局部释放芳香剂的组合物的制作方法

专利名称：局部释放芳香剂的组合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于具有改善美感的改进的局部水包油乳状液药物组合物，其用于释放芳香活性剂。本发明特别是关于基本上不含矿脂而含一种或多种易挥发的芳香化合物的局部释放芳香剂的组合物。芳香化合物选自薄荷醇、樟树、桉树油和其混合物。在其他实施例中，这些组合物含有一种或多种局部活性组分，其他用于释除与呼吸疾病有关的症状。
感冒虽然不是严重的疾病，但是很流行的，不舒适的，使人烦恼的疾病。术语“感冒”用于由各种不同的呼吸病毒引起的次要的呼吸疾病。虽然鼻病毒是占成人感冒约30%的感冒的已知主要起因，但是几种其他类病毒也是重要的。虽然存在免疫就答，因而由一些呼吸道病毒的感染可用疫苗防止，但是开发一种覆盖所有可能的因素的多类型疫苗是不现实的。因此，控制急性的上呼吸道疾病的问题是复杂的问题，长期希望的感冒简单治疗的发现是不现实的期望。
初期症状可能最少，仅中度不适，咽喉痛和鼻障碍。由于鼻感染，鼻排出物、鼻充血和喷嚏症状通常在患病第一天开始，第二或第三天达到最严重。和鼻症状一起可出现疼痛，干或使人发痒的咽喉痛，声嘶和咳嗽。其他症状可包括眼中度灼烧，失去嗅觉和味觉，窦或耳的压迫感或发胀，头痛和声带损伤。可能发烧，但不觉常见。流行性感冒一般包括发烧，经常是病骤起和持续几天并很严重;一般的疼痛;疲劳和虚弱;胸部不适。
在美国用不需处方出售的药物治疗感冒的费用估计每年15亿美元以上。门诊患者直接的治疗费用估计约40亿美元。由于限制了活动，以工资损失为基础的间接费用是相当高的。
目前，可用于感冒的只是症状治疗;这些药物中主要的是口服。用于治疗咳嗽、感冒、类似感冒和/或流感的症状和不适，疼痛，发烧和与此有关的一般不适的现有技术中典型的口服组合物通常含有止痛药(阿斯匹林或扑热息痛)和一种或多种抗组胺剂、减充血剂、咳嗽抑制剂、镇咳剂和祛痰剂。对于有某些医学症状的个体，例如有心脏病、高血压、糖尿病或甲状腺病，口服药物如减充血剂可出现不适宜的药物相互作用的危险，并可引起不利的反应。因此，最希望用局部组合物解除这些症状，而不需要口服摄取这些药物。此外，局部感冒药物不引起瞌睡或与口服充血剂有关的其他副作用。
现有技术中的含有芳香活性剂的局部组合物对于治疗这些中的许多症状如鼻充血和咳嗽是有效的;但是一般含有高含量矿脂的那些软膏基组合物具有不希望的油脂和粘的感觉。
因此，本发明的一个目的是提供治疗咳嗽、感冒、类似感冒和/或流感症状的局部释放芳香剂的组合物。本发明的另一目的是提供具有基本上不影响芳香蒸汽释放的改进的化妆品的局部释放芳香剂的组合物。本发明的再一个目的是提供可能发生的不利的药物相互作用减至最小而且得到合适的药物控制的组合物本发明是关于用于释放芳香减充血剂组分基本上不含矿脂的局部水包油乳状液组合物，包括(a)约0.025%至约3%含有单体混合物聚合物的羧酸共聚物，单体混合物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸，约1%至约3.5%(重量)下式的丙烯酸酯
式中R是氢、含有10-30个碳原子的烷基，R1是氢、甲基或乙基，和0.1%至0.6%(重量)每个分子含有多于一个烯醚基的可聚合的交联的多元醇的多烯基聚醚，其中母体多元醇含有至少3个碳原子和至少3个羟基;
(b)约0.1%至30%一种或多种挥发的芳香化合物，其选自薄荷醇、樟脑、桉树油和其混合物。
本发明还是关于治疗咳嗽、感冒、类似感冒和/或流感症状的方法，包括使用安全和有效量的这些局部释放芳香减充血剂的组合物。
除非另有说明，所有含量和比例均按组合物总重量计。
本发明的组合物含有如下说明的必要组分和各种任选组分。
芳香 活性剂本发明第一个必要组分是芳香活性组分。该芳香活性组分含有约0.1%至约30%，优选约1%至约20%，最优选约5%至约15%一种或多种挥发的芳香组合物，选自薄荷醇、樟脑、桉树油和其混合物。这些芳香活性组分在53 Federal Register 30561(1988年8月12日)中较充分地描述。该文献在此以参考文献引用。
羧酸共聚物本发明组合物的另一个必要组分是羧酸共聚物(即丙烯酸共聚物)。由于不受理论的限制，认为用这些共聚物乳化的本发明的组合物在皮肤上容易破乳化，因而得到在皮肤上的连续油膜，和很好地释放其中含有的芳香活性剂。这些共聚物主要含有用多元醇的多烯基聚醚交联的胶体状的丙烯酸水溶性聚合物，和任选的丙烯酸酯或多官能的亚乙烯基单体。
本发明中使用的优选共聚物是单体混合物的聚合物，单体混合物含有95.9%至98.8%(重量)烯基不饱和羧酸单体，其选自丙烯酸、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸;约1%至约3.5%(重量)下式的丙烯酸酯
式中R是含有10-30个碳原子的烷基，R1是氢、甲基或乙基;和0.1%至0.6%(重量)可聚合的交联的多元醇的多烯基聚醚，每个分子含有多于一个烯醚基，其中母体多元醇含有至少3个碳原子和至少3个羟基。
这些聚合物优选含有约96%至97.9%(重量)丙烯酸和约2.5%至约3.5%(重量)丙烯酸酯，其中烷基含有12-22个碳原子，R1是甲基，最优选的丙烯酸酯是甲基丙烯酸十八烷基酯。交联的多烯基聚醚单体的优选量约0.2%至0.4%(重量)。优选的交联多烯基聚醚单体是烷基季戊四醇、三羟甲基丙烷、二烯丙基醚或烷基蔗糖。这些聚合物在1985年4月5日颁布的Huang等的美国专利4，509，949中做了充分地描述。该专利在此以参考文献引用。
本发明中使用的其他优选共聚物是含有至少二个单体组分的共聚物，一个是单体烯基不饱和羧酸，另一个是多元醇的多烯基聚醚。如果需要，单体混合物中可有其他单体物质，甚至以主要部分存在。
在这些羧酸聚合物的制备中使用的第一单体组分是烯基不饱和羧酸，其含有至少一个活泼的碳-碳烯烃双键和至少一个羧基。优选的羧基单体是具有下面结构式的丙烯酸
式中R2中取代基，选自氢、卤素、氰基(…C＝N)、-价烷基、-价烷芳基和-价脂环基。在这类化合物中，丙烯酸、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸是最优选的。其他有用的羧基单体是马来酐或马来酸。使用酸的量是使用总单体量的约95.5%至约98.9%(重量)。较优选范围是约96%至97.7%(重量)。
用于这些羧酸聚合物的制备中的第二单体组分是每个分子中有多于一个烯基醚基的多烯聚醚。最有用的中有烯双键是在端亚甲基CH2＝
上的烯基。
可存在于聚合物中的其他单体物质包括含有至少2个端CH2
基的多官能亚乙烯基单体，包括例如丁二烯、异戊二烯、二乙烯基苯、二乙烯基萘、丙烯酸烷基酯，等等。这些聚合物在美国专利2，798，053(Brown，H.P，1957年7月2日颁布)中详细描述，该专利在此以参考文献引用。
用于本发明中的羧酸共聚物的例子包括Carbomer 934.Carbomer 941.Carbomer 950.Carbomer 951.Carbomer 954.Carbomer 980.Carbomer 981.Carbomer 1342和丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物(CarbopolR934.CarbopolR941 CarbopolR950.CarbopolR951.CarbopolR954.CarbopolR980.CarbopolR981.CarbopolR1342，Pemulen系列，可分别从B.F.Goodrich买到)，Aculyn系列，从Rohm＆Haas可买到(例如Aculyn22，是丙烯酸酯/Steareth-20和甲基丙烯酸酯共聚物)。
用于本发明中的其他羧酸共聚物包括丙烯酸钠盐/丙烯酸酰胺共聚物，由Hoechst Celanese Corporation销售，商标HostacerenPN73。还包括Lipo Chemicals Inc。销售的水凝胶聚合物，商标HYPAN水凝胶。这些水凝胶由在有各种其他侧基如羧基、酰胺和的C-C主链上的亚硝酸盐的结晶Plicks组成。例子包括HYPANSA100H，由Lipo Chemical可买到的聚合物粉末。
羧酸共聚物可单独使用或以两种或多种聚合物混合物形式使用，其含量是本发明组合物的约0.005%至约3%，优选约0.1%至约1.50%，最优选约0.2%至约1.25%。
药物载体本发明的药物组合物可配制成含有药物上可接受的乳剂基质的各种产物。
本发明的药物组合物可配制成乳膏，一般包括药物上或化妆品上可接受的有机溶剂。术语“药物上可接受的有机溶剂”和“化妆品上可接受的有机溶剂”指的是具有可接受的安全(例如刺激和敏感特性)以及良好的美感性质(例如感觉不到多油脂或发粘)的有机溶剂。这类溶剂最典型的例子是水。其他合适的有机溶剂包括丙二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、甘油、1，2，4-丁三醇、山梨醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、丁二醇、及其混合物。
该组合物还含有约2%至约10%润肤剂和约0.1%至约2%增稠剂。合适的增稠剂的例子包括纤维素衍生物(例如甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素)，合成的高分子量聚合物(例如羧乙烯基聚合物和聚乙烯醇)，植物水胶体(例如剌梧桐和黄蓍胶)，粘土增稠剂(例如胶体硅酸镁铝和皂土)，和羧乙烯基聚合物，在美国专利2，798，053(Brown，1975年7月2日颁布)中详细描述。该专利在此以参考文献引用。本发明中使用的增稠剂的较全面公开在Segarin，Cosmetics，Science and Technology，2nd Edition，Vol.l，PP.72-73(1972)中可找到，该文献在此以参考文献引用。
该组合物可任选包括约1%至约10%，优选约2%至约5%附加的乳化剂。这些乳化剂可以是非离子的、阴离子的和阳离子乳化剂。合适的乳化剂在例如US3，755，560(Dicert等，1973年8月28日颁布)，US4，421，769(Dixon等，1983年12月20日颁布)，McCutcheon's Detergents and Emulsifiers，North American Edition，Pages 317-324(1986)中公开。这些公开在此以参考文献引用。优选的乳化剂是阴离子或非离子乳化剂，虽然也可使用其他类型乳化剂。
单一的乳状液皮肤保护制剂，例如水包油型和油包水型洗液和乳剂在化妆品技术是熟知的，可用于本发明。多相乳状液组合物，如US4，254，105(Fakuda等，1981年3月3日颁布)公开的水中油包水型也用于本发明，该专利参考文献引用。通常，单一或多相乳状液含有水、护肤剂、乳化剂和主要组分。
三相乳状液载体体系包括硅氧烷中的水包油乳状液组合物，正如Figueroa等在1987年3月6日提出的美国专利申请022，876中公开的(在此引入作为参考)，这些载体体系也用于本发明。三相乳状液载体体系可与约1%至约20%，优选约2%至约10%鳌合剂混合，得到本发明的药物组合物。
用于本发明药物组合物中的其他乳状液载体体系是微乳状液体系。该体系包括约9%至约15%角杀烯;约25%至约40%硅油;约8%至约20%脂肪醇;约15%至约30%聚氧化乙烯脱水山梨醇单脂肪酸(市场上可以商品名Tweens买到)或其他非离子表面活性剂;约7%至约20%水。该载体体系与约2%至约10%鳌合剂混合。
可选择组分润肤剂 本发明组合物优选含有至少一种润肤剂。有用的润肤剂具有要求的HLB低于约10。优选的润肤剂是挥发性硅油、不挥发性润肤剂和称为Permethy99整个108A系列的高度支链烃(可从Permethyl Corporation买到)和其混合物。本发明的组合物更优选包括至少一种起液体润肤剂作用的挥发性硅油，特别是挥发性硅油和不挥发性润肤剂的混合物。在此使用的术语“挥发性”是指在环境温度下具有适当的蒸汽压。
用于本发明组合物中的挥发性硅油优选是环状的。下式说明用于本发明公开的组合物中的环状挥发性聚二甲基硅氧烷
式中n约等于3-7。直链聚二甲基硅氧烷每个分子含有约3-9个硅原子，具有下列通式
式中n约等于1-7。直链挥发性硅氧烷物质在25℃时的粘度小于约5厘沲，而环状物质的粘度一般小于约10厘沲。各种挥发性硅油的说明参见Todd等的论文“化妆品用的挥发性硅油”(Cosmetics & Toiletries，91，Pages 27-32(1976)，该公开内容在这里以参考文献全部引用。
本发明中使用的优选的挥发性硅油的例子包括Dow Corning 344.Dow Corning345和Dow Corning200(Dow Corning Corp制造);Silicone7207和Silicone7158(Union Carbide Corp制造);SF1202(General Electric制造);SWS-03314(SWS Silicones，Inc.制造)。
本发明组合物优选还含有一种或多种不挥发的润肤剂。该物质包括脂肪酸和脂肪醇酯、烃、不挥发硅油，和其混合物。本发明组合物中的润肤剂在Cosmetics，Science and Technology，27-104(M.Balsan and E.Sagarin，Ed.，1972)，和US4，202，879(Shelton，1980年5月13日公布)中描述，这两篇文献在此以参考文献引用。
用作润肤剂物质的不挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷和聚烷芳基硅氧烷。本发明中使用的主要的不挥发性聚烷基硅氧烷包括例如聚二甲基硅氧烷，其在25℃的粘度约5-100，000厘沲。在用于本发明组合物的优选的不挥发性润肤剂中有在25℃的粘度约10-400厘沲的聚二甲基硅氧烷。该聚烷基硅氧烷包括Vicasil系列(General Electric Company销售)和Dow Corning200系列(Dow Corning Corporation销售)。聚烷芳基硅氧烷包括聚甲苯基氧烷，其在25℃的粘度约15-65厘沲。可买到的是例如SF1075甲苯基液体(General Electric Company销售)和556化妆品级液体(Dow Corning Corporation销售)。
本发明中用作润肤剂物质的非极性脂肪酸和脂肪醇酯包括，例如棕榈酸乙基己基酯、新戊酸异癸基酯、苯甲酸十八烷基酯、马来酸二乙基己基酯和PPG-2肉豆蔻基醚丙酸酯。烃，例如异十六烷(如Presperse供应的Permethy101A)、矿脂和USP轻矿物油(如KlearolR)或重矿物油(如KaydolR)，也用作润肤剂。本发明中使用的润肤剂在US4，919，934(Deckner等，1990年4月24日颁布)中进一步描述，该专利在这里以参考文献全部引用。
润肤剂一般占本发明组合物总量的约1%-约50%，优选约1-约25%，更优选约1%-约10%(重量)。
保湿剂/增湿剂 本发明的组合物还可含有一种或多种保湿剂/增湿剂。可以使用各种保湿剂/增湿剂，使用量约1%-约10%，更优选约2%-约8%，最优选约3%-约5%。这些物质包括脲;胍;乙醇酸和乙醇酸盐(如铵和季烷基铵);乳酸和乳酸盐(如铵和季烷基铵);多羟基醇，如山梨醇、甘油、己三醇、丙二醇、己二醇，等等;聚乙二醇;糖和淀粉;糖和淀粉衍生物(如烷氧基化的葡糖);D-泛酰醇;透明质酸;乳酰胺单乙醇胺;乙酰胺单乙醇胺;和其混合物。
用于本发明组合物中的优选保湿剂/增湿剂是C3-C6二醇和三醇。特别是优选的是三醇，如甘油。
药物活性组分用于本发明的药物活性组分包括适于局部给药的化学物质或化合甲物。但是，所包括这类药应不影响组合物的稳定性。这些活性组分的含量是约0.1%-约20%。这些物质包括但不限于抗菌素、伤口治疗剂、维生素、抗病毒剂、止痛剂、抗炎剂、止痒剂、退热剂、麻醉剂、抗真菌剂、抗微生物剂，和其混合物。
安全和有效量的抗炎剂可以加入本发明的组合物中，优选量是组合物量的约0.1%-约10%，更优选约0.5%-约5%。本发明组合物中使用的准确的抗炎剂量取决于使用的具体抗炎剂，因为这类药剂效力变化很大。
甾族抗炎剂包括但不限于皮质甾类，例如可使用氢化可的松、羟曲安西龙、α-甲基地塞米松、地塞米松-磷酸酯、氯地米松二丙酸酯、氯倍他索戊酸酯、羟泼尼缩松、去氧米松、去氧皮脂酮乙酸酯、地塞米松、双氯松、双氟拉松二乙酸酯、双氟可龙戊酸酯、fluadrenolone、氯氟缩松、氟氢可的松、氟米松戊酸酯、fluosinolone acetonide、氟轻松醋酸、氟可丁丁基酯、氟可龙、氟泼尼定(fluprednylidene)醋酸酯、氟氢缩松、哈西缩松、氢化可的松醋酸酯、氢可的松丁酸酯、甲泼尼松、曲安缩松、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diacetate、fluradrenolone acetonide、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松和其剩余酯、氯泼尼松、氯泼尼松醋酸酯、氯可托松、Clescinolone、双氯松、双氟泼尼酯、氟氯缩松、氟泼尼松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼松、氢可的松戊酸酯、氢可的松环戊基丙酸酯、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼龙、泼尼松、倍氯米松二丙酸酯、曲安西龙，和其混合物。本发明中使用的优选甾族抗炎剂是氢化可的松。
用于本发明组合物中的第二类抗炎剂包括非甾族抗炎剂。这类中包括的化合物对本技术领域中熟练的技术人员是熟知的。对于非甾族抗炎剂的化学结构、合成、副作用等，可参考一般的教科书，包括Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs，K.D.Rainsford，Vol.1-Ⅲ，CRC Press，Boca Raton，(1985)，和Anti-inflammatory Agents，Chemistry and Pharmacology，I，R.A.Scherrer，et al，Academic Press，New York(1974)。
用于本发明组合物中的具体的非甾族抗炎剂包括但不限于1)昔康类，例如吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康和CP-14，304;
2)水杨酸类，例如阿斯匹林、disalcid、贝诺酯、trilisate.safapryn、氯喹啉、二氟苯水杨酸和苯吲柳酸;
3)乙酸衍生物，例如双氯高灭酸、二氯氧苯乙酸、消炎痛、苏灵大、苯甲酰吡酸、氢
乙酸、乙氧茚乙酸、硫平酸、叠氮吲酸、醋炎痛、双苯噻酸、苯酰吡酸钠、氯环茚酸、噁庚乙酸和felbinac;
4)灭酸类，例如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、氮氟灭酸和邻甲氯灭酸;
5)丙酸衍生物，例如异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙酸、氟联苯丙酸、丙酮苯丙酸、苯氧苯丙酸、联苯丁酮酸、茚酮苯丙酸、吡丙芬、氯咔唑丙酸、噁丙秦、双吡苯丙酸、咪咯芬、苯噁硫丙酸、噻丙芬、烯氨苯丙酸和苯噻丙酸;
6)吡唑类，例如保泰松、羟基保泰松、戊烯保泰松、炎爽痛和三甲保泰松。
这些非甾族抗炎剂的混合物，以及这些药剂药物上可接受的盐和酯也可以使用。例如，依托非那酯、氟灭酸衍生物特别用于局部使用。在非甾族抗炎剂中，异丁苯丙酸、甲氧萘甲酸、氟灭酸、甲基氟灭酸、甲氯氟灭酸、吡罗昔康和felinac优选;异丁苯丙酸、甲氧萘甲酸和氟灭酸最优选。
用于本发明的另一类抗炎剂是在US4，708，966(Loomans等，1987年11月24日颁布)中公开的抗炎剂。该专利公开了一类非甾族抗炎化合物，其中包括具体取代的苯基化合物，特别是取代的2，6-二叔丁基苯酚衍生物。例如用于本发明的化合物选自4-(4′-戊炔-3′-酮)-2，6-二叔丁基苯酚;4-(5′-己酰基)-2，6-二叔丁基苯酚;4-[(S)-(-)-3′-甲基-5′-己酰基)-2，6-二叔丁基苯酚;4-〔(R)-(+)-3′-甲基-5′-己酰基)-2，6-二叔丁基苯酚;4-(3′，3′-二甲氧基丙酰基〕2，6-二叔丁基苯酚。
本发明中使用的又一类抗炎剂是在US4，912，248(Mueller，1990年3月27日颁布)中公开的抗炎剂。该专利公开了具体的含有2-萘基酯化合物和其非对映体混合物，特别是甲氧萘丙酸酯和甲氧萘醇酯化合物，其中有两个或多个手性中心。
最后，所说“天然”抗炎剂可用于本发明中。可使用例如小烛树蜡、α-红没药醇、aloe Vera.Manjistna(从Rubia属植物特别是Rubia Cordifolia中提取的)、Guggal(从Commiphora属，特别是Commiphora Mukul中提取的)。
有用的麻醉或止痒药选自利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁哌咔因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸地步卡因、盐酸依替卡因、盐酸甲哌卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸达克罗宁、盐酸己卡因、苯佐卡因、苄醇、苦味酸对氨苯酸丁酯、樟脑、樟脑酸化的间甲酚、地步卡因、盐酸地步卡因、盐酸异喹卡因、盐酸苯海拉明、juniper tar、甲醇、苯酚、苯酚钠、盐酸丙吗卡因、间苯二酚、和其混合物。
维生素各种维生素可包括在本发明的局部组合物中。可以使用例如维生素A和其衍生物、抗坏血栓、维生素B、生物素、泛酸、维生素D，和其混合物。维生素E、醋酸生育粉和衍生物也可使用。
芳香剂各种其他非活性芳香组分(如醛和酯)也可以使用。这些芳香剂包括例如苯甲醛(如樱桃、杏仁);柠檬醛(柠檬、lime);甲左平;癸醛(桔子、柠檬);C-8醛、C-9醛和C-12醛(柑桔果实)甲苯甲醛(樱桃，杏仁)2，6-二甲基辛醛(绿色果实);2-十二烯醛(柑桔属，桔子)。这些芳香剂的混合物也可使用。
其他可选择组分各种附加组分可加入本发明的乳状液组合物中。这些附加组分包括有助于成膜性质和配制直接性的各种聚合物、保持组合物抗微生物完整性的防腐剂、抗氧化剂、适于美感目的助剂，如香料、颜料和染料。
为了视觉效果，组合物也可含有低含量的加入的不溶组分，例如，耐热的液晶物质，如微胶囊的胆甾醇酯和手性向列型(非甾醇)为基础的化学品，如(2-甲基丁基)苯基4-烷基(氧基)苯甲酸酯，从美国伊利诺斯州60025，Hallcrest，Glenview买到。
组合物的PH值优选约5至约9，更优选约6.5至约8。
活性组分的量和处理次数根据处理的个体而在大范围内变化。
优选经局部使用于皮肤安全和有效量的组合物，以治疗咳嗽、感冒，类似感冒和/或流感的症状。局部使用于皮肤的活性组分的量和次数可在大范围内变化，这取决于个人的需要，但是作为例子建议局部使用每天约1次至约4次，优选每次约2次至约3次，使用每个剂量约0.2g至约17.4g，优选约2.5g至约7.5g组合物。使用的芳香剂的量一般每平方厘米皮肤约1.0mg至约10.0mg。
实施例下列实施例进一步描述和证明本发明范围内的实施方案。给出的实施例只是为了说明本发明而不认为限制本发明。在不背离本发明的实质和范围的情况下，本发明可有许多改进。
组分按化学名或CTFA名定义。
实施例Ⅰ组分 W/W%L-薄荷醇 2.81樟脑 5.23
桉树油 1.34雪松叶油 0.44肉豆蔻油 0.69百里粉 0.09松茚油 2.00PEG硬脂酸酯 0.31十六酸鲸蜡醇酯 3.00十八醇 1.50二甲基硅油 0.63鲸蜡醇 2.25硬酯酸 0.31十六酸异丙酯 1.25Carbomer95410.75甘油 10.00二氧化钛 0.15环甲基硅油和二甲基硅油共聚多元醇 1.88氢氧化钠 0.42EDTA二钠 0.10对羟基苯甲酸丙酯 0.10对羟基苯甲酸甲酯 0.25纯水 64.501可从B.F.Goodrich以Carbopol得到在合适大小的容器中，加入PEG-100硬脂酸酯、十六酸鲸蜡醇酯、十八醇、二甲基硅油、鲸蜡醇、硬脂酸、十六酸异丙酯和对羟基丙甲酸丙酯。在混合时加热至约75℃，继续混合至透明。在合适大小的容器中加入部分水、Carbomer、二氧化钛和一些甘油，在混合时加热至约70℃。在混合时将油相加入水相中，然后加入环甲基硅油二甲基硅油共聚物多元醇和EDTA二钠。在合适大小的容器中将对羟基苯甲酸甲酯、余量甘油和一些水混合，并加入配料中。在合适大小的容器中，在轻度搅拌下加入薄荷醇、樟脑、桉树油、肉豆蔻油、百里粉和松茚油。将芳香混合物加入配料中。冷却配料至40℃，加入氢氧化钠溶液。将得到的混合物通过粉碎机(如Tek Mar粉碎机)。
大约5g组合物用于局部使用，使咳嗽、感冒、类似感冒和/或流感症状解除。
实施例Ⅱ组分 W/W%纯水 73.50羟丙基甲基纤维素 0.10甘油 4.00多乙氧基醚80 0.40EDTA二钠 0.10咪唑烷基脲 0.20对羟甲基苯甲酸甲酯 0.25对羟苯甲酸丙酯 0.15聚甘油-10+油酸酯 4.00羟基硬脂酸辛酯 3.00苯甲酸异硬脂基酯 2.50
樟脑 5.25L-薄荷醇 2.75熏衣草油 2.15乙酸L-冰片基酯 0.25二甲基硅油 0.50丙烯酸酯/C10-C30烷基 0.20丙烯酸酯交联聚合物Carbomer20.30三乙醇胺 0.401.可从B.F.Goodrich以Pemulen TR-1得到2.可从B.F.Goodrich以Carbopol得到在合适大小容器中在快速搅拌下将水、羟丙基甲基纤维素、甘油、多乙氧基醚80、EDTA二钠、咪唑烷基脲和对羟苯甲酸甲酯混合，加热至60℃。在单独的容器中在快速搅拌下将对羟基苯甲酸丙酯、聚甘油-10+油酸酯、羟基硬脂酸辛酯、苯甲酸异硬脂基酯、樟脑、甲醇、熏衣草油、乙酸冰片基酯、二甲基硅油、Pemulen TR-1和Carbomer混合，直至均匀，加热至约60℃。在中度搅拌下将油相缓慢地加入水相中。加入三乙醇胺，并激烈搅拌混合。得到的混合物冷却至室温。
大约5g组合物用于局部使用，使咳嗽、感冒、类似感冒和/或流感症状解除。
实施例Ⅲ组分 W/W%纯水 61.45
Carbomer134210.20甘油 1.00L-薄荷醇 10.00水杨酸甲酯 15.00Steareth-21 1.00Steareth-2 0.75新戊酸异癸酯 8.00咪唑烷基脲 0.10对羟苯甲酸甲酯 0.30对羟苯甲酸丙酯 0.15EDTA二钠 0.10鲸蜡醇 1.00十八醇 0.75三乙醇胺 0.201可从B.F.Goodrich以Carbopol 1342得到在搅拌下将Carbopol 1342、甘油、对羟基甲酸甲酯和咪唑烷脲与水混合，加热至75℃。将三乙醇胺混入该混合物中，得到的混合物加热到约80℃。在单独容器中将甲醇、水杨酸甲酯、Steareth-21、Steareth-2、新戊酸异癸酯、对羟基苯甲酸丙酯、鲸蜡醇和十八醇混合。在混合物在搅拌下加热至约80℃，形成油相。在混合下(高剪切，例如Lightnin混合器)将油相加入水相中。加入EDTA二钠，得到的混合物冷却到室温。
权利要求
1.用于释放芳香减充血剂组分基本不含矿脂的局部水包油乳状液组合物，其特征在于它包括(a)约0.025%至约3%含有单体混合物聚合物的羧酸共聚物，单体混合物选自丙烯酸、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸，约1%至约3.5%(重量)下式的丙烯酸酯
式中R是氢或含有10-30个碳原子的烷基，R1是氢、甲基或乙基，和0.1%至0.6%(重量)每个分子含有多于一个烯醚基的可聚合的交联的多元醇的多烯基聚醚，其中母体多元醇含有至少3个碳原子和至少3个羟基；(b)约0.1%至30%一种或多种挥发性芳香化合物，其选自薄荷醇、樟脑、桉树油和其混合物。
2.根据权利要求1的局部释放芳香剂的组合物，其中聚合物组分含有约96%至约97.9%(重量)丙烯酸和约2.5%至约3.5%(重量)丙烯酸酯，其中烷基含有12-22个碳原子，R1是甲基。
3.根据权利要求2的局部释放芳香剂的组合物，其中羧酸共聚物的丙烯酸酯是甲基丙烯酸十八醇酯，共聚物包括约0.2%至0.4%(重量)交联单体，单体选自烯丙基季戊四醇、三羟甲基丙烷二烯丙基醚或烯丙基蔗糖。
4.根据权利要求3的局部释放芳香剂的组合物，还包括约0.1%至约20%湿润剂。
5.根据权利要求4的局部释放芳香剂的组合物，还包括约0.1至约20%药物活性组分。
6.根据权利要求5的组合物，其中所说的药物活性组分选自抗微生物剂、伤口治疗剂、维生素、抗病毒剂、止痛剂、抗炎剂、止痒剂、退热剂、麻醉剂、抗真菌剂、抗微生物剂、和其混合物。
7.根据权利要求5的组合物，其中所说的抗微生物药选自β-内酰胺药、喹啉药、Ciprofloxacin、norfioxacin、四环素、红霉素、丁胺卡那霉素、二氯苯氧氯酚、强力霉素、卷曲霉素、洗必太、金霉素、土霉素、氯林可霉素、乙胺丁醇、甲硝哒唑、戊烷脒、庆大霉素、卡那霉素、林可霉素、甲烯土霉素、乌洛托品、二甲胺四环素、新霉素、乙基紫苏霉素、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素、双氯苯咪唑和amanfadine，和其药物可接受的盐和混合物。
8.权利要求5的组合物，其中所说的麻醉剂或止痒剂选自利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁哌咔因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸地步卡因、盐酸衣铁卡因、盐酸甲哌卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸达克罗宁、盐酸己卡因、苯佐卡因、苯甲醇、苦味酸对氨苯酸丁酯、樟脑、樟脑酸化间甲酚、地步卡因、盐酸地步卡因、盐酸异喹卡因、盐酸本海拉明、juniper tar、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、盐酸丙吗卡因、间苯二酚和其混合物。
9.权利要求5的组合物，其中拟议所说的非甾族抗炎药选自丙酸衍生物、乙酸衍生物、灭酸衍生物、联苯基羧酸衍生物、昔康类、和其混合物。
10.权利要求5的组合物，其中所说的非甾族抗炎药是丙酸衍生物，选自阿斯匹林、扑热息痛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙烯、氟联苯丙酸、苯氧苯丙酸、联苯丁酮酸、丙酮苯丙酸、茚酮苯丙酸、吡丙芬、氯咔唑丙酸、噁丙秦、双吡苯丙酸、咪咯芬、苯噁硫丙酸、噻丙芬、烯氨苯丙酸、苯噻丙酸、氟联苯丙酸、氯环己苯酰丙酸、和其混合物。
11.权利要求5的组合物，其中所说的维生素选自维生素A和其衍生物、抗坏血酸、维生素B、生物素、泛酸、维生素D、维生素E，和其混合物。
12.权利要求5的组合物，进一步包括附加的芳香剂，选自苯甲醛、柠檬醛、甲亢平、癸醛、C-8醛、C-9醛、C-12醛、甲苯甲醛、2，6-二甲基辛醛，2-十二烯醛和其混合物。
13.治疗咳嗽、感冒、类似感冒和/或流感症状的方法，包括给药物安全和有效量的权利要求1的局部释放芳香减充血剂组合物。
14.治疗咳嗽、感冒、类似感冒和/或流感症状的方法，包括给药安全和有效量的权利要求2的局部释放芳香减血剂组合物。
15.治疗咳嗽、感冒、类似感冒和/或流感症状的方法，包括给药安全和有效量的权利要求5的局部释放芳香减血剂组合物。
16.治疗咳嗽、感冒、类似感冒和/或流感症状的方法，包括给药安全和有效量的权利要求8的局部释放芳香减血剂组合物。
17.治疗咳嗽、感冒、类似感冒和/或流感症状的方法，包括给药安全和有效量的权利要求10的局部释放芳香减充血剂组合物。
全文摘要
本发明是关于局部释放芳香剂基本不含矿脂的组合物，含有一种或多种挥发性芳香化合物，其选自薄荷醇、樟脑和桉树油，和其混合物。在进一步的方案中，这些组合物含有一种或多种局部活性组分，其用于解除与呼吸疾病有关的症状。
文档编号A61K47/32GK1079896SQ9310404
公开日1993年12月29日 申请日期1993年3月10日 优先权日1992年3月10日
发明者T·J·休斯, G·E·德克纳 申请人:理查德-维克斯有限公司