专利名称：增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓剂和制备方法
专利说明 增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓剂属于一种治疗消化道癌和子宫癌的新制剂范畴。
消化道癌和子宫癌是严重危害人们健康的两大癌症，国内发病率较高，除手术切除和放射治疗外，目前单纯药物治疗其效果尚待提高。国内外主要应用氟尿嘧啶、喃氟啶片剂、注射剂等治疗这两种癌症，由于口服片剂和注射均系全身给药法，药物在消化道和子宫内的分布量极低，不能有效地达到治疗目的，其临床有效率只有18%左右，而且药物对正常组织的毒副作用较强，如出现消化道反应，骨髓抑制、脱发及皮炎等(陈新谦主编《新编药物学》605～608，人民卫生出版社，1990)。国内外报道的喃氟啶栓剂(吉林省药品标准554，吉林科技出版社，1986，山下和彦等N1(2-Tetrahydrofunyl)-5-fluorouraril(FT207)
直肠内投与
血中臓器内浓度
，癌
临床，1978，24(6)613～617)给药后能明显提高药物在消化道内的分布浓度，因而对消化道癌的临床疗效有所提高，毒副反应也相应有所减轻，但此种喃氟啶栓剂有以下缺点(1)栓剂组方选用喃氟啶单味药，未加入任何增效减毒剂，故抗癌效果仍欠佳，并未完全消除原有的毒副作用;(2)栓剂基质中未加入透皮吸收剂，药物的释出与吸收仍受生理因素的影响，导致疗效不稳定;(3)剂型缺乏新颖性，工艺较陈旧，产品质量不恒定，难以进行工业化生产。
本发明的目的在于设计并研制一种新的增效氟尿嘧啶及衍生物喃氟啶栓剂，提高现有氟尿嘧啶、喃氟啶栓剂对消化道癌和子宫癌的疗效。通过透皮吸收剂的作用使药物迅速在消化道和子宫靶区达到高浓度，达到更高的治疗效应。同时通过增效剂的增效、减毒双重作用，进一步消除化疗药物的毒副作用。为消化道癌和子宫颈癌病人提供一种高效、低毒、使用方便的抗癌药物新制剂。
本发明的制剂设计和研制是这样实现的治疗药物选用氟尿嘧啶及衍生物喃氟啶;增效剂选用筛选剂量的左旋咪唑，在此剂量下左旋咪唑兼有提高机体免疫功能和解除化疗主药毒性的作用;透皮吸收剂选用月桂氮
酮(Azone)，使用剂量是经过筛选确定的。将氟尿嘧啶或喃氟啶、左旋咪唑及月桂氮
酮均匀分散到混合脂肪酸酯或甘油明胶基质内，通过栓剂模具制成直肠或阴道栓剂。栓剂熔融温度控制在38℃。
本发明的具体组方为采用的治疗的药物氟尿嘧啶或喃氟啶与增效左旋咪唑配伍比为50比4，透皮吸收剂采用的月桂氮
酮，其用量为栓剂重量的0.5～2%，即2.5～4份，栓剂的基质为混合脂肪酸或柯柯豆脂或香果脂或甘油明胶，基质的配伍比为300～350份。
增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓剂的制备方法如下取氟尿嘧啶50份、左旋咪唑4份置于研磨混合机内充分研磨后过100目筛，另取混合脂肪酸脂(熔点为37～39℃)或柯柯豆脂或香果脂或甘油明胶(熔点同上)，作栓剂的基质，用热水浴加温使之全部熔融，再加入月桂氮
酮充分混匀，当温度下降时，将研磨过筛的氟尿嘧啶或喃氟啶、左旋咪唑细粉加入，边加边搅拌，再移入冷水浴中继续搅拌至将要凝固时，倾入制栓机模具内，待栓剂充分凝固定型后取出，立即用铝箔包装机压封包装。
由本发明制得的增效氟尿嘧啶、增效喃氟啶栓剂具有以下特点 1、该栓剂选用的增效剂左旋咪唑用量能提高氟尿嘧啶及衍生物喃氟啶抑瘤率(S180)15～20%，P＜0.001，具有显著增效作用。而且能明显提高机体免疫功能，对化疗药物引起的消化道毒性和白细胞下降有良好的保护作用。
2、该栓剂直肠给药的体内分布和药代动力学为二室开放模型，由于透皮吸收剂作用，药物能迅速在直肠、小肠、大肠及胃内浓集，其药物在消化道浓集比口服氟尿嘧啶和喃氟啶片剂提高3～10倍，而且维持时间长，有利于治疗胃癌、大肠癌及直肠癌等消化道癌症。
3、用该栓剂对治疗94例晚期子宫癌患者的临床应用表明，有效率(CR+PR)为59.5%，与口服氟尿嘧啶和喃氟啶片剂有效率18%相比，P＜0.001，说明该栓剂不仅对消化道癌有较高疗效，对子宫颈癌也有确切的治疗效果。
4、该栓剂制备工艺成熟，产品质量稳定，适合工业化生产。
5、对不能口服化疗药物的消化道癌症患者，本拴栓剂也可应用，坚持治疗。
实施例1 取氟尿嘧啶50份、左旋咪唑4份置于研磨混合机内充分研磨后过100目筛，另取混合脂肪酸脂或柯柯豆脂或香果脂(熔点为37～39℃)，作栓剂的基质300～350份，用热水浴加温使之全部熔融，再加入2.5～4份月桂氮
酮充分混匀，当温度降至60～80℃时，将研磨过筛的氟尿嘧啶、左旋咪唑细粉加入，边加边搅拌，再移入冷水浴中继续搅拌至将要凝固时，倾入制栓机模具内，待栓剂充分凝固定型后取出，立即用铝箔包装机压封包装，即得直肠栓。每粒栓剂重量3.5g，含氟尿嘧啶0.5g，左旋咪唑0.04g。
实施例2 取喃氟啶50份、左旋咪唑4份，置于研磨混合机内充分研磨后过100目筛，另取混合脂肪酸脂或柯柯豆脂或香果脂(熔点为37～39℃)300～350份作栓剂的基质，用热水浴加温使之全部熔融，再加入2.5～4份月桂氮
酮充分混匀，当温度降至50～55℃时，将研磨过筛的喃氟啶、左旋咪唑细粉加入，边加边搅拌，再移入冷水浴中继续搅拌至将要凝固时，倾入制栓机模具内，待栓剂充分凝固定型后取出，立即用铝箔包装机压封包装，即得直肠栓。每粒栓剂重量3.5g，含喃氟啶0.5g，左旋咪唑0.04g。
实施例3 取喃氟啶50份、左旋咪唑4份，置于研磨混合机内充分研磨后过100目筛，另取药用甘油明胶(熔点为37～39℃)300～350份，加少量的甘油作栓剂的基质，用热水浴加温使之全部熔融，再加入2.5～4份月桂氮
酮充分混匀，当温度降至50℃左右时，将研磨过筛的喃氟啶、左旋咪唑细粉加入，边加边搅拌，再移入冷水浴中继续搅拌至将要凝固时，倾入制栓机模具内，待栓剂充分凝固定型后取出，立即用铝箔包装机压封包装，即得阴道栓。每粒栓剂重量3.5g，含喃氟啶0.5g，左旋咪唑0.04g。
权利要求
1、一种增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓剂，其特征在于它由4份左旋咪唑、50份氟尿嘧啶或喃氟啶配2.5～4份的月桂氮酮，300～350份基质组成。
2、根据权利要求1所述的一种增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓剂，其特征在于基质可以是混合脂肪酸脂或柯柯豆脂或香果脂或甘油明胶。
3、增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓剂的制备方法，其特征在于取氟尿嘧啶50份、左旋咪唑4份置于研磨混合机内充分研磨后过100目筛，另取混合脂肪酸脂(熔点为37～39℃)300～350份，置容器内，用热水浴加温使之全部熔融再加入月桂氮
酮2.4～4份充分混匀，当温度降至60～80℃时，将研磨过筛的氟尿嘧啶、左旋咪唑细粉加入，边加边搅拌，再移入冷水浴中继续搅拌至将要凝固时，倾入制栓机模具内，待栓剂充分凝固定型后取出，立即用铝箔包装机压封包装。
4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于作栓剂的基质还可以是柯柯豆脂或香果脂，其熔融温度限制在37～39℃之间。
5、增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓剂的制备方法，其特征在于取喃氟啶50份、左旋咪唑4份置于研磨混合机内充分研磨后过100目筛，另取混合脂肪酸脂300～350份(熔点37～39℃)，置热水浴加温使之全部熔融，再加入月桂氮
酮2.4～4份充分混匀，当温度降至50～55℃时，将研磨过筛的喃氟啶、左旋咪唑细粉加入，边加边搅拌，再移入冷水浴中继续搅拌至将要凝固时，倾入制栓机模具内，待栓剂充分凝固定型后取出，立即用铝箔包装机压封包装。
6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于作栓剂的基质还可以是柯柯豆脂或香果脂，其熔融温度限制在37～39℃之间。
7、增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓剂的制备方法，其特征在于取喃氟啶50份、左旋咪唑4份置于研磨混合机内充分研磨后过100目筛，另取药用甘油明胶300～350份(熔点37～39℃)，加少量的甘油热水浴加温使之全部熔融，再加入月桂氮
酮2.4～4份充分混匀，当温度降至50℃左右时，将研磨过筛的喃氟啶、左旋咪唑细粉加入，边加边搅拌，再移入冷水浴中继续搅拌至将要凝固时，倾入制栓机模具内，待栓剂充分凝固定型后取出，立即用铝箔包装机压封包装。
全文摘要
采用氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶，配伍左旋咪唑为增效剂，加入月桂氮酮，以混合脂肪酸类和甘油明胶为基质制成增效氟尿嘧啶与喃氟啶直肠及阴道栓剂，该增效栓剂比现行的氟尿嘧啶、喃氟啶制剂吸收迅速，抗癌作用显著，药物能迅速在消化道和子宫颈靶区浓集并长时间维持，其浓集度比口服片剂高3～10倍。经临床观察治疗晚期子宫癌有效率为59.5％(现行药物仅为18％)，毒副反应明显降低，消化道反应、脱发及白细胞下降等较少发生。
文档编号A61K31/55GK1087263SQ93118800
公开日1994年6月1日 申请日期1993年10月26日 优先权日1992年11月25日
发明者张永恒, 吴玉波, 王燕 申请人:黑龙江省肿瘤医院