专利名称：双氢青蒿素制剂及制剂工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一抗疟新药双氢青蒿素(Dihydrqinghaosu)的制剂配方及其制剂工艺。
疟疾是当前危害严重的世界性流行疾病，据世界卫生组织报导全球有102个国家20亿人口生活在疟疾流行区，2、7亿人得疟疾，每年约百余万人死于疟病。特别是目前面临的一个严峻问题是耐药性，恶性疟原虫已经对所有抗疟药产生了耐药性，而抗疟药的耐药性导致感染者人数剧增并代来更严重、更复杂的疟疾，如死亡率很高的脑型疟疾……。为此迫切需要创造新化学结构的抗疟新药。长期以来，抗疟药主要以喹宁类药物为主。自60年代氯喹产生抗性以来，很多国家都在研究抗疟新药，美国筛选了30余万种化合物，以甲氟喹为好，作为重点开发。但此药易产生抗性，不好单独使用，曾与周效磺胺、乙胺嘧啶配合使用，制成口服长效片剂“FANSIMEF”但近年来发现甲氟喹有神经毒。近年来，国内从植物青蒿中发现了青蒿素这一抗疟新药，目前临床应用的有青蒿素栓剂、蒿甲醚油肌注剂、青蒿琥酯钠水静注剂等一系列青蒿素衍生物制剂。但这些药物都程度不同的存在着复燃率高、使用不方便及成本较高等不足。
本发明的目的是要提供一高效、速效、安全、剂量小、复燃率低、服用方便、价格便宜的适用于广大疟区使用的新型抗疟药。
为达到上述目的，本发明以新研制的双氢青蒿素(青蒿素的还原产物)为主要原料，制成抗疟新药。双氢青蒿素是继青蒿素问世之后，我国创制的又一新化合物，其抗疟疗效高于青蒿素10倍，经动物及人体药代动力学研究表明，该药在体内吸收快、分布广、排泄迅速，特别是复燃率明显减低，为一比较理想的抗疟新药。
通过试验表明，口服双氢青蒿素的杀虫速度可赶上青蒿琥酯静脉注射，超过蒿甲醚肌肉注射，由于注射剂成本高，使用不方便，因此首先设计了片剂、胶囊剂、干糖浆等剂型。另外，为了方便各类病人用药还选择了栓剂以直肠给药。
双氢青蒿素片(以下为每片用量)，双氢青蒿素20mg，用50mg淀粉为稀释剂和崩解剂，以10mg糖粉调节片面及硬度，以8%淀粉浆作粘合剂制成软材，另外加入5%羧甲基淀粉以进一步改善片剂的崩解性能，硬脂酸镁作为润滑剂使用。按常规方法压片。
双氢青蒿素胶囊剂(以下为每粒用量)，双氢青蒿素20mg，加淀粉150mg，糖粉30mg，5%羧甲基纤维素，8%淀粉浆制粒，干燥后装入胶囊。也可将上述原料加入适量硬脂酸镁、滑石粉混匀制成干粉装入胶囊。
双氢青蒿素干糖浆(以下为每袋用量)，双氢青蒿素60mg，糖粉920mg，香精、柠檬黄水溶后与其溶合，5%糖浆制成软材，制粒干燥后装袋。
双氢青蒿素栓(每粒用量)，双氢青蒿素60mg，加吐温-801ml，甘油2ml，与加热溶化后的脂肪酸甘油脂适量混合搅拌，制粒灌装。
除上述制剂外，双氢青蒿素还可制成糖浆剂、膜剂、缓释剂、口服液等，也可制成注射剂。
双氢青蒿素制剂疗效明显高于其它抗疟药，特别是复燃率明显降低，为一比较全面的抗疟新药。下为双氢青蒿素与同类药物的比较
除此以外经试验证明人体口服双氢青蒿素1.33小时时血清药物浓度达到高峰，平均驻留时间为2.36小时，血清半表期为1.63小时，大鼠20-180(MKD)及狗2.7-33(MKD)连续30天给药，对生理、生化指标及主要脏器病理学检查均未见明显变化。特殊毒性方面致突变试验阴性。生殖毒性方面小鼠妊娠敏感期给药，增加吸收胎的发生，未见致畸作用。临床疗效经349例恶性疟治疗全部临床治愈，复燃率低至1.95%，达到国际较高水平。特别是对抗氯喹，抗喹哌疟疾疗效良好。
下面将逐一将制剂处方、制备工艺以实施例给出。
双氢青蒿素片(以每片含量计算)双氢青蒿素20mg结晶研细，过120目筛，淀粉50mg，糖粉10mg分别过120目筛，上述细粉混合过筛三次，使之充分均匀。8%淀粉浆将混粉制成软材，过20目尼龙筛制粒，湿颗粒60℃以下干燥后，加入干颗粒重量5%的羧甲基淀粉和0.5%硬脂酸镁，过20目筛整粒，混匀。常规法压片，外型白色圆片，每片重85.0mg。
双氢青蒿素颗粒胶囊(以每粒用量计算)双氢青蒿素20mg淀粉150mg，糖粉30mg，分别过120目筛，混合均匀，用8%淀粉浆将混合粉剂制成软材，过20目尼龙筛，制粒，60℃以下干燥，加干颗粒重量5%羧甲淀粉和0.5%硬脂酸镁，过20目筛整粒均匀，装胶囊。每粒重量0.2g。
双氢青蒿素干粉胶囊(以每粒用量计算)双氢青蒿素20mg，淀粉130mg，糖粉20mg分别粉碎过120目筛，充分混合后，将上述材料加入适量硬脂酸镁、滑石粉、液体石蜡混合均匀，装入胶囊。每粒重量0.2g。
双氢青蒿素干糖浆(以每袋用量计算)60mg双氢青蒿素，糖粉920mg，分别粉碎过120目筛后，充分混合均匀，将香精、柠檬黄分别用离子水溶解后，分次加入混粉中充分混合，用5%糖浆制成软材，12目筛制粒，60℃以下通风干燥，先用10目，再用60目筛整粒后装袋。每袋装量2g。
双氢青蒿素栓(每粒用量)双氢青蒿素60mg，过100目筛，脂肪酸甘油脂1100mg加热熔化，保温待用，50-60℃加入双氢青蒿素粉，搅拌下加入吐温-801ml，甘油2ml，30分钟后过胶体磨，然后上机制粒包装，每粒重量1.16g。
权利要求
1.一种用于治疗疟疾的双氢青蒿素制剂及制剂工艺，其特征在于它是由双氢青蒿素为原料制成的双氢青蒿素片、双氢青蒿素胶囊、双氢青蒿素干糖浆及双氢青蒿素栓。
2.如权利要求1所述的双氢青蒿素片，其特征在于每片由双氢青蒿素15-25mg，淀粉40-60mg，糖粉8-15mg分别研细，过120目筛，上述混粉以8%淀粉浆制成软材，加入5%羧甲基淀粉，按常规法压片。
3.如权利要求1所述的双氢青蒿素胶囊，其特征在于每粒由双氢青蒿素15-25mg，淀粉100-200mg，糖粉20-40mg，分别过120目筛，充分混匀，用8%淀粉浆将混粉制成软材，过20目筛制粒，60℃以下干燥，加颗粒重量5%的羧甲基淀粉和0.5%硬脂酸镁，过20目筛整粒均匀，装胶囊。
4.如权利要求1所述的双氢青蒿素干糖浆其特征在于每袋由双氢青蒿素50-70mg，糖粉800-1000mg，分别粉碎过120目筛，混匀，香精、柠檬黄水溶后与其溶匀，5%糖浆制成软材，制粒，60℃以下干燥，整粒装袋。
5.如权利要求1所述的双氢青蒿素栓，其特征在于每粒由50-70mg双氢青蒿素，过100目筛，1000-1500mg，脂肪酸甘油脂加热熔化，保温待用，50-60℃加入双氢青蒿素粉，搅拌下加入吐温-805-15ml，甘油10-25mg，30分钟后过胶体磨，上机制粒包装。
6.如权利要求1所述的双氢青蒿素制剂，其特征在于它是由双氢青蒿素为原料制成的糖浆剂、膜剂、缓释剂、口服液、注射剂。
全文摘要
本发明涉及一抗疟新药双氢青蒿素制剂配方及制剂工艺。双氢青蒿素为近期发现的抗疟新化合物。本发明是以此化合物为原料，制成的双氢青蒿素片、双氢青蒿素胶囊、双氢青蒿素干糖浆及双氢青蒿素栓等新制剂。提供了一高效、速效、安全、剂量小、复燃率低、服用方便的适用于广大疟区使用的新型抗疟药。
文档编号A61K31/335GK1092291SQ93103989
公开日1994年9月21日 申请日期1993年4月9日 优先权日1993年4月9日
发明者屠呦呦 申请人:北京市科泰新技术公司