专利名称：制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法
本申请涉及一种制备下式产物的新方法
其中R为低碳烷基;
R1为氢、低碳烷基、低碳环烷基、低碳环烷基低碳烷基、低碳双环烷基、芳基或芳基低碳烷基;
R2为低碳烷基、低碳环烷基、低碳环烷基低碳烷基、低碳双环烷基、芳基或芳基低碳烷基;或R1和R2与氮原子连接在一起，由该氮原子而连接到3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基基团上;
X为低碳烷基、低碳烷氧基、卤素或三氟甲基;
m为0、1或2。
所述的方法包括(a)使式Ⅱ的化合物与氯化铝、随后与酒石酸接触，得到式Ⅲ的化合物，
其中R、X和m为如上规定;R3为低碳烷基，
其中R、X和m为如上规定;
(b)使含有式Ⅲ化合物的反应混合物与(1)化学式为R2NCO的异氰酸酯接触，然后分出式Ⅰ的产物，其中R2为氢;或者;(2)式Ⅳ的化合物在化学式为R5COOH(其中R5为低碳烷基)的羧酸存在下接触，得到式Ⅴ的化合物
其中R4为氢或低碳烷基;
其中R、R4和m为如上规定;
将含有在步骤(b)中得到的式Ⅴ化合物的反应混合物与化学式为R1R2NH的化合物接触，其中R1、R2为如上规定;然后分离式Ⅰ产物。
所述的产物用作增强记忆剂和镇痛剂。
除非另加说明，术语“低碳烷基”指的是有1～6个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丁基、戊基和己基。
除非另加说明，术语“环烷基”指的是含有3～7个碳原子的饱和环。环烷基的例子包括环丙基、环己基和环庚基。
除非另加说明，术语“双环烷基”指的是有7～11个碳原子的基团。
除非另加说明，术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
除非另加说明，术语“芳基”指的是未取代的苯基或芳族杂环基;或者是有1、2或3个取代基的苯基或芳族杂环基，其中每一个取代基为各自独立的低碳烷基、低碳烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、苯氧基或苄氧基。
制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的其他方法是已知的。例如参见Hamer的美国专利3791107和Brufani的美国专利4831155。但是，仍然需要有更高产率和/或更低成本的制备这些化合物的方法。
本发明的方法提供了一种较廉价的原料。在优选的实施方案中，还提供了一种更简便的“单釜”法(“one-pot”process)，在该法中不分离中间体，因此可免降分离中间体化合物的花费、时间和产率损失。
业已发现，由式Ⅱ化合物生成式Ⅲ化合物的反应(最好其中X为氢、R为甲基和R3为甲基或乙基)使用诸如氯化铝、氢溴酸或三溴化硼之类的试剂(优选氯化铝)进行是有利的。通常，该反应在约0至约100℃、优选约10至约80℃下、在有机溶剂(如石油醚或二氯乙烷，优选二氯乙烷)中进行。然后将混合物倒入冰和水或酸(如盐酸)中。
然后用加碱如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾的方法将PH值调节到约5至约10，优选的是约8至约9。在最终将PH值调到8～9以前，根据需要可将一当量(按AlCl3计)有机酸如酒石酸在PH值6～7下加入，以溶解铝盐。将毒扁豆酚碱(Ⅱ)萃取到有机溶剂如乙酸乙酯、二氯乙烷或二氯甲烷中，并用无水碳酸钾或分子筛干燥生成的溶液。
然后将异氰酸烷基酯或取代的异氰酸烷基酯加到经干燥的含毒扁豆酚碱(Ⅲ)的溶液中，生成式Ⅰ的化合物(其中R3为氢)，或者将氨基甲酰化剂如羰基二咪唑加到经干燥的含毒扁豆酚碱(Ⅲ)的溶液中，其中PH值在约4.0至约13.0的范围内，生成式Ⅴ的化合物。
在加异氰酸烷基酯生成式Ⅰ化合物的情况下，反应温度一般大约为0至约25℃(优选约5至约10℃)之间。该反应被监控，并用加碱(如叔丁氧基钾)或酸(如乙酸)的方法将PH值维持在约9至10之间。
在加羰基二咪唑生成式Ⅴ化合物的情况下，在约0至约25℃(优选约20℃)之间、最好在羧酸(如乙酸)存在下加入。
然后含有式Ⅴ化合物的反应混合物宜用酸(如乙酸)酸化到PH值约4.5到约6，最好至约5.2，然后加入胺如四氢异喹啉，得到高产率的式Ⅰ化合物。
通常在约-15至约25℃、优选约-10至约20℃下加胺。
以下实施例仅仅用于说明本发明，而不是作为对本发明的限制。除非另加说，所有的温度以摄氏度(℃)表示。
实施例13，4-二氢-2(1H)异喹啉羧酸〔(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-二甲基吡咯并〔2，3-b〕-吲哚-5-基〕酯将在20毫升二氯乙烷中含有20克(-)-毒扁豆醇((-)-eserethole)的溶液在氮气保护和室温下25分钟内加到33克(3.05当量)氯化铝于180毫升二氯乙烷中的悬浮液中。生成的溶色的均匀混合物在回流下加热1～2小时(或一直到(-)-毒扁豆醇完全消失为止)。将反应物冷却到约15℃，然后倒入300克冰和100毫升浓盐酸的搅拌混合物中。通过Celite
硅藻土过滤该两相混合物，然后用100毫升3N盐酸冲洗。将水相(含有(-)-毒扁豆醇)冷却到15℃，然后在氮气保护下用152毫升45%氢氧化钾溶液碱化到PH值6～7，其间使温度维持在20℃以下。加入在50毫升水中含有39克L-酒石酸的溶液。通过加入40毫升50%碳酸钾溶液使反应混合物的PH值达到6～7。然后将200毫升乙酸乙酯加到该混合物中，通过加入55毫升50%碳酸钾溶液使该混合物进一步碱化到PH值9～9.5。使两相分离，并用200毫升乙酸乙酯萃取含水相混合物。用40克无水碳酸钾干燥合并的乙酸乙酯溶液，并在氮气保护下过滤。
将13.17克(1.0当量)1，1′-羰基二咪唑固体在氮气保护下分几批加到该乙酸乙酯溶液(含有(-)-毒扁豆醇)中。随后加入13.16克(3.0当量)冰醋酸和溶于20毫升乙酸乙酸中的10.81克(1.07当量)1，2，3，4-四氢异喹啉。搅拌过夜后，用200毫升水萃取该反应混合物。用100毫升0.5N氢氧化钠溶液以及100毫升水再萃取乙酸乙酯溶液两次。在无水硫酸钠上干燥后，乙酸乙酯溶液在减压下浓缩，得到24.66克(产率80.5%)粗产品。
实施例2基本上如实施例1中描述的那样，进行(-)-毒扁豆醇的脱乙基。用乙二胺四乙酸钠盐二水合物代替L-酒石酸进行(-)-毒扁豆醇分离。
实施例33，4-二氢-2-(1H)-异喹啉羧酸〔(2aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕-吲哚-5-基〕酯将在0.5升二氯乙烷中含有0.5公斤(-)-毒扁豆醇的溶液在氮气保护和在室温下30分钟内加到0.825公斤(3.05当量)氯化铝在4.5升二氯乙烷的悬浮液中。生成的深色均匀混合物在70～75℃下加热2～3小时(或一直到(-)-毒扁豆醇完全消失为止)。将反应物冷却到约15℃，然后倒入7.5公斤冰和2.5升37%盐酸的搅拌混合物中。通过Celite 过滤两相混合物，并用2.5升3N盐酸冲洗。将两相分离。将含水相(含有(-)-毒扁豆醇)冷却到约10℃，然后在氮气保护下用约4升45%氢氧化钾溶液碱化到PH值6～7，其间使温度维持在15℃以下。加入在1.25升水中含有0.938公斤L-酒石酸的溶液。通过加入0.93升50%碳酸钾溶液的方法使反应混合物的PH值达到约5。然后将5升乙酸乙酯加到该混合物中，通过加入2.4升50%碳酸钾溶液的方法进一步使该混合物碱化到PH值8.5。将两相分离，并用5升乙酸乙酯萃取含水相混合物。用1.55公斤无水碳酸钾干燥合并的乙酸乙酯溶液，并在氮气保护下过滤，用1升乙酸乙酯冲洗滤饼。
将0.312公斤(0.95当量)1，1′-羰基二咪唑固体在氮气保护下分几批加到该乙酸乙酯溶液(含有(-)-毒扁豆醇)中。将反应混合物冷却，并加入0.347公斤(2.84当量)冰醋酸。随后加入0.270公斤(1.0当量)溶于0.25升乙酸乙酯中的1，2，3，4-四氢异喹啉。搅拌过夜后，用2.5升水萃取该反应混合物，将两相分离，并用0.75升乙酸乙酯萃取含水相。用2.5升0.5N氢氧化钠溶液以及2.5升水进一步萃取合并的乙酸乙酯溶液两次。在2公斤无水碳酸钾上干燥后，过滤该混合物，然后用1升乙酸乙酯洗涤滤饼。
用0.07公斤Norit处理乙酸乙酯溶液，并通过Celite
过滤。用0.66升乙酸乙酯洗涤Celite
滤饼。然后在减压下浓缩滤液，得到0.489公斤(产率75.6%)粗产品，用硅胶色谱进一步纯化粗产品(2.44公斤乙酸乙酯作洗脱剂)，随后从0.5升环己烷中重结晶，得到0.344公斤(产率54.6%)纯产品。
实施例4将含25克(-)-毒扁豆醇的溶液在氮气保护下加到4.27克氯化铝在200毫升二氯乙烷中的悬浮液中。生成的混合物在回流下加热一直到反应完全为止。反应混合物在300克冰水和200毫升3N盐酸的混合物中急冷。通过Celite
过滤两相混合物，然后将两相分离。在氮气保护下将含水相缓慢地碱化到PH值6，得到很粘稠的浆液。将200毫升水加到该悬浮液中，然后在1200转/分下将该混合物离心分离30分钟。倾析出400毫升含水混合物，用碳酸钾碱化，并用二氯甲烷萃取。该溶液用高压液体色谱检定表明，分离出≤50%毒扁豆酚碱。
实施例5环己基氨基甲酸〔3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕-吲哚-5-醇〕酯将含有1.2克异氰酸环己酯的50毫升苯加到基本上如实施例10中描述所得到的(-)-毒扁豆酚碱(2.2克)的溶液中，并在25℃下搅拌该混合物3小时。基本上按实施例1描述的步骤分离产物。
实施例63-氯苯基氨基甲酸〔(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕-吲哚-5-醇〕酯的富马酸酯将1.5克异氰酸3-氯苯基酯在5℃下在1小时内加到基本上如实施例10中描述所得到的(-)-毒扁豆酚碱(2.2克)的溶液中，并在25℃下搅拌该混合物3小时。产物作为富马酸盐被分离，随后用水洗涤，在减压下浓缩，用乙酸乙酯在硅胶上色谱纯化，并用富马酸(1当量)酸化在乙酸乙酯中经纯化的游离碱。
实施例73-氯苯基氨基甲酸〔(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕-吲哚-5-醇〕酯将1.6克异氰酸3-氯苯酯在-5℃下在5分钟内加到基本上按实施例10中描述的步骤得到的(-)-毒扁豆酚碱(2.2克)的二氯乙烷溶液中。搅拌0.25小时后，基本上如实施例1描述分离产物3-氯苯基氨基甲酸〔(3aS，cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕-吲哚-5-醇〕酯。
实施例81-(苯基)乙基氨基甲酸〔(3aS，cis)-〔3aa，5(R＊)，8aa〕-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕吲哚-5-醇〕酯将1.5克异氰酸〔(S)-(-)-α-甲苄基〕酯在10℃下在1.5小时内加到基本上按实施例20描述的步骤制备的(-)-毒扁豆酚碱(2.2克)的溶液中。基本上如实施例1描述的分离生成的产物，并从二异丙醚中重结晶。
实施例91-(苯基)乙基氨基甲酸〔(3aS，cis)-〔3aa，5(S＊)，8aa〕-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕-吲哚-5-醇〕酯将1.5克异氰酸(R)(+)α-甲苄基酯在10℃下在0.5小时内加到基本上如实施例10描述所得到的(-)-毒扁豆酚碱(2.2克)的溶液中。分离产物，随后水洗，有机相浓缩，并用二氯甲烷冲洗，在天然氧化铝上色谱纯化，从二异丙醚中重结晶。
实施例10
3，4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸〔(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3，-b〕-吲哚-5-醇〕酯将在20毫升二氯乙烷中含有20克(-)-毒扁豆酚碱的溶液在氮气保护和室温下在5分钟内加到33克(3.05当量)氯化铝在180毫升二氯乙烷中的悬浮液中。生成的深色均匀的混合物在氮气保护和约75℃下加热1.5小时(或一直到(-)-毒扁豆醇完全消失为止)。将反应物冷却到约15℃，然后倒入300克冰和100毫升水的搅拌混合物中。用约45毫升45°氢氧化钾溶液在氮气保护下使悬浮液碱化到PH值6～7，其间使温度维持在20℃以下。加入50毫升水中含有39克L-酒石酸的溶液。通过加入50毫升45%碳酸钾溶液使反应混合物的PH值达到8。使两相分离，并用100毫升二氯乙烷萃取含水相混合物。用40克无水碳酸钾干燥合并的二氯乙烷溶液，在氮气保护下过滤，并用50毫升二氯乙烷冲洗滤饼。
将13.2克(1.0当量)1，1′-羰基二咪唑固体在氮气保护下一次加到二氯乙烷溶液(含有(-)-毒扁豆酚碱)中。反应混合物在冰浴中冷却。随后加入13.2克(3.0当量)冰醋酸和10.8克(1.07当量)1，2，3，4-四氢异喹啉。搅拌过夜后，用200毫升水、200毫升0.5N氢氧化钠溶液，然后用200毫升水洗涤反应混合物。在无水碳酸钾或4A分子筛上干燥后，在减压下浓缩二氯乙烷溶液，得到26.53克(产率87%)粗产品。粗产品经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯冲洗。浓缩后，将残留物溶于250毫升环己烷中，然后与2.6克Norit打浆。通过Celite
过滤该悬浮液，并用25毫升环己烷洗涤Celite
滤饼。使滤液浓缩，残留物从环己烷中重结晶，得到15.09克(产率49%)纯产品。
实施例113，4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸〔(±)-cis-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕-吲哚-5-基〕酯将在25毫升二氯甲烷中含有12.5毫升三溴化硼的溶液在氮气保护和在0-5℃下在30分钟内加到在250毫升二氯甲烷中含有10.72克(±)-毒扁豆醇的搅拌溶液中。1～2小时后该反应混合物用2毫升甲醇、随后用120毫升K2CO3溶液(100克/300毫升水)和50毫升水急冷。使两相分离，并用二氯甲烷萃取含水相溶液。用硫酸钠干燥合并的二氯甲烷溶液，然后在氮气保护下过滤。
将6.35克1，1′-羰基二咪唑加到上述滤液中。反应混合物在氮气保护下搅拌1小时，然后冷却到0～5℃。
将6.75毫升乙酸、随后将5.98克1，2，3，4-四氢异喹啉加到经冷却的反应混合物中。将反应混合物加热到室温并搅拌过夜。用5%NaHCO3(1×100毫升)、水(2×100毫升)萃取该混合物，用Na2CO3干燥并在减压下浓缩。油状粗产品在硅胶上色谱纯化(6%甲醇/乙酸乙酯洗脱剂)。从4∶1甲醇/水和环己烷中重结晶后得到纯的3，4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸〔(±)-cis-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕吲哚-5-基〕酯白色固体，熔点117.5～119℃，产率60%。
实施例123，4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸〔(3aS)-cis-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲吡咯并-〔2，3-b〕-吲哚-5-基〕酯将在1.25升1，2-二氯乙烷中含有1.25公斤(-)-毒扁豆醇的溶液在氮气保护下在10～40分钟内加到在11.25升1，2-二氯乙烷中含有2.06～2.17公斤氯化铝的悬浮液中。生成的深色混合物在氮气保护和70～82℃下加热1～3小时。将反应物冷却到10～30℃，然后倒入搅拌的冰水混合物中。用50%氢氧化钠溶液和50%碳酸钾溶液在氮气保护下使悬浮液碱化到PH值8.5～9.5，其间使温度维持在20℃，然后进行过滤。使两相分离，并用1.2-二氯乙烷萃取含水相。用无水碳酸钾干燥合并的1，2-二氯乙烷溶液，在氮气保护下过滤直接用于下一步骤。
将0.741～0.905公斤(1.0～1.1当量)1，1-羰基二咪唑在氮气保护和室温下加到上述1，2-二氯乙烷滤液中。将反应溶液搅拌1～2小时。该溶液直接用于下一步骤。
顺序加入乙酸(0.305～1.007公斤，1.0～3.3当量)和1，2，3，4-四氢异喹啉(0.676～0.811公斤，1.0-1.2当量)，其间使温度维持在30℃以下。搅拌过夜后，用水、0.5N氢氧化钠溶液、然后用水洗涤反应混合物。在无水碳酸钾或4A分子筛上干燥有机相，然后在减压下浓缩，得到粗产品。在硅胶上色谱纯化该粗产品，用乙酸乙酯冲洗。合并含有产品的馏分，并在减压下浓缩。用环己烷稀释浓缩物，共沸蒸馏除去残留的乙酸乙酯，然后在减压下再次浓缩，得到需要的产品。从环己烷中重结晶并经减压干燥后得到纯的3，4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸〔(3aS-cis)-1，2，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕-5-基〕酯，产率40～69%。
应当理解，该法对于手性化合物以及外消旋化合物也是有效的，并且在不违背如附后的权利要求所规定的精神和范围的情况下可作出各种改变和变型。
权利要求
1.一种制备下式产物的方法
其中R为低碳烷基；R1为氢、低碳烷基、低碳环烷基、低碳环烷基低碳烷基、低碳双环烷基、芳基或芳基低碳烷基；R2为低碳烷基、低碳环烷基、低碳环烷基低碳烷基、低碳双环烷基、芳基或芳基低碳烷基；或R1和R2与氮原子连接在一起，它们由该氮原子而连接到3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基基团上；X为低碳烷基、低碳烷氧基、卤素或三氟甲基；m为0、1或2，所述的方法包括(a)使式Ⅱ的化合物与选自氯化铝、氢溴酸和三溴化硼的试剂、随后与酒石酸接触，得到式Ⅲ的化合物，
其中R、X和m为如上规定，R3为低碳烷基，
其中R、X和m为如上规定；(b)使含有式Ⅲ化合物的反应混合物与(1)化学式为R1NCO的异氰酸酯接触，然后分出式Ⅰ的产物，其中R2为氢；或者(2)式Ⅳ的化合物在化学式为R5COOH(其中R5为低碳烷基)的羧酸存在下接触，得到式Ⅴ的化合物
其中R4为氢或低碳烷基；
其中R、R4和m为如上规定的；使含有在步骤(b)中得到的式Ⅴ化合物的反应混合物与化学式为R1R2NH的化合物接触，其中R1、R2为如上规定的；然后分离式Ⅰ产物。
2.按照权利要求1的方法，其中在步骤(a)中使用的试剂为氯化铝，并通过加碱使反应介质的PH值调节到5.0～10.0的范围内。
3.按照权利要求2的方法，其中PH值在8.0～9.的范围内。
4.按照权利要求的方法，其中将步骤(b)的反应介质的PH值调节到4.0～13.0的范围内。
5.按照权利要求4的方法，其中所述的PH值在4.5～6.0的范围内。
6.按照权利要求1的方法，其中在式Ⅱ的化合物中，R为甲基和R3为甲基或乙基。
7.按照权利要求6的方法，其中R3为甲基。
8.按照权利要求1的方法，其中式Ⅱ的化合物为(-)-毒扁豆醇((-)-eserethole)。
9.按照权利要求1的方法，其中R为甲基，m为0且R1及R2使形成3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基。
10.按照权利要求9的方法，其中所述的产物是3，4-二氢-2(1H)-异异喹啉羧酸〔(3aS-cis)-1，2，3，4，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕-吲哚-5-基〕酯。
全文摘要
本申请涉及一种制备上式产物的新方法，它可用作增强记忆剂和镇痛剂。
文档编号A61P25/04GK1083816SQ9310897
公开日1994年3月16日 申请日期1993年7月20日 优先权日1992年7月21日
发明者G·S·K·翁, T·B·K·李, F·沃伯思 申请人:赫彻斯特-柔斯尔药物有限公司