专利名称：具有抗过敏和止喘作用的新的氨基羧酸衍生物及其制备方法
在2-氨基取代的6-氨基己酸中，天然的蛋白氨基酸L-赖氨酸是一种具有多方面生理和生物活性的化合物。6-氨基己酸除去从ε-己内酰胺制备外，还可以在工业规模制备作多种用途。
本发明中的6-氨基羧酸衍生物是在3-或4-位引入苄基取代的2，3-二氮杂萘酮基团，用分子式表示如下
分子式Ⅰ在化合物Ⅰ中，Y1、Y2代表氢、卤素(如氟或氯)、C1-C6的烷基，其中的碳链可以是直链或支链的，C1-C6的烷氧基，NO2、NH2、
烷基。
X代表氢、卤素(如氟或氯)、C1-C6烷基，其中碳链可以是直链或支链的、C1-C6烷氧基、R1和R2可以相同或不同，R1代表氢，C1-C6的烷基(直链或支链)、苄基或苯乙基。
R2代表氢、C1-C6烷基(直链或支链)、苄基或苯乙基。
R1和R2还可以连接起来形成一个5-7元碳环。
R3可代表氢，C1-C6的烷基，其中碳链可以是直链或支链的、或苄基。
如果(m+n)＝4，即包括新的氨基己酸衍生物。
R4可为氢或C1-C6的烷基，其中碳链可以是直链或支链的。
m的值在0-4，n的值在0-4o的值亦在0-4本发明的化合物特点是具有良好的抗过敏和止喘作用，。对豚鼠的过敏性诱导支气管痉孪的抑制作用(ID50值)为0.0099mg/kg(例3中的化合物)和0.0008mg/kg(例6中的化合物)。
所用的实验模型系根据Konzett和Rossler的支气管解痉实验改进而成(1)。动物用氨基甲酸乙酯麻醉(1.5g/kg，i.p.)，然后切开皮肤暴露气管和颈静脉，安放气管套管(Degassa′s自制型)以便于从静脉给予丙醇、卵清蛋白和试验物，同时，还要能进行人工呼吸(Starling氏泵，BraunMelsungen)和气管内压测量(压力摄入(Pressureuptake)静脉压力传感器，Statham，W101型并连接桥式放大器。Hellige和Multicorder6-通道墨水绘图仪。Watanabe，WA-621-1型)整个准备过程需在约15分钟内完成。在随后的实验中，用40次呼吸/分钟和1ml室内空气/100g体重的量给动物通气，因此将气管内压调节到10-15cm水柱，经过约30分钟的适应期之后，以静脉方式施以试验物，10分钟后给予丙醇。在静脉施以试验物15分钟后注入卵清蛋白以引起支气管收缩。用绘图仪记录气管内压力其结果所产生的增值，其至少记录15分钟。
在组胺-前收缩的气管模型中(R.W.Foster，J.Pharm.Pharmacol.12，189，1960之后)，其IC50值对于例6的化合物是35.5μ Mol/L，对于例3中的化合物是3.86μ Mol/L。
本发明还涉及该发明化合物的制备方法，包括制备相应官能(3-或4-位)氨基己酸衍生物(式Ⅲ)或其被保护的或环化的衍生物，并使其与活化的4-苄基-2，3-二氮杂萘酮(式Ⅱ)反应。
X，Y1和Y2的含义如上A代表氢。
R1、R2和R3的含义如上。
Z可为羟基、卤素，甲磺酰酯或甲苯磺酰酯所用溶剂可以是极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，以及脂肪或芳香烃类例如甲苯，或者上述溶剂的混合物。
反应温度在-40℃和90℃之间，特别是介于-5℃和50℃。
质子受体可以是金属氢化物，例如氢化钠，或醇化物如乙醇钠或甲醇钠。
实例14-(4-氯苄基)-2-〔5-(N-甲基-N-苄基氨基〕-1-羧基-t-丁基-3-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮向21.6g4(4-氯苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮的200ml二甲基乙酰胺(DMA)中，在冰浴冷却下加入3g氢化钠(80%，在白油中)，然后在冷却和搅拌下于0.5小时内逐渐滴加37g6-(N-甲基-N-苄基氨基)-4-甲基磺酰氧基-己酸-t-丁基酯的80mlDMA的溶液。混合物放置过夜使其缓慢升至室温，然后加热到40℃-50℃2小时，在冰浴冷却下加入200ml水使混合物水解，分离出沉淀的油状物并溶于二氯甲烷。用水提取两次后，有机相干燥并浓缩残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/25%氨水)，得黄色油状物38.5g。
在丙酮中制成草酸盐用于鉴定(熔点151-153℃)
1H-NMR(d6-DMSO，500MHz)δ＝1.3(s.9H，t-Bu);1.9-2.2(m，1H);2.95(m，1H);4.05(br.s，2H;4.35(dd，2H);5.05(br.s，1H);7.2-7.4(m，9H);7.8-8.05(m，3H);8.3(m，1H);11.3(br.s，NH)实例24-(4-氯苄基)-2-(5-甲基氨基-1-羧甲基-3-戊基)-1(-2H)-2，3-二氮杂萘酮将37g4-(4-氯苄基)-2-〔5-(N-甲基-N-苄基氨基)-1-羧基-t-丁基-3-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(实例1)溶于200ml1，2-二氯乙烷中，并与1.3g1-8-双二甲基氨基萘混合。在4-8℃和20分钟内滴入17.7g氯甲酸-1-氯乙基酯。使混合物恢复至室温，然后加热至沸腾并保持30min。用旋转蒸发器基本上除去溶剂，残余物加入100ml甲醇，该混合物又加热回流2小时，除去溶剂，残余物溶介于水。水相用二氯甲烷提取数次，合并有机相，用稀氨水和水洗涤，干燥，蒸发，粗产物用硅胶色谱纯化。(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/25%氨水)产量;15.3g油
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ＝2.0-2.35(m，6H);2.4(s，3H，N-CH3);2.5-2.65(m，2H);3.4(br.s，1H，NH);3.6(s，3H，OCH3);4.3(s，2H，CH2-Ph);5.3(m，1H);7.15-7.35(m，4H);7.7(m，3H);8.45(m，1H)用甲醇处理发生t-丁基转变成甲酯的酯交换反应。
实例34-(4-氯苄基)-2-(5-甲基氨基-1-羧基-3-戊基)-1-(2H)-2，3-二氮杂萘酮。
将15g4-(4-氯苄基)-2-(5-甲氨基-1-羧基甲基-3-戊基)1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(实例2)溶于150ml甲醇中，与21ml5M的氢氧化钠溶液反应。溶液加热到50℃1.5小时，用旋转蒸发器浓缩，残余物与105ml1M的HCl(pH6)反应。水溶液先用乙醚洗除去非极性杂质，然后用二氯甲烷提取。合并有机相浓缩，粗产品用乙醇结晶。结晶产物用乙醚结晶，并真空干燥(55℃/2Torr)产量9.42g熔点132℃实例44-(4-氯苄基)-2-〔5-(N-甲基-N-苄基氨基-1-羧甲基-2-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮将10.8g4-(4-氯苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮的90mlDMF在冰浴冷却下滴加到1.26g氢化钠(80%在白油中)和20ml二甲基甲酰胺(DMF)的悬浮液中。然后，仍在冷却下加入11.5g6-(N-甲基-N-苄基氨基)-3-甲基磺酰氧基-己酸甲酯的70mlDMF的溶液中，持续搅拌至溶液慢慢恢复至室温。反应完成后(约24小时)，在冰浴中通过滴加水以破坏多余的氢化钠，然后，将混合物倾入冰水中，用t-丁基甲基醚提取数次。合并有机相，干燥、浓缩，粗产物用硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/25%氨水)。
产量为7.9g(油)1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ＝1.4(m，1H;1.55(m，1H);1.8(m，1H);2.0(m，1H);2.1(s，3H，N-CH3);2.4(m，2H，CH2C＝0);2.7(m，1H，N-CH;3.0(m，1H，N-CH);3.4(m，2H;N-CH2-Ph);3-6(s，3H，OCH3);4.25(br.s，2H，CH2Ph);5.6(m，3H);8.5(m，1H)实例54-(4-氯苄基)-2-(5-甲基氨基-1-羧甲基-2-戊基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮本反应按实例2所述进行，起始物为6.9g4-(4-氯苄基)-2-〔5-(N-甲基-N-苄基氨基)-1-羧甲基-2-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(实例4)。
产量4.4g实例64-(4-氯苄基)-2-〔5-甲基氨基-1-羧基-2-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮本化合物按实例3所示相似方法进行制备，起始物为4.3g4-(4-氯苄基)-2-(5-甲基氨基-1-羧基甲基-2-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(实例5)，用稀NaOH进行碱性水解产量3.0g熔点186-189℃实例74-(4-氟苄基)-2-〔5-(N-苄基-N-苯乙基氨基)-1-(羧基-2-丙基)-3-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮向15.7g6-(N-苄基-N-苯乙基氨基)-4-羟基己酸-2-丙基酯和5.0g三乙胺的80ml二氯甲烷溶液中，在冰浴冷却下慢慢滴加5.7g甲磺酰氯的20ml二氯甲烷的溶液。混合物在冰浴下继续搅拌1.5小时，然后抽吸过滤氯化三乙胺的沉淀，溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，再用普通的饱和盐溶液洗一次。有机相干燥后浓缩，聚集的甲磺酸盐为油状沉淀物，然后用40ml二甲基乙酰胺(DMA)稀释不必再洗涤，并滴加到冷至约5℃的5.6g4-(4-氟苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮和0.75g氢化钠(80%，在白油中)80ml的DMA溶液中(80ml)，反应混合物恢复至室温后再继续于50-60℃搅拌5小时。
为了达到水解目的，在冰浴冷却下慢慢滴入水，然后将混合物用二氯甲烷提取三次。合并有机相，干燥、浓缩，剩余的油状物用硅胶进行色谱分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/25%氨水)
产量10.8g实例84-(4-氟苄基)-2-〔5-(N-苯乙基氨基)-1-(羧基-2丙基)-3-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮如实例2所述相似方法，将10.5g4-(氟苄基)-2-〔5-(N-苄基-N-苯乙基氨基)-1-羧基-2-丙基-3-戊基〕-1-(2H)-2，3-二氮杂萘酮(实例7)溶于100ml1，2-二氯乙烷中，与6.86g1，8-双二甲氨基萘和4.58g氯甲酸-1-氯乙基酯反应。后处理亦如实例2所述。粗产品用色谱纯化两次。
产量1.9g实例94-〔4-氟苄基)-2-〔5-(N-苯乙基氨基)-1-羧基-3-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮1.7g2-丙基酯(实例8)按实例3的类似方法用稀氢氧化钠水解，用HCl水溶液酸化(pH5-6)后，干燥，得到1.0g产物。
熔点190-191℃
权利要求
1.通式Ⅰ所示的化合物
其中R1代表氢，直链或支链的1-6碳原子的烷基，苄基或苯乙基；R2代表氢，直链或支链的1-6个碳原子的烷基，苄基或苯乙基；R3代表氢，直链或支链的1-6个碳原子的烷基，或苄基。R1和R2可以相同或不同。X代表氢、卤素、C1-C6的烷基或烷氧基，其中烷基链长为1-6个碳原子。Y1和Y2可相同或不同，代表氢、卤素，1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，m、n和o的值为0-4。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1、R2、R3代表氢，1-6个碳原子的烷基，苄基或苯乙基，X代表氯或氟，Y1和Y2代表氢。
3.通式Ⅱ所示的化合物，其特征在于X代表氢、卤素，羟基或烷氧基，其中烷基链长为1-6个碳原子;Y代表卤素，1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，m，n和o值在0-4。
4.通式Ⅲ的化合物，其特征在于Z代表羟基、卤素，甲磺酰基或甲苯磺酰酯基R1和R2可以相同或不同。R1、R2和R3代表氢，1-6个碳原子的直链或支链烷基，或苄基。
5.根据权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物反应形成式Ⅰ的化合物，其中在式Ⅲ中的Z代表羟基、卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基，A代表氢。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物之间的反应是在质子受体存在下，于非质子溶剂或烃类或非质子溶剂与烃类的混合物中，于-5℃到50℃下进行。
7.药剂，其特征在于它们含有根据权利要求1的一种或数种化合物活性物质或其药用盐类，或任意地与常规药用载体及辅助物合在一起。
8.根据权利要求7的药剂的用途是用于治疗过敏症，炎症和气喘。
全文摘要
描述了具有抗过敏和止喘作用的新的6-氨基羧酸衍生物，它们可用于药剂的制备。
文档编号A61K31/50GK1080286SQ9310349
公开日1994年1月5日 申请日期1993年3月6日 优先权日1992年3月7日
发明者B·库斯切尔, G·尼布切, I·弗莱施豪尔, J·恩格尔, U·阿赫特拉兹-塔克曼, S·森莱恩伊 申请人:Asta药物股份公司