专利名称：三取代的联苯的制作方法
技术领域：
本发明涉及三取代的联苯，它们的制备方法及其在医药中的应用，特别是作为抗高血压药和抗动脉粥样硬化剂的应用。
已知血管紧张肽原酶(一种蛋白分解酶)从体内的血管紧张肽原中分解出血管紧张肽Ⅰ(十肽)，血管紧张肽Ⅰ接着又在肺、肾或其它组织中分裂，生成致高血压的血管紧张肽Ⅱ(八肽)。血管紧张肽(Ⅱ)的各种作用，例如血管收缩、肾中的Na+潴留、肾上腺中醛固酮的释出以及交感神经系统的紧张性增大，在增高压方面具有协同效应。
血管紧张肽Ⅱ还具有促进细胞(例如心肌细胞和平滑肌细胞)生长和增殖的性质，在各种疾病状态下(例如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)细胞的生长和增殖被促进到更高的程度。
除了抑制血管紧张肽原酶的活性之外，干预血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统(RAS)的一个可能的出发点是抑制血管紧张肽转化酶(ACE)的活性和阻塞血管紧张肽Ⅱ受体。
在欧洲专利申请EP 487 745和500 297中介绍了具有抗高血压性能的吡啶酮取代的联苯。
本发明涉及通式(Ⅰ)的三取代联苯及其盐的任一化合物。
其中R1代表羧基或C1-C8烷氧基羰基，R2代表直链或支链的C1-C8烷基，R3代表卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、直链或支链的C1-C8烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C8烷氧基羰基或硝基，R4代表羧基或四唑基。
根据本发明的这种三取代的联苯也可以是它们的盐的形式。这里可以一般地提到与有机或无机碱所成之盐。
就本发明而言，优选采用生理上可接受的盐。
三取代联苯的生理上可接受的盐一般是本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如锂、钠、钾、镁或钙盐，以及由氨或有机胺衍生的铵盐，例如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。
本发明的化合物可以以对映体或非对映体立体异构形式存在。本发明涉及对映体或非对映体以及它们的特定的混合物。外消旋体形式可以象非对映异构体一样，用已知的方式分离成立体异构上均一的组分[参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw HIll，1962]。形成各向异性(atropic)的异构体也是可能的。
优选的式(Ⅰ)化合物是以下化合物及其盐，其中R1代表羧基或C1-C6烷氧基羰基，R2代表直链或支链的C1-C6烷基，R3代表氟、氯、溴、氰基、羟基、C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基或硝基，R4代表四唑基。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是以下化合物及其盐，其中R1代表羧基或C1-C4烷氧基羰基，R2代表直链或支链的C1-C5烷基，R3代表氟、氯、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C4烷氧基羰基或硝基，R4代表四唑基。
最优选的通式(Ⅰ)化合物是以下化合物及其盐，其中R1代表羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，R2代表丙基、丁基或戊基，R3代表氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或硝基，
R4代表四唑基。
通式(Ⅰ)的三取代联苯用以下方法制备，其中[A].通式(Ⅱ)的吡啶酮与通式(Ⅲ)化合物在惰性溶剂中和碱存在下反应，如果合适，在加有催化剂的情况下反应
其中R1和R2的意义如上述，
其中，R3的意义如上述，R4代表C1-C6烷氧羰基或化学式如下的基团
E代表氯或溴，或者[B].在R4代表四唑基时，使通式(Ⅳ)的化合物与通式(Ⅴ)的化合物在惰性溶剂中于碱存在和金属催化下反应
其中R1、R2和R3的意义同上，L代表一个典型的离去基团，例如溴、碘或甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氟磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基等，优选溴，
其中T代表氢或三苯甲基，接着，在四唑以游离碱形式存在时(R4/T)，在有机溶剂和/或水中用酸将三苯甲基裂解;在羧酸的情形(R4/R1)，将相应的酯水解，如果合适，将化合物用碱转化成它们的盐。
本发明的方法可以用下列反应式示例说明
适合方法[A]的溶剂是在反应条件下无变化的常用的有机溶剂。这些溶剂优选地包括醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等，或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分等，或卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷等。也可以使用所述溶剂的混合物。四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷是优选的溶剂。
无机或有机碱一般可以作为本发明方法的碱使用。这些碱优选地包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等，碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾等，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙或碳酸铯等，或者碱金属或碱土金属醇化物或氨化物，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾等，或二异丙基氨基化锂(LDA)，或有机胺类(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺等，或杂环化合物，例如1，4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉等。也可以使用碱金属，例如钠等，或是碱金属的氢化物，例如氢化钠等作为碱。优选使用碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾或碳酸铯。
在方法[A]中，碱的用量一般是每摩尔式(Ⅲ)化合物用0.05摩尔至10摩尔，优选1至2摩尔。
本发明的方法[A]一般在从-100℃至+100℃的温度范围内，优选在从0℃至80℃的温度范围内进行。
本发明的方法通常在常压下进行。但是也可以在增压或减压下进行(例如在0.5至5巴的范围内)。
适合本发明方法[B[的溶剂是在反应条件下无变化的常用的有机溶剂。这些溶剂优选地包括醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等，或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分等，或卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯等，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用所述溶剂的混合物。优选四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷。也可以使用所述溶剂与水的混合物。
本发明的方法[B]一般在-20℃至+150℃的温度范围内进行，优选在+40℃至+100℃的温度范围内进行。
合适的催化剂一般是镍、钯或铂的金属配合物，优选钯(O)配合物，例如四(三苯膦)钯等。也可以使用相转移催化剂，例如溴化四正丁基铵或冠醚等。
催化剂的用量为每摩尔通式(Ⅳ)化合物用0.005摩尔至0.2摩尔，优选0.01摩尔至0.05摩尔。
合适的碱一般是非亲核的有机叔碱。例如三乙胺或二异丙基乙胺等，或者是无机碱。例如碱金属碳酸盐或氢氧化物等，例如碳酸钾或氢氧化钾、碳酸钠或氢氧化钠或碳酸铊或氢氧化铊等，或者是这些碱金属的醇盐。优选使用碳酸钠或碳酸钾。
碱的用量一般为每摩尔式(Ⅳ)化合物用1至10摩尔，优选1至5摩尔。
如果合适，无机碱以水溶液的形式使用。
三苯基甲基用乙酸或三氟乙酸与水或上述的一种醇来裂解出去，或者用盐酸水溶液在丙酮存在下裂解，也可以用醇类，或者用氯化氢的二噁烷溶液。
裂解作用通常在从0℃至150℃、优选从20℃至100℃的温度范围内于常压下进行。
合适的催化剂是碘化钾或碘化钠，优选碘化钠。
适合用来水解所述酯的碱是常用的无机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡等，或者碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾等，或者碳酸氢钠等，或者碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾等。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
适合用于水解的溶剂是水或通常用于水解的有机溶剂。其中优选地包括醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇等，或者醚类，例如四氢呋喃或二噁烷，或者二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别优选使用醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等。也可以使用上述溶剂的混合物。
如果合适，也可以用酸进行水解，例如三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，优选使用三氟乙酸。
水解一般在0℃至+100℃、优选+20℃至+80℃的温度范围内进行。
水解通常在常压下进行。但是也可以在减压或增压下进行水解(例如从0.5至5巴)。
在进行水解时，碱的用量一般为每摩尔酯用1摩尔至3摩尔、最好是1至1.5摩尔。特别优选使用的是反应物摩尔数量的碱。
叔丁酯的水解通常用酸，例如用盐酸或三氟乙酸等，在上述溶剂之一和/或水或其混合物存在下进行，优选使用二噁烷或四氢呋喃。
通式(Ⅱ)化合物在某些情形下是已知的，可以用已知方法制备。
通式(Ⅲ)化合物在某些情形下是已知的，可以用已知方法制备。
其中的T＝H的式(Ⅴ)化合物是新化合物，可以用包括以下步骤的方法制备先在惰性溶剂中和碱存在下使苯基四唑在惰性气氛下反应，然后加入硼酸三甲酯，在最后一步中用酸将产物水解。
适合这一方法的溶剂是非质子传递溶剂，例如醚类等，如四氢呋喃、乙醚、甲苯、己烷或苯。优选使用四氢呋喃。
合适的碱是伯、仲和叔丁基锂和苯基锂。优选使用正丁基锂。
碱的用量是每摩尔苯基四唑用2摩尔至5摩尔，优选2至3摩尔。
合适的酸一般是无机酸(例如盐酸等)，C1-C4羧酸(例如乙酸等)或磷酸。优选使用盐酸。
酸的用量一般是1至10摩尔，优选1至3摩尔。
本发明的方法通常在-70℃至+25℃、优选在-10℃至0℃的温度范围内进行。
本发明的方法一般在常压下进行。但是，也可以在增压或减压下(例如在从0.5至5巴的范围内)进行。
通式(Ⅳ)的化合物在大多数情形下是新的，可以用例如以下方法制备，在该方法中将通式(Ⅵ)的化合物在惰性溶剂中和碱与/或催化剂存在下和通式(Ⅶ)化合物反应
其中R1和R2具有前述意义，
其中R3和L具有前述意义，V代表卤素，优选溴。
适合于本方法的溶剂是在反应条件下不变化的常用的有机溶剂。这些溶剂优选包括醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等，或者烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分等，或者卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯等，或者乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷等。也可以使用上述溶剂的混合物。本发明的方法优选使用四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、醇类(例如甲醇、乙醇或丙醇等)以及/或水、甲苯和甲醇/水。
可用于本发明方法的碱一般是无机或有机碱。其中优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾等，碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾等，碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙或碳酸铯等，或者碱金属或碱土金属醇化物或氨化物，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或钾、叔丁醇钾等，碳酸铊或氢氧化铊，或者二异丙基氨基化锂(LDA)，或者有机胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺，或者杂环化合物，例如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉等。也可以使用碱金属，例如钠等，或是它们的氢化物，例如氢化钠等，作为碱。本发明方法优选使用碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾或碳酸钠。
碱的用量一般为每摩尔式(Ⅶ)化合物用0.05至10摩尔、优选是1至2摩尔。
本发明的方法一般在-100℃至+100℃、优选在0℃至80℃的温度范围内于惰性气氛下进行。
本发明的方法一般在常压下进行。但是，也可以在增压或减压下实施此方法(例如在0.5至5巴的范围内)。
适合于本发明的方法的催化剂是碘化钾或碘化钠，优选碘化钠。也可以使用相转移催化剂，例如溴化四正丁基铵或冠醚。
催化剂的用量为每摩尔通式(Ⅶ)化合物用0.1至10摩尔，优选是1至2摩尔。
以上给出的制备方法仅供示例说明用。本发明的通式(Ⅰ)化合物的制备不限于这些方法，而且这些方法的任何修改均可以同样方式用于制备。
本发明的三取代的联苯显示出多种意想不到的和有价值的药理作用。
本发明的化合物具有特效的对抗血管紧张肽Ⅱ的作用，因为它们竞争性地抑制了血管紧张肽Ⅱ与受体的结合。它们抑制了血管紧张肽Ⅱ收缩血管和刺激分泌醛固酮的作用。它们还抑制了平滑肌细胞的增殖。
因此它们可以用来作为治疗动脉高血压和动脉粥样硬化的药物。它们也可以用来治疗冠心病、心机能不全、大脑功能紊乱、大脑局部缺血症、外周循环障碍、肾和肾上腺机能障碍、支气管痉挛和与血管有关的呼吸道疾病、钠潴留和浮肿。
对激动剂诱发收缩的抑制的研究将两种性别的兔在颈部打击击昏并且放血，或者在某些情形下用戊巴比妥钠(静脉内，约60-80毫克/千克)麻醉，开胸宰杀。取出胸主动脉，去掉粘附的结缔组织，分割成1.5毫米宽的环形片断，在约3.5克的起始负荷下，逐个地加到10毫升的器官浴中，浴内含有充卡波金气的Krebs-Henseleit营养液，温度控制在37℃，成分如下119毫摩尔/升NaCl;2.5毫摩尔/升CaCl2·2H2O;1.2毫摩尔/升KH2PO4;10毫摩尔/升葡萄糖;4.8毫摩尔/升KCl;1.4毫摩尔/升MgSO4·7H2O和25毫摩尔/升NaHCO3。
用Statham UC2元件通过桥式放大器(Mülheim或DSM Aalen公司)等间隔地记录收缩，用一个模拟数字转换器(系统570，Keithley Munich公司)使之数字化并评价之。每小时一次画出激动剂/剂量作用曲线(DEC)。对于每个DEC，以4分钟的间隔向浴中施用3或4个特定的浓度。在DEC结束和随后的洗出循环(在每种情形下都用上述营养溶液洗16次，每次约5秒钟)之后，有一个28分钟的休止期或培养期，在此期间内收缩通常会再次达到起始值。
使用正常情形中的剂量效应曲线(DEC)的第三个浓度作为参考指标来评价在随后的阶段中所研究的试验物质，在随后的DEC测定期间，每种情形里均在培养期开始时以渐增的剂量将试验物加到浴中。按这一步骤，各主动脉环状物在整个一天内一直是被同一激动剂刺激。
激动剂及其标准浓度(单个剂量的施用体积＝100微升)KCl 22.7; 32.7; 42.7; 52.7 毫摩尔/升去甲肾上腺素 3×10-9; 3×10-8; 3×10-7; 3×10-6克/毫升5-羟色胺 10-8; 10-7; 10-6; 10-5克/毫升
B-HT920 10-7; 10-6; 10-5克/毫升甲氧胺 10-7; 10-6; 10-5克/毫升血管紧张肽II 3×10-9; 10-8; 3×10-8; 10-7克/毫升为计算IC50(所研究的物质产生50%抑制的浓度)，取每种情形下第三个(等于次极大的)激动剂浓度下的效应作为基础。
本发明的化合物抑制了血管紧张肽Ⅱ诱发的分离出的兔动脉的收缩，其作用随剂量变化而变化，而由钾的去极化作用或其它激动剂所诱发的收缩则不被抑制或仅在高浓度下受到很弱的抑制。
对输注血管紧张肽Ⅱ的大鼠血压测定将体重300-350克的Wistar雄性大鼠(Moellegaard，哥本哈根、丹麦)用戊硫巴比妥(100毫克/千克，腹膜内)麻醉。切开气管后，将测定血压用的导管引入股动脉，将输注血管紧张肽Ⅱ用的导管和施予试验物质用的导管引入股静脉。在施用神经节阻滞剂安血定(5毫克/千克，静脉内)之后，开始输注血管紧张肽Ⅱ(0.3微克/千克/分)。一旦血压达到稳定的平台值，试验物质以静脉内注入或以在0.5%Tylose中的悬浮液或溶液的形式口服给药。在试验物质影响下的血压变化在表中用平均值±SEM表示。
对于有知觉的高血压大鼠的抗高血压活性的测定在用手术造成单侧肾动脉狭窄的有知觉的大鼠上试验本发明的化合物的口服抗高血压活性。为此，用内径0.18毫米的银夹使右侧肾动脉缩窄。由于这种形式的高血压，手术后的头六周内血浆的血管紧张肽原酶活性增高。在服用试验物质后的一定时间间隔时，用一个“尾缚带”无血地测量这些动物的动脉血压。所试验的物质以在Tylose中的悬浮液的形式按不同剂量用管饲法胃内给药(口服)。本发明的化合物在临床上恰当的剂量下降低了高血压大鼠的动脉血压。
本发明的化合物还抑制了放射性血管紧张肽Ⅱ的特异性结合，其作用与浓度有关。
本发明化合物与(牛)肾上腺皮质膜成分上的血管紧张肽Ⅱ受体之间的相互作用将刚刚取出的牛肾上腺皮质(AC)彻底地去掉被膜髓质，在蔗糖溶液(0.32M)中用Ultra-Turrax(Janke & Kunkel公司，Staufeni，B)磨成粗的膜匀化产物，并且用两个离心步骤部分地纯化成膜成分。
在部分纯化的牛AC膜成分上用放射性血管紧张肽Ⅱ研究受体的结合，鉴定体积为0.25毫升，其中具体包括，部分纯化的膜(50-80微克)、3H-血管紧张肽Ⅱ(3-5nM)、试验缓冲溶液(50mMTris，pH7.2)、5mM MgCl2和所研究的物质。在室温下培养60分钟之后，用湿的玻璃纤维过滤器(Whatman GF/C)将未结合的放射性样品分离掉，结合的放射活性在用冰冷的缓冲溶液(50mMTris/HCl，pH7.4，5%PEG 6000)洗过蛋白质之后在闪烁混合液中用分光光度法测量。用计算机程序分析原始数据得到Ki和IC50值(Ki对于所用放射性作过校正的IC50值;IC50值所研究的物质抑制放射性配体50%特异性结合时的浓度)。
本发明化合物对平滑肌细胞增殖的抑制作用研究将用培养基人工培养技术[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]从大鼠主动脉中分离出的平滑肌细胞用于测定本发明化合物的抗增殖作用。将细胞播种在合适的培养皿中，通常是96孔的板，在含有7.5%胎儿小牛血清和7.5%N-氯丁二酰亚胺(NCS)、2mML-谷氨酰胺和15mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙基磺酸(HEPES)的培养基199中(pH7.4)于5%CO2和37℃下培养2-3天。然后，通过抽出血清使细胞同步化2-3天，接着用血清或其它因子激发生长。同时加入试验化合物。16-20小时后加入1微居3H-胸腺嘧啶脱氧核苷，再过4小时后测定此物质在细胞DNA中的结合，细胞可以用三氯乙酸(TCA)沉淀。
顺序稀释活性化合物，计算出达到10%胎儿小牛血清引起的对胸腺嘧啶脱氧核苷的结合最大抑制的一半时活性化合物的浓度，用以确定IC50值。
这些新的活性化合物可以用惰性、无毒、可药用的赋形剂或溶剂按已知方式转化成常用的制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液等。在每种情形下，有治疗活性的化合物的浓度应该约为混合物总重量的0.5%至90%，也就是说，其数量应足以达到所述的剂量范围。
这些制剂例如可用将活性化合物与溶剂和/或赋形剂相掺杂的方式制备，如果合适，使用乳化剂和/或分散剂，在用水作为稀释剂的情形，如果合适，可以用有机溶剂作为辅助溶剂。
以常用方式给药，优选口服或非肠道给药，特别是经舌给药或静脉注射。
在非肠道给药时，可以使用活性化合物的溶液，用合适的液体赋形剂材料。
一般来说，业已证实，为了达到有效的结果，在静脉给药的情形用药量约为每千克体重0.001至1毫克，优选0.01至0.5毫克，而在口服的情形，剂量约为每千克体重0.01至20毫克，优选0.1至10毫克。
尽管如此，有时需要偏离所述的剂量，特别是要根据体重和服药途径、患者对药物的反应、制剂的本性和服药的时间或间隔进行调整。因此，在某些情形使用低于上述最低量的数量就已足够，而在另一些情形则必须超过所述的上限。如果服药量相对较大，在一天内分几次服用比较好。
起始化合物实施例1N-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
将15.2克(100毫摩尔)2-甲氧基苯甲酸溶解在300毫升二氯甲烷中，溶液在0℃下与14.2克(105毫摩尔)1-羟基苯甲酸三唑。1H2O和21.66克(105毫摩尔)N，N-二环己基碳化二亚胺一起搅拌。将这样得到的悬浮液在室温下搅拌0.5小时，再次冷却到0℃，加入9.89克(111毫摩尔)1-羟基-2-甲基-2-丙胺和12.65克(125毫摩尔)三乙胺在300毫升二氯甲烷中的溶液。1小时后反应完全。用1M盐酸和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，在硫酸钠上干燥，减压浓缩。粗产物与石油醚一起搅动，抽气过滤，随后用溶剂漂洗，在高真空下干燥。
实施例Ⅱ
4，5-二氢-5，5-二甲基-2-(2-甲氧苯基)-噁唑
将17.1毫升(283.4毫摩尔)亚硫酰氯在室温下加到16.0克(71.7毫摩尔)的实施例1化合物中，搅拌3小时。然后蒸走过量的溶剂，残余物用500毫升乙醚搅拌萃取，抽气过滤。将固体溶在水中，溶液用一层乙醚覆盖，用2M的氢氧化钠溶液释放出相应的碱。在用乙酸乙酯提取水相三次之后，合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发，在高真空下脱除残余物中的残留溶剂。
实施例Ⅲ4，5-二氢-5，5-二甲基-2-(3′-氟-4′-甲基联苯-2-基)噁唑
在氩气下先将14.7克(605.7毫摩尔)镁屑加到50毫升分析级的四氢呋喃中，在搅拌下加入溶在500毫升分析级四氢呋喃中的117.7克(623毫摩尔)4-溴-2-氟甲苯。在35-40℃下于2小时内形成了清亮的溶液。在室温下逐滴加入74.0克(360.5毫摩尔)实施例Ⅱ化合物在500毫升分析级四氢呋喃中的溶液，随后在约25℃下搅拌此混合物16小时，开始时温和地冷却。将溶剂蒸走，粗产物随后在10℃下用600毫升乙酸乙酯和800毫升饱和的氯化铵溶液漂洗，用硫酸钠干燥，真空蒸发。为进行纯化，将产物溶在600毫升乙醚中，抽气滤出任何固体残余物，用2M盐酸萃取几次，将粗产物萃取到水相中。用一层乙醚盖住此水相并用氢氧化钠溶液调节到pH13。在用乙醚萃取3次之后，产物相用硫酸钠干燥，蒸发，残余的溶剂在高真空下除掉。
实施例Ⅳ2-(3-氟-4-甲基苯基)苄腈
将97.0克(343毫摩尔)实施例Ⅲ的化合物先加到500毫升吡啶中，在0℃于搅拌下加入31.3毫升(343毫摩尔)的磷酰氯。将混合物缓慢加热，最后回流至沸1小时。冷却到室温之后加入乙醚和一定数量的1M盐酸，使水相的pH为1.5。用1M的硫酸再洗涤有机相三次，用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸发，残余物在高真空下除去残留的溶剂。
实施例V5-(3′-氟-4′-甲基-联苯-2-基)-1H-四唑
将2.26克(10.7毫摩尔)实施例Ⅳ的化合物与3.48克(53.6毫摩尔)叠氮化钠和7.37克(53.6毫摩尔)氯化三乙基铵在30毫升分析级的二甲基甲酰胺中回流至沸24小时。冷却后，将混合物分配在乙醚和1M硫酸之间，用水洗有机相，用硫酸钠干燥，蒸发掉溶剂。粗产物用甲苯搅拌萃取，在抽气过滤后，产物真空干燥(1.89克，7.2毫摩尔)。将母液在旋转蒸发仪上蒸发，残余物象上述一样纯化(0.43克，1.7毫摩尔)。
实施例Ⅵ5-(3-氟-4-甲基-联苯-2-基)-N-三苯甲基-1H-四唑
将50.55克(199.2毫摩尔)实施例V的化合物与58.58克(210.0毫摩尔)三苯基氯甲烷和33.2毫升(239.0毫摩尔)三乙胺在700毫升二氯甲烷中于室温下搅拌17小时。反应混合物用水洗一次，用1M柠檬酸水溶液洗一次，用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上干燥，残余物在高空下除掉残余的溶剂。
实施例Ⅶ5-(4′-溴甲基-3′-氟-联苯-2-基)-N-三苯基甲基-1H-四唑
82.90克(173.2毫摩尔)实施例Ⅵ的化合物与30.84克(173.2毫摩尔)N-溴丁二酰亚胺和作为自由基引发剂的0.87克(5.3毫摩尔)偶氮二异丁腈在1升四氯化碳中回流至沸6小时。冷却后，抽气滤出已经沉淀的丁二酰亚胺，用四氯化碳洗涤。将滤液蒸发，残余物在高真空下干燥。
实施例Ⅷ6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1，2-二氢吡啶
将12.5毫升(0.17摩尔)的亚硫酰氯逐滴加到29.25克(0.15摩尔)6-丁基-2-氧-1，2-二氢-异烟酸在200毫升甲醇中的悬浮液里，其间用冰冷却，混合物在室温下搅拌过夜。将它浓缩至干，残余物用二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇(10∶1)在450克硅胶(230-400目)上层析。自二氯甲烷、乙醚和石油醚中结晶出无色晶体，熔点106℃。
实施例Ⅸ6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[3-氟-2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
将61.1克(0.188摩尔)碳酸铯加到31.4克(0.15摩尔)实施例Ⅷ的化合物在600毫升二甲氧基乙烷中的溶液里，混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入104克(0.18摩尔)实施例Ⅶ的化合物，混合物在室温下搅拌过夜，回流至沸3小时。然后将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间(各800毫升)，有机相用饱和氯化钠溶液洗，在硫酸钠上干燥并浓缩之。用石油醚/乙酸乙酯(5∶1)→(1∶1)将残余物在2千克硅胶(230-400目)上过滤。
实施例X2-(四唑-5′-基)苯基硼酸
在-5℃和氩气氛下将17.6毫升(44毫摩尔)2.5M的正丁基锂在正己烷中的溶液加到2.9克(20毫摩尔)5-苯基四唑在50毫升四氢呋喃中的溶液里。将混合物在-5℃至0℃下搅拌30分钟，在该温度下加入10毫升(88毫摩尔)硼酸三甲酯。然后移去冷却浴，在室温下向溶液中加入10毫升半浓的盐酸。1小时后，用100毫升乙酸乙酯萃取混合物，分离出有机相，用乙酸乙酯萃取水相两次，每次20毫升。合并的有机相在硫酸钠上干燥并浓缩之，残余物用甲苯/冰乙酸/甲醇(38∶0.1∶2)在硅胶上纯化。
产量2.65克(理论值的70%)Rf＝0.26(甲苯/甲醇/冰乙酸＝32∶8∶1)13C-NMRδ＝156.7;137.9;133.5;129.8;128.9;127.7;126.9 ppm.
实施例Ⅺ4-溴-3-甲基苄基醇
将93毫升1M的甲硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液在0℃和氩气氛下逐滴加入到10克(46.5毫摩尔)4-溴-3-甲基硼酸在100毫升四氢呋喃中的溶液里。在将反应混合物加热到20℃以后，在该温度下搅拌16小时。然后小心地加水来破坏多余的甲硼烷配合物(结束放氢)，用乙酸乙酯萃取混合物两次，每次250毫升，合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液分别洗涤两次，每次用100毫升，用硫酸钠干燥并浓缩之。此化合物不经纯化进行下一步反应。
产量8克(粗产物，理论值的86%)Rf∶0.5(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)实施例Ⅻ4-溴-2-甲基苄醇
用类似于实施例Ⅺ的作法，自10克(46.5毫摩尔)的4-溴-2-甲基苯甲酸得到标题化合物。
产量10克(粗产物，理论值的107%)Rf0.73(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)实施例ⅩⅢ4-溴-3-甲苄基溴
用类似于实施例XLIX的作法，自8克(39.8毫摩尔)实施例Ⅺ化合物中得到标题化合物。
产量6.4克(理论值的61%)
Rf0.75(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)实施例ⅩⅣ4-溴-2-甲苄基溴
类似于实施例XLIX的作法，自10克(49.7毫摩尔)实施例Ⅻ化合物得到标题化合物。
产量10.9克(83%理论值)Rf0.8(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)实施例ⅩⅤ3-氨基-6-甲基苄腈
将8.11克(50毫摩尔)6-甲基-3-硝基苄腈和0.81克10%的钯/炭在50毫升乙醇和50毫升乙酸乙酯中的悬浮液在2.9巴下氢化1小时。滤掉催化剂，浓缩滤液，残余物自乙醚/石油醚中结晶。
产量理论值的59.6%熔点88℃实施例ⅩⅥ3-溴-6-甲基苄腈
将15.2克(0.22摩尔)亚硝酸钠在160毫升浓硫酸中热至70℃，将形成的溶液在20℃至40℃的温度下逐滴加到26.4克(0.2摩尔)实施例ⅩⅤ化合物在400毫升冰乙酸的溶液中。在10℃至20℃下向此溶液中逐滴加入63.1克(0.44摩尔)溴化亚铜在400毫升浓氢溴酸中的溶液，搅拌混合物0.5小时。将反应混合物加到1升水中，抽气过滤，滤出已分离出的沉淀，用水洗，悬浮在二氯甲烷中，抽气过滤去掉不溶解的物质。用饱和氯化钠溶液洗滤液，在硫酸钠上干燥，浓缩，得到19.2克标题化合物。
产率理论值的44.5%Rf0.31(石油醚/二氯乙烷＝1∶2)实施例ⅩⅦ3-溴-6-溴甲基苄腈
将19.1克(97.4毫摩尔)实施例ⅩⅥ的化合物、17.3克(97.4毫摩尔)N-溴丁二酰亚胺和0.2克偶氮二异丁腈在100毫升四氯化碳中的悬浮液回流搅拌1小时。过滤混合物，将滤液浓缩至干，残余物自甲醇中结晶，得到7.7克标题化合物。
产量理论值的28.7%
熔点81℃实施例ⅩⅧ6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-(2-氟-4-碘苯基甲基)-1，2-二氢吡啶
将2.09克(10毫摩尔)实施例Ⅷ化合物、3.14克(10毫摩尔)2-氟-4-碘苄基溴和2.11克(11毫摩尔)碳酸铯在40毫升二甲氧基乙烷(DME)中的溶液于氩气氛下在20℃搅拌16小时。然后真空除掉溶剂，残余物溶在二氯甲烷/水中，用二氯甲烷萃取水相一次，合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯(5∶1和3∶1)在硅胶上纯化。
产量1.1克(理论值的25%)Rf0.44(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)列在表Ⅰ中的化合物是用类似于实施例ⅩⅧ的作法制得的表Ⅰ
R2R6R7R8Rf(*)实施例XIX CH3-(CH2)3- -F H -Br 0.34(A)XX CH3-(CH2)3- -CH3H Br 0.44(B)XXI CH3-(CH2)3- H -CH3-Br 0.40(A)XXII CH3-(CH2)4- -F -H -Br 0.11(C)XXIII CH3-(CH2)3- -Cl -H -I 0.67(D)XXIV CH3-(CH2)3- H F Br 0.27(F)XXV CH3-(CH2)3- CN H Br 0.36(F)XXVI CH3-(CH2)3- H Cl Br 0.38(G)XXVII CH3(CH2)3- H Cl I 0.41(G)XXVIII CH3(CH2)3- NO2H Br 0.22(A)XXIX CH3(CH2)3- H NO2Br 0.46(H)XXX CH3(CH2)3- CN H Br 0.40(D)流动相混合物A石油醚∶乙酸乙酯 3∶1B石油醚∶乙酸乙酯 2∶1C石油醚∶乙酸乙酯 5∶1D石油醚∶乙酸乙酯 1∶1E石油醚∶乙酸乙酯 1∶2F石油醚∶乙酸乙酯 2∶1
G己烷∶乙酸乙酯 1∶1H二氯甲烷∶甲醇 20∶1实施例ⅩⅩⅪ3-氯-4-碘-甲苯
将250毫升浓盐酸和75克4-氨基-3-氯甲苯(0.53摩尔)加到166克冰上，然后在0℃下逐滴加入40.3克亚硝酸钠(0.583摩尔)在170毫升水中的溶液。在搅拌溶液15分钟之后，经玻璃毛过滤，将冷却到-2℃的溶液与用0.30摩尔4-氨基-3-氯甲苯类似地制得的一批料一起，逐滴地加到已升温至室温的455克碘化钾(2.74摩尔)在1升水中的溶液里。在反应混合物搅拌过夜之后，用乙醚萃取3次，合并的有机相用氢氧化钠稀溶液洗二次，用亚硫酸氢钠稀溶液洗两次，然后用水洗涤。经硫酸钠干燥后，过滤并浓缩之，将铜粉处理过的残余物在维格罗分馏柱上于1毫米汞柱下蒸馏。70和85℃之间的馏分为149克黄色油状物[理论值的7%，Rf＝0.57(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)]。
实施例ⅩⅩⅫ3-氯-4-碘-苄基溴
将40.4克(160毫摩尔)实施例ⅩⅩⅪ的化合物在400毫升四氯化碳中的悬浮液、31.3克N-溴丁二酰亚胺(176毫摩尔)和2.63克偶氮二异丁腈(16毫摩尔)回流加热过夜。冷却后，抽气滤出沉淀，用四氯化碳洗涤。将合并的滤液浓缩，残余物以粗制状态进一步反应。
实施例ⅩⅩⅩⅢ3-氯-4-三氟甲基磺酰氧苯甲酸甲酯
将5.5毫升三氟甲磺酸酐(33毫摩尔)在0℃下缓慢地逐滴加到5.49克3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(29.4毫摩尔)在15毫升吡啶中的溶液里。在反应混合物在0℃下搅拌了5分钟和在室温下搅拌4小时之后，将它分配在水和乙醚之间。有机相依次用水、稀盐酸、水和氯化钠饱和溶液洗，用硫酸钠干燥并浓缩之，残余物用二氯乙烷在硅胶上层析，得到8.93克浅黄色稀薄的流动性油状物[理论值的95.2%，Rf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例ⅩⅩⅩⅣ5-(2′-氯-4′-甲氧羰基联苯-2-基)-2-三苯基甲基-1H-四唑
将氩气通入1.00克(3.14毫摩尔)实施例ⅩⅩⅩⅢ化合物在50毫升甲苯中的溶液。在加入168毫克Pd(P(C6H5)3)4(0.146毫摩尔)、6毫升甲醇、1.63克(3.77毫摩尔)2-(N-三苯基甲基四唑-5-基)-苯基硼酸和333毫克(3.14毫摩尔)碳酸钠在4毫升脱气的水中的溶液之后，将此乳状液在100℃下搅拌过夜。加入同样数量的催化剂，接着在100℃搅拌2.5小时，使反应完全。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间，用碳酸氢钠稀溶液和氯化钠饱和溶液洗有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩之，残余物在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到10.1克浅黄色固体[理论值的57.9%，Rf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)]。
实施例ⅩⅩⅩⅤ5-(2′-氯-4′-羟甲基联苯-2-基)-2-三苯基甲基-1H-四唑
将1.27克甲醇(39.6毫摩尔)和1.29克硼氢化锂(59.4毫摩尔)加到22.0克(39.6毫摩尔)实施例ⅩⅩⅩⅣ的化合物在180毫升四氢呋喃中的溶液里，然后在室温下搅拌混合物30分钟，回流搅拌1小时。再加入0.63克甲醇(0.20毫摩尔)并且回流搅拌1小时使反应完全。将反应混合物浓缩;残余物溶在200毫升二氯甲烷中，采用冰浴在猛烈的氩气流下缓慢加入100毫升1N硫酸氢钾溶液。在分相之后，用二氯乙烷萃取水相。用饱和的氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩之，得到20.5克白色晶体[理论值的98.19%;熔点186-187℃(分解)，Rf0.15(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)]。
实施例ⅩⅩⅩⅥ5-(4′-溴甲基-2′-氯联苯-2-基)-2-三苯甲基-1H-四唑
在冰浴中和氩气氛下向11.2克三苯膦(42.5毫摩尔)在100毫升二氯甲烷中的溶液依次逐滴加入6.79克溴(42.5毫摩尔)和20.4克实施例ⅩⅩⅩⅤ化合物在300毫升二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，经过硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱。将滤液浓缩，残余物用己烷浸提，得到15.8克白色晶体[68.9%理论值;熔点15-60℃;Rf0.40(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)]。
实施例ⅩⅩⅩⅦ2-羟基-5-甲氧羰基苯甲醛肟
将68.0克(0.83摩尔)乙酸钠和68.0克(0.98摩尔)盐酸羟胺在300毫升水中的溶液逐滴加到80.5克(0.45摩尔)2-羟基-5-甲氧羰基苯甲醛在300毫升甲醇中的溶液里，混合物在25℃下搅拌2小时。抽气过滤滤出已沉淀的产物，用水洗，在P2O5上真空干燥，得到70.4克标题化合物。
产量理论值的80.7%熔点155℃实施例ⅩⅩⅩⅧ2-乙酰氧基-5-甲氧羰基苄腈
将70.3克(0.36摩尔)实施例ⅩⅩⅩⅦ的化合物在0.5升乙酸酐中回流搅拌1.5小时。将混合物浓缩至干，残余物溶在二氯乙烷中，加入石油醚使标题化合物结晶出来。
产量理论值的89.7%熔点98%实施例ⅩⅩⅩⅨ2-羟基-5-甲氧羰基苄腈
将70.6克(0.32摩尔)实施例ⅩⅩⅩⅧ的化合物和3.48克(0.06摩尔)甲醇钠在0.5升甲醇中的悬浮液回流加热3小时，用1N盐酸在25℃下将pH调节到6.5，混合物真空浓缩，残余物溶在二氯甲烷中，混合物用饱和的氯化钠溶液洗，有机相在硫酸钠上干燥并浓缩之，残余物自乙醚/石油醚混合物中结晶。
产量理论值的98%熔点193℃实施例XL3-氰基-4-三氟甲基磺酰氧苯甲酸甲酯
按着类似于实施例ⅩⅩⅩⅢ的作法，自55.8克(0.32摩尔)实施例ⅩⅩⅩⅨ化合物得到98.2克标题化合物。
产量理论值的100%Rf0.63(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)实施例XLI5-(2′-氰基-4′-甲氧羰基联苯-2-基)-2-三苯甲基-1H-四唑
按着类似于实施例ⅩⅩⅩⅣ的作法，自3.0克(10毫摩尔)实施例XL化合物得到1.4克标题化合物。
产量理论值的26.0%熔点220-240℃(分解)实施例XLⅡ5-(2′-氰基-4′-羟甲基联苯-2-基)-2-三苯基甲基-1H-四唑
按着类似于实施例ⅩⅩⅩⅤ的作法，自410毫克实施例XLI化合物得到254毫克标题化合物。
产量理论值的64.4%熔点208℃实施例XL Ⅲ5-(4′-溴甲基-2′-氰基联苯-2-基)-2-三苯甲基-1H-四唑
接着类似于实施例ⅩⅩⅩⅥ的作法，自577毫克(2.2毫摩尔)实施例XLⅡ化合物得到588毫克标题化合物。
产量理论值的50.5%熔点194℃实施例XLIV4-甲酰-3-甲氧苯基三氟甲磺酸酯
按照类似于实施例ⅩⅩⅩⅢ的作法，自15.2克(0.1摩尔)2-甲氧基-4-羟基苯甲醛和31克(0.11摩尔)三氟甲磺酸酐得到标题化合物。
产量15.8克(理论值的59%)Rf0.38(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)实施例XLV2-甲氧基-4-甲基苯基 三氟甲磺酸酯
按着类似于实施例ⅩⅩⅩⅢ的作法，自13.8克(0.1摩尔)2-甲氧基-4-甲基苯酚和31克(0.11摩尔)三氟甲磺酸酐得到标题化合物。
产量26.5克(理论值的98%)
Rf0.76(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)实施例XLVIN-三苯甲基-5-[2-(4′-甲酰-3′-甲氧联苯基)]-四唑
按着类似于实施例ⅩⅩⅩⅣ的作法，自2.46克(10毫摩尔)实施例XLIV的化合物得到标题化合物。
产量3.1克(理论值的56%)Rf0.44(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)实施例XLVIIN-三苯甲基-5-[2-(2′-甲氧基-4′-甲基联苯基)]-四唑
按着类似于实施例ⅩⅩⅩⅣ的作法，自2.0克(7.4毫摩尔)实施例XLV化合物得到标题化合物。
产量1.75克(理论值的47%)Rf0.48(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)实施例XLVⅢN-三苯基-5-[2-(4′-羟甲基-3′-甲氧联苯基)]四唑
在0℃和氩气氛下将15.9克(30.5毫摩尔)实施例XLVI化合物在450毫升无水四氢呋喃中的溶液逐滴加到9.14毫升(9.14毫摩尔)氢化铝锂在四氢呋喃中的1M溶液里。随后撤除冷却浴，将混合物在20℃下搅拌30分钟，加入50毫升水和30毫升15%浓度的NaOH溶液，真空除掉溶剂。残余物溶解在二氯甲烷/水中，用二氯甲烷萃取水相二次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗二次，用硫酸钠干燥并浓缩之。残余物用石油醚/乙酸乙酯(10∶1、5∶1、3∶1、1∶1)在硅胶上纯化。
产量11.5克(理论值的72%)Rf0.2(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)实施例XLIXN-三苯甲基-5-[2-(4′-溴甲基-3′-甲氧联苯基)]四唑
将6.2克(23毫摩尔)三溴化磷在0℃下逐滴加到11.5克(21.8毫摩尔)实施例XLVⅢ化合物在42毫升乙醚中的溶液里，混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液洗二次，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物不经纯化进行下一步反应。
产量8克(粗产物，理论值的62%)Rf0.56(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)实施例LN-三苯甲基-5-[2-(4′-溴甲基-2′-甲氧联苯基)]四唑
按照类似于实施例Ⅶ的作法，自7.73克(15.2毫摩尔)实施例XLVII化合物得到标题化合物。
产量6.57克(理论值的74%)Rf0.41(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)实施例LI6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[2-氯-2′(N-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
按着类似于实施例Ⅸ的作法，自6.11克(29.2毫摩尔)实施例Ⅷ的化合物和15.7克(26.5毫摩尔)实施例ⅩⅩⅩⅥ化合物得到6.60克标题化合物[理论值的34.6%，Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)]列在表Ⅱ中的化合物是用类似于实施例Ⅸ的作法制备的表Ⅱ
实施例 R3R3' RfLII H CN 0.35 环己烯: 乙酸乙酯 10:1LIII OCH H 0.46 石油醚: 乙酸乙酯 1:1LIV H OCH 0.39 石油醚: 乙酸乙酯 1:1实施例LV6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[3-氯-2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
将氩气通入5.3克(12毫摩尔)实施例ⅩⅩⅢ化合物、5.0克(12毫摩尔)2-(N-三苯甲基四唑-5-基)-苯基硼酸和1.22克(11.5毫摩尔)碳酸钠在14毫升水、14毫升甲醇和110毫升甲苯中的悬浮液，然后加入0.70克(0.61毫摩尔)四(三苯膦)钯。将反应混合物在90℃加热过夜，在室温下用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用氯化钠饱和溶液洗有机相，在硫酸钠上干燥。浓缩并在硅胶上层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得到3.44克标题化合物[理论值的41%;Rf0.23(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)]。
表3中所列的实施例用类似于LV的作法制备表Ⅲ
实施例 R3R3' RfLVI NO2H 0.12 (己烷:乙酸乙酯=3:1)LVII H NO20.27 (己烷:乙酸乙酯=2:1)LVIII H CH30.63 (甲苯:乙酸乙酯:冰乙酸20:20:1)制备实施例实施例16-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-[(3-氟-2′-四唑-5-基-联苯-4-基]-甲基]-1，2-二氢吡啶
将3.0克(4.2毫摩尔)实施例Ⅸ化合物在40毫升丙酮中的溶液与0.4毫升37%浓度的盐酸在室温下搅拌30分钟，然后在水浴上加热约1分钟。在又加入0.4摩尔37%的盐酸之后，重复此过程。将混合物浓缩至干，残余物在90克硅胶上层析(230-400目，使用二氯甲烷∶甲醇50∶1-20∶1)。
产量1.6克(理论值的81%)Rf＝0.49(甲苯∶乙酸乙酯∶冰乙酸10∶30∶1)实施例26-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[3-甲氧基-2′-(四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基｝-1，2-二氢吡啶
按照类似于实施例1的作法，自435毫克(0.61毫摩尔)实施例LⅢ化合物得到标题化合物。
产量162毫克(理论值的56%)Rf0.33(甲苯/乙酸乙酯/冰乙酸＝20∶20∶1)。
实施例36-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[2-甲氧基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
按照类似于实施例1的作法，自740毫克(1.03毫摩尔)实施例LIV化合物得到标题化合物。
产量455毫克(理论值的93%)Rf0.28(甲苯/乙酸乙酯/冰乙酸＝20∶20∶1)实施例46-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[2-甲基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]-甲基｝-1，2-二氢吡啶
按照类似于实施例1的作法，自1.0克(1.42毫摩尔)实施例LVⅢ化合物得到标题化合物。
产量513毫克(理论值的79%)Rf0.11(甲苯/乙酸乙酯/冰乙酸＝30∶20∶1)实施例56-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[2-氰基-2′-(四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基｝-1，2-二氢吡啶
按照与实施例1类似的作法，自1.0克(1.13毫摩尔)实施例LⅡ化合物得到标题化合物。
产量679毫克(理论值的91.1%)熔点210-215℃(分解)实施例66-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[3-氯-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]-甲基｝-1，2-二氢吡啶
按照与实施例1类似的作法，自3.4克(4.7毫摩尔)实施例LV化合物得到标题化合物。
产量1.7克(理论值的75%)Rf0.25(二氯甲烷∶甲醇10∶1)实施例76-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[2-氯-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
按照与实施例1类似的作法，自394毫克(0.55毫摩尔)实施例LI化合物得到标题化合物。
产量115毫克(理论值的44%)Rf0.29(二氯甲烷∶甲醇20∶1)实施例86-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[3-硝基-2′-(四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基｝-1，2-二氢吡啶
按照与实施例1相似的作法，自390毫克(0.53毫摩尔)实施例LⅥ化合物得到标题化合物。
产量135毫克(理论值的52%)
Rf0.28(二氯甲烷∶甲醇10∶1)实施例96-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[2-硝基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]-甲基｝-1，2-二氢吡啶
按照与实施例1类似的作法，自790毫克(1.1毫摩尔)实施例LVII化合物得到标题化合物。
产量296毫克(理论值的56%)Rf0.29(二氯甲烷∶甲醇10∶1)列在下面表1中的化合物是用与实施例1类似的方法制备的。
表1
实施例 R1R2R3盐/酸10 CO2H C4H93-F 酸11 CO2H C4H92-Cl 酸12 CO2H C4H93-Cl 酸13 CO2C2H5C4H92-CH3酸14 CO2CH3C3H73-CH3-锂盐15 CO2H C4H92-OH 酸16 CO2C2H5C4H93-OH 酸17 CO2H C4H92-CF3二钠盐18 CO2H C3H73-CF3酸19 CO2CH3C3H72-OCF3酸20 CO2H C4H93-OCF3二钠盐21 CO2CH3C4H92-F 酸22 CO2CH3C4H92-F -钾盐23 CO2H C4H92-F 酸24 CO2CH3C4H92-Cl -钾盐25 CO2CH3C4H93-F -钾盐26 CO2CH3C4H93-Cl -钾盐27 CO2CH3C5H113-F 酸实施例286-丁基-4-羧基-2-氧-1-[(3′-氟-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶
将260毫克(10摩尔%)四(三苯膦)钯、6.75毫升(13.5毫摩尔)2M碳酸钠溶液、513毫克(2.7毫摩尔)实施例X化合物和1.5毫升乙醇依次加入到1克(2.25毫摩尔)实施例ⅩⅧ化合物在20毫升二甲氧基乙烷(DME)中的溶液里，混合物回流加热16小时。冷却后，将反应混合物经硅藻土抽气过滤，接着用甲醇漂洗，除去溶剂，残余物用甲苯/乙酸乙酯/冰乙酸(35∶5∶1和30∶10∶1)在硅胶上纯化。
产量219毫克(理论值的22%)Rf0.16(甲苯/乙酸乙酯/冰乙酸＝10∶30∶1)列在表2中的化合物是用与实施例28类似的作法制备的
表2
实施例 R2R6R7[M+H]+Rf29 CH3-(CH2)3- -CN H30 CH3-(CH2)3- -CH3H 0.24(A)31 CH3-(CH2)3- H F 0.22(B)32 CH3-(CH2)4- F H 462 0.66(A)A甲苯/乙酸乙酯/冰乙酸＝10∶30∶1B二氯甲烷/甲醇/冰乙酸＝10∶1∶0.3实施例336-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-[(2-甲氧羰基-2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶
将204毫升亚硫酰氯加到166毫克(0.35毫摩尔)实施例50化合物在5毫升甲醇中的溶液里，混合物回流加热3小时。将其浓缩至干，残余物用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)在硅胶上层析，得到131毫克标题化合物。
产量理论值的74.6%Rf0.54(二氯甲烷∶甲醇5∶1)列在表3中的化合物用类似于实施例33的作法制备表3
实施例 R3R3' Rf34 H F 0.40 二氯甲烷:甲醇10:135 COOCH3H 0.50 二氯甲烷:甲醇:冰乙酸100:10:336 CN H 0.38 二氯甲烷:甲醇5:137 F H 0.49 甲苯:乙酸乙酯:冰乙酸=10:30:138 CH3H 0.49 甲苯:乙酸乙酯:冰乙酸20:20:1实施例396-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-[(2-氨基羰基-2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶钾盐
将400毫克(0.82毫摩尔)实施例48化合物的溶液与1644毫升(0.82毫摩尔)0.5N碳酸氢钾溶液一起搅拌。用10毫升水稀释该混合物，真空蒸出四氢呋喃，将产物的水溶液冷冻干燥，得到399毫克标题化合物。
产量理论值的92.5%MS(快原子轰击)487(M+H)525(M+K+H)列在表4中的化合物用类似于实施例39的作法制备。
表4
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实施例486-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-[(2-氨基羰基-2′-四唑-5-基联苯-4-基)-甲基]-1，2-二氢吡啶
将708毫克(1.5毫摩尔)实施例5化合物在20毫升甲醇中的悬浮液用氯化氢气饱和，所得的清亮溶液在20℃下搅拌48小时。将其浓缩至干，残余物用乙酸乙酯∶甲醇∶水混合物(20∶1∶0→100∶15∶5)在硅胶上层析，得到586毫克标题化合物。
产量理论值的79.7%
Rf＝0.2(乙酸乙酯∶甲醇∶水100∶15∶5)实施例496-丁基-4-羧基-2-氧-1-[(2-氨基羰基-2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶二钾盐
将100毫克(0.2毫摩尔)实施例48化合物在7毫升四氢呋喃中的溶液和421毫升(0.421毫摩尔)1N KOH溶液在20℃下搅拌4小时，然后用10毫升水稀释，真空蒸去四氢呋喃，将水溶液冷冻干燥，得到103毫克标题化合物。
产率理论值的91.1%Rf0.15(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸100∶10∶3)实施例506-丁基-4-羧基-2-氧-1-[(2-羧基-2′-四唑-5-基联苯-4-基)-甲基]-1，2-二氢吡啶
将708毫克(1.5毫摩尔)实施例40化合物在3毫升5N氢氧化钠溶液中的溶液回流搅拌2小时，在20℃下用200毫升水和10毫升乙酸乙酯稀释，用盐酸调节pH至1。分出有机相，用硫酸钠干燥并浓缩之，残余物用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸混合物(100∶5∶0.5→100∶15∶5)在硅胶上层析，得到204毫克标题化合物。
产量理论值的37.4%Rf0.10(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝100∶10∶5)实施例516-丁基-4-羧基-2-氧-1-[(2-氨基羰基-2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶被洗脱出来
实施例52
6-丁基-4-羧基-2-氧-1-｛[3-甲氧基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
用类似于实施例50的作法，自135毫克(0.28毫摩尔)实施例2化合物得到标题化合物。
产量59毫克(理论值的45%)Rf0.17(甲苯/乙酸乙酯/冰乙酸＝20∶20∶1)实施例536-丁基-4-羧基-2-氧-1-｛[2-甲氧基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
用类似于实施例50的作法，自393毫克(0.83毫摩尔)实施例3化合物得到标题化合物。
产量363毫克(理论值的95%)Rf0.11(甲苯/乙酸乙酯/冰乙酸＝10∶30∶1)实施例546-丁基-4-羧基-2-氧-1-｛[3-甲基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
用类似于实施例50的作法，自475毫克(1.04毫摩尔)实施例4化合物得到标题化合物。
产量386毫克(理论值的84%)Rf0.17(甲苯/乙酸乙酯/冰乙酸＝10∶30∶1)实施例556-丁基-4-羧基-2-氧-1-｛[2-氰基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
用类似于实施例50的作法，自234毫克(0.5毫摩尔)实施例5化合物得到标题化合物。
产量221毫克(理论值的97.2%)Rf0.22(二氯甲烷∶甲醇∶冰乙酸100∶10∶3)实施例566-丁基-4-羧基-2-氧-1-｛[3-甲氧羰基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
用类似于实施例50的作法，自89毫克(0.18毫摩尔)实施例35化合物得到标题化合物。
产量57毫克(理论值的66%)
Rf0.26(二氯甲烷∶甲醇∶冰乙醇100∶10∶3)实施例576-丁基-4-羧基-2-氧-1-｛[3-氰基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
用类似于实施例50的作法，自1.5毫克(3.2毫摩尔)实施例36化合物得到标题化合物。
产量1.4毫克(理论值的100%)Rf0.23(二氯甲烷∶甲醇∶冰乙酸100∶10∶3)实施例586-丁基-4-羧基-2-氧-1-｛[3-氨基羰基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶二钠盐
将134毫克(0.28毫摩尔)实施例59化合物和541微升(0.54毫摩尔)1N氢氧化钠溶液在4毫升四氢呋喃中的溶液在20℃搅拌1小时，用10毫升水稀释并且浓缩之，留下的水溶液冷冻干燥。
产量142毫克(99.6%理论值)MS(快原子轰击)495(M+Na)，517(M+2NaH)539(M+3Na-2H)实施例596-丁基-4-甲氧羰基-2-氧-1-｛[3-氨基羰基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
将937毫克(2毫摩尔)实施例36的化合物在20毫升甲醇中的溶液用氯化氢气饱和并在20℃下搅拌48小时。将混合物浓缩至干，残余物溶在100毫升水中，混合物用乙酸乙酯洗三次，每次用30毫升，合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗三次，每次30毫升。将水相调节到pH为1，用乙酸乙酯洗三次，每次用30毫升，合并的有机相在硫酸钠上干燥，浓缩，残余物用乙酸乙酯/甲醇/水混合物(20∶1∶0→100∶20∶8)在硅胶上层析，得到472毫克标题化合物。
产量理论值的47%
Rf0.55(二氯甲烷∶甲醇∶冰乙酸100∶10∶3)实施例606-丁基-4-羧基-2-氧-1-｛[3-羧基-2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基｝-1，2-二氢吡啶
将937毫克(2毫摩尔)实施例36化合物在4毫升5N氢氧化钠溶液中的溶液加热回流3小时，在20℃下用30毫升水和10毫升乙酸乙酯稀释，调节到pH为1，用乙酸乙酯洗三次，每次用10毫升，合并的有机相在硫酸钠上干燥，浓缩，残余物用二氯甲烷∶甲醇∶冰乙酸混合物(100∶6∶1→100∶15∶5)在硅胶上层析，得到425毫克标题化合物。
产量理论值的44.9%Rf0.11(二氯甲烷∶甲醇∶冰乙酸100∶10∶3)
权利要求
1.通式(Ⅰ)的三取代联苯及其盐
其中R1代表羧基或C1-C8烷氧基羰基，R2代表直链或支链的C1-C8烷基，R3代表卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、直链或支链的C1-C8烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C8烷氧羰基或硝基，R4代表羟基或四唑基。
2.根据权利要求1的三取代联苯及其盐，其中R1代表羧基或C1-C6烷氧基羰基，R2代表直链或支链的C1-C6烷基，R3代表氟、氯、溴、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基或硝基，R4代表四唑基。
3.根据权利要求1的三取代联苯及其盐，其中R1代表羧基或C1-C4烷氧基羰基，R2代表直链或支链的C1-C5烷基，R3代表氟、氯、羟基、氰基、C1-C3烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C4烷氧基羰基或硝基，R4代表四唑基。
4.根据权利要求1的三取代联苯及其盐，其中R1代表羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，R2代表丙基、丁基或戊基，R3代表氟、氯、羟基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或硝基，R4代表四唑基。
5.根据权利要求1的三取代联苯用于医疗。
6.制备根据权利要求1的三取代联苯的方法，其特征在于，[A].通式(Ⅱ)的吡啶酮与通式(Ⅲ)化合物在惰性溶剂中和碱存在下反应，如果合适，在加有催化剂的情况下反应
其中R1和R2的意义如上述，
其中，R3的意义如上述，R4代表C1-C6烷氧羰基或化学式如下的基团
E代表氯或溴，或者[B].在R4代表四唑基时，使通式(Ⅳ)的化合物与通式(Ⅴ)的化合物在惰性溶剂中于碱存在和金属催化下反应
其中R1、R2和R3的意义同上，L代表一个典型的离去基团，例如溴、碘或甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氟磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基等，优选溴，
其中T代表氢或三苯甲基，接着，在四唑以游离碱形式存在时(R4/T)，在有机溶剂和/或水中用酸将三苯甲基分解;在羧酸的情形(R4/R1)，将相应的酯水解，如果合适，将化合物用碱转化成它们的盐。
7.含有至少一种根据权利要求1的三取代联苯的药物。
8.权利要求7的药物用于治疗高血压和动脉粥样硬化。
9.使用权利要求1的三取代联苯来制备药物。
10.根据权利要求9的制备抗高血压和抗动脉粥样硬化药剂的应用。
全文摘要
一种如式(I)所示的三取代联苯由相应的吡啶酮和联苯基甲基卤化合物反应制得。这种三取代联苯可以作为药物中的活性化合物使用。其中R
文档编号A61P9/10GK1089260SQ9311876
公开日1994年7月13日 申请日期1993年10月22日 优先权日1992年10月23日
发明者J·德雷塞尔, P·费, R·汉科, W·胡布什, T·克雷默, U·E·米勒, M·米勒-格里曼, M·博克 申请人:拜尔公司