物可以改善其吸收。
但是，这一固体分散剂有着先有技术所存在的缺点，它极迅速地释放几乎所有的活性物质，这就使得在一天当中不能很好地控制生物利用度。
图1说明两种口服oxodipine制剂，即称之为“粉”的纯oxodipine和称之为“固体溶液”的分散于聚乙烯吡咯烷酮中的oxodipine，参照物是设吸收为100%的口服含水醇溶液，每一种剂型含有活性成分，从图中可以看出“粉”至多释放出20mg给药量的20%，而“固体溶液”释放100%，而且几乎是即刻全部被吸收。
在继续进行研究后本申请人发现将上述固体溶液(例如，oxodipine与聚乙烯吡咯烷酮结合)与蛋白质结合可获得令人满意的治疗系统，该系统保证控制吸收和生物利用度。在这些蛋白质中，由于有两种蛋白质在此结合范围内可以达到以下目的，因而变得特别重要-将不溶物带入溶液，-控制溶解物的释放，-使给药对象能迅速地获得可控制的剂量，-改善在人体内的溶解，吸收和生物利用度。
这些天然蛋白是从新鲜的脱脂牛奶中提取的，市售商品名是PROSOBEL-L 85和PROSOBEL-L 60。
采用oxodipine和其他二氢吡啶衍生物为活性成份制得了片剂和硬质胶囊剂。然后，给健康的志愿者口服上述药物，定期监测活性成分的血药浓度。
实施例1制备oxodipine/聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物。
将5800ml无水乙醇加到20立升的反应器中，然后在搅拌下分次加入2600g聚乙烯吡咯烷酮，将该混合物加热至约30℃，使之完全溶解，加入650g oxodipine，并将该混合物缓慢地加热至约80℃，使溶质完全溶解，静置。
在烧杯壁上出现少量结晶后，加入1升乙醇，将该混合物再加热至80℃，以使产物溶解。将该混合物在室温(约20℃)放置24小时，然后将该溶液蒸发。将所得产物在80℃干燥数小时，碾磨，过400μ目筛。
紫外光谱测定结果如下(360nm)OXODIPINE19.9%PVP77.6%残留乙醇 1200ppm。
实施例2含10mg Oxodipine的硬质明胶囊剂的制备将成分(A)倒入“Turbula”混合器内，均相化10小时。
将这一制剂与润滑成分(B)混合，并将该混合物装入1号硬质明胶囊。
参照胶囊F(A)Oxodipine共沉淀物 0.050g(含20%或10mg oxodipine)HPMC 15000(羟丙甲基纤维素) 0.018gPROSOBEL-L60 0.113g玉米淀粉 0.014g乳糖 0.032g-0.227g(B)滑石粉(2301-ZA) 0.0022g硬脂酸镁(2493-SW) 0.0022g每颗硬质明胶囊含0.2314g参照胶囊G除用PROSOBEL-L 85代替PROSOBEL-L 60外，采用相同量的相同成分。
实施例3将两种“亚片”通过物理结合(粘着)制成简单的双层片剂，上述两种“亚片”是(C)迅速释放型和(D)延缓释放型片剂，这两种“亚片”含有与普通赋形剂以及PROSOBEL-L 85或-L 60(结果相同)混合的活性成分。
由此构成了可控制药物释放并维持恒定剂量的治疗体系。
这些亚片的优选比例是亚片C(%重量)Oxodipine共沉淀物 23.4ELCEMA-G 250 70.1PRIMOJEL(羧甲基淀粉) 6.5-100亚片D(%重量)Oxodipine共沉淀物 22PROSOBEL(L85或L60) 50HPMC 8淀粉 6乳糖 4COMPRITOL 8滑石粉 1硬脂酸镁 1-100例如，亚片C含有5mg oxodipine，而亚片D含有10，15或20mg oxodipine，这样就可以使单位剂量含15，20或25mg oxodipine。
本发明所述的新药物剂型形成了体外和体内的研究课题。
图1表示在相同剂量下，人体服用纯oxodipine(粉剂)和固体溶液状(oxodipine/聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物，含20%oxodipine)oxodipine时，人体(肠液)吸收活性成分的百分率。从中可以看出服用固体溶液时迅速而大量地释放oxodipine(引起前述的副作用)，而服用纯oxodipine时吸收率不超过20%，后者为不足量。
给6名健康的志愿者服用实施例2所述的硬质明胶囊剂F和G，在24小时内始终监测血浆oxodipine浓度以及吸收oxodipine的百分率。将该结果与已知剂型的结果比较。所述已知剂型是oxodipine的含水醇溶液，共沉淀物和纯粉剂。
图2表示相应于3小时时的结果，并且证实，与共沉淀物相比最高浓度降低了一半。
图3表明服用含PROSOBEL的硬质明胶囊剂后的药物吸收百分率中介于过快吸收(共沉淀物)或过慢吸收(粉)之间，这就证明PROSOBEL使控制吸收得到了改善。
此外，还可以看出，选择不同的PROSOBEL(L60或L85)并不影响在人体内的结果。
给6名健康的志愿者服用了按实施例3制得的含15，20和25mg oxodipine的片剂，图4和表Ⅰ示出了在整个24小时内监测到的血浆浓度变化情况，并将该结果与口服粉剂和共沉淀物后所得结果进行比较。
给6名健康的志愿者只服用15-，20-和25-mg片后所观察到的血浆浓度(平均值)。
延伸20mg片的实施例，并将其与相同剂量的已知剂型相比较(表Ⅱ)。
给6健康受试者只口服三种oxodipine剂型后观察到的血浆浓度(平均值)。
这一比较奠定了以下事实，即，所得到的受控浓度的确是已知剂型浓度的中间值(图5)，并且，在24小时内得到了很好的控制。特别应该注意到，在不足1小时内，共沉淀物引起的血药浓度是95ng/ml血清，由于制图清晰度的原因，只是从1小时50分钟(43ng/ml)开始在图5上给出曲线。
分析结果更证实了服用本发明片剂后活性成分的溶解/吸收得到了很好的控制(图6)。
表 Ⅲ经吸收并通过肝脏后进入体内的剂量%
表3的结果表明12小时后，各剂型的生物利用度是共沉淀物100%，纯oxodipine粉较低(31%)，片剂量好(86-92%)。
将本发明用于其他二氢吡啶类，特别是用于硝基吡啶时所得的数据更证实了这些结果。
图7显示了oxodipine和硝基吡啶之间的平行变化。通过以相同于实施例2和3的配方加入PROSOBEL可以控制这两种二氢吡啶衍生物的溶解动力学过程，这两种二氢吡啶衍生物的溶解速度本来是很快的，在水中的溶解度很高的(原始状态的硝基吡啶和共沉淀态的oxodipine)。
由此可以得出结论十分出乎本领域普通技术人员的一般想法，PROSOBEL确实降低了在含水介质中的溶解作用，并且可以使新的和原有的二氢吡啶类药用剂型具有可以控制的生物利用度。
自然，所给出的实施例并不对本发明构成限制，并且，当将含有PROSOBEL的混合物制成颗粒剂，胶囊剂或任何固体或半固体口服剂型(例如，粘胶剂或糊剂)或者甚至是混悬剂时，均使本发明的实施更加完美，更加有效。根据所讨论的剂型或者根据所采用活性成分在水中的溶解度，经验表明加入10-70%PROSOBEL能使药物的生物利用度达到所期望的血药浓度。
权利要求
1.控制口服药物生物利用度的方法，该方法包括在非活性赋形剂中掺入10-70%(重量)的天然蛋白质。
2.按照权利要求1的方法，其中，从牛奶中提取所述天然蛋白质。
3.按照权利要求1和2中任一权项所述的方法，其中所述天然蛋白质是PROSOBEL。
4.用于制备具有可控生物利用度的药用组合物的方法，其特征在于，将至少一种起钙离子抑制剂作用的活性成分与普通赋形剂和天然蛋白质混合。
5.按照权利要求4的方法，其中，所述钙离子抑制剂是二氢吡啶类。
6.按照权利要求4的方法，其中，所述活性成分是oxodipine。
7.按照权利要求4的方法，其中，所述活性成分是硝基吡啶。
8.按照权利要求4的方法，其中，从牛奶中提取所述的天然蛋白质。
9.按照权利要求4的方法，其中，所述天然蛋白质是PROSOBEL。
10.按照权利要求4的方法，其特征在于该方法还包括将钙离子抑制剂-oxodipine与PROSOBEL L60混合。
11.按照权利要求4的方法，其特征在于该方法还包括将钙离子抑制剂-oxodipine与PROSOBEL L85混合。
12.按照权利要求4的方法，其特征在于该方法还包括将钙离子抑制剂-硝基吡啶与PROSOBEL L60混合。
13.按照权利要求4的方法，其特征在于该方法还包括将钙离子抑制剂-硝基吡啶与PROSOBEL L85混合。
14.按照权利要求4至13中任一权项所述方法，其特征在于在一个硬质明胶囊中含有单位日剂量。
15.按照权利要求4至13中任一权项所述方法，其特征在于在每一片剂中含有单位日剂量。
16.按照权利要求15所述方法，其特征在于该片剂是双层的，其中一层含有迅速释放的载荷剂量，而另一层则是缓释层。
全文摘要
本发明涉及改善药物生物利用度的新型药物剂型。在配方中掺入天然蛋白质可以控制活性成分释放，这样就可以得到一种适用的单一剂型，对于具有钙离子拮抗作用的二氢吡啶类尤其如此。这些特殊的剂型可用于产生日治疗量。
文档编号A61K9/24GK1049455SQ9010687
公开日1991年2月27日 申请日期1990年8月6日 优先权日1989年8月7日
发明者丹尼斯·贝藏松, 让-马克·艾阿什, 阿伦·迪富尔, 法布里斯·埃格罗 申请人:德拉格朗热实验室公司