专利名称：Jnk的嘧啶基吡啶酮抑制剂的制作方法
JNK的嘧啶基吡啶酮抑制剂本发明一般地涉及药物化学和炎性病症治疗领域。更具体地，本发明涉及JNK的嘧啶基吡啶酮抑制剂，用于抑制JNK和治疗JNK介导的病症的方法和制剂等。JNK, c-Jun N-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是促分裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三个截然不同的基因(jnkl，jnk2和jnk3)，它们编码10种剪接变体。JNKl和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α (TNF-α)和白介素(IL_1 β )以及环境紧张活化。JNK的活化通过它的上游激酶， ΜΚΚ4和ΜΚΚ7，经由Thr-183和Tyr_185的双磷酸化而介导。已经显示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKKl和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境。JNK信号转导的特异性是通过使用称为JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号转导复合物来实现的，所述复合物含有激酶级联的多个组分。通过磷酸化特异底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-I(APl)家族成员，和ATF2，以及非转录因子如IRS-I和Bcl-2。认为JNK的过度活化是自身免疫、炎性、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。类风湿性关节炎(RA)是一种系统自身免疫疾病，其特征在于关节的慢性炎症。除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的药理学和遗传学证据强烈提示活化的JNK在 RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节和来自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选择性JNK抑制剂抑制JNK的激活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞因子和MMP的生成。 重要地，在具有佐剂关节炎的大鼠或在具有胶原诱导性关节炎的小鼠中施用选择性JNK抑制剂，通过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节免于破坏并且显著地减轻了爪肿胀。哮喘是一种气道慢性炎性疾病，其特征在于细胞炎症过程的存在和与气道结构变化相关的支气管高反应性。该病症已经显示由气道中的许多细胞类型所驱动，所述细胞包括T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞和上皮细胞。基于最近的概念验证研究，JNK已经显现为对于哮喘的有希望的治疗靶标已经显示，JNK抑制剂显著阻断在活化的人气道平滑细胞中的RANTES生产。更重要地，JNK抑制剂在慢性大鼠和小鼠模型中由于它们减少细胞浸润、炎症、高反应性、平滑肌增生和IgE生产的能力而显示良好的功效。 这些观察结果提示JNK在变应性炎症、与高反应性相关的气道重塑过程中的重要作用。因此，预计JNK活性的阻断将对哮喘的治疗有益。II型糖尿病是最严重和普遍的代谢疾病，其特征在于胰岛素抗性和胰岛素分泌损害，其是长期低水平炎症和与氧化应激相关的异常脂质代谢的结果。已经报道，JNK活性在肥胖和糖尿病病症下的各种糖尿病靶组织中异常升高。JNK途径被促炎细胞因子和氧化应激的激活通过在Ser3tl7处磷酸化胰岛素受体底物-1 (IRS-I)来负向地调节胰岛素信号转导，由此促进胰岛素抗性和葡萄糖耐量。有说服力的遗传学证据来自精细的动物模型研究，该研究使用与遗传性(ob/ob)肥胖小鼠或饮食性肥胖小鼠杂交的jnk+小鼠。JNKl丧失 (JNK1—勺，但是JNK2功能未丧失(jnk2+)，保护肥胖小鼠免于体重增加，增加血糖稳态水平，和降低血浆胰岛素水平。这些研究证明了 JNK抑制剂在治疗肥胖/11型糖尿病中的潜在效用。神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中风，是CNS疾病，其特征在于突触损失，神经元萎缩和死亡。导致c-Jun活化的JNK途径已经显示在分离的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系在引入各种各样的刺激之后的凋亡中发挥因果作用。在 AD患者的人脑或啮齿动物的脑切片中观察到了 JNK的过度激活，所述啮齿动物的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的事后检查的脑中检测到增加的磷酸-JNK。在啮齿动物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突触可塑性的损害， 所述AD是通过施用淀粉样蛋白肽来诱导的。在PD的动物模型(ΜΡΤΡ模型)中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-ΜΚΚ4和磷酸-JNK。将JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jim 和胱天蛋白酶活化，因此阻断了黑质中的神经元细胞死亡。另外，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性中风的动物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNKl或JNK2的小鼠对于红藻氨酸(谷氨酸受体激动剂)_介导的发作或神经元死亡具有抗性。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症中的一个重要成分。总之，这些数据提示JNK 是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS疾病的有吸引力的靶标。不受控制的细胞生长，增殖和迁移以及脱调节的血管发生导致恶性肿瘤形成。JNK 信号转导途径可能在凋亡中不是独自起作用，持续的JNK活化导致APl活化最近已经暗示促进特定癌症类型的细胞存活，所述癌症如神经胶质肿瘤和BCL-ABL转化的B淋巴母细胞。 在神经胶质肿瘤的情形中，在大多数原发性脑瘤样品中看到增强的JNK/AP1活性。对于转化的B淋巴母细胞，显示BCL-ABL激活JNK途径，其又上调抗凋亡bcl_2基因的表达。有趣地，在难治性AML患者中看到的多药耐药性和过度增殖已经与这些AML样品中存在的持续的JNK活性因果关联。白血病细胞中JNK的激活导致外排泵的诱导表达，所述外排泵如负责多药耐药性的mdrl和MRPl。此外，激活的JNK途径还上调响应于氧化应激具有生存益处的基因，包括谷胱甘肽-S-转移酶π和Y-谷氨酰半胱氨酸合成酶。因此，JNK调节剂可用于治疗多种疾病和/或病症。细胞周期蛋白依赖性激酶(“cdks”)在调节细胞增殖中的作用是十分确定的。有大量文献确认了抑制Cdk4、 Cdk2和Cdkl路径中的靶的化合物作为抗增殖治疗剂的用途。参见，例如，J. Lukas等， Nature (1995) 79 573-82 ； J. R. Nevins, Science (1992) 258 424~29 ；I. K. Lim 等，Mol Carcinogen (1998) 23 25-35 ；S. W. Tam 等，Oncogene (1994) 9 2663-74 ；B. Driscoll 等， Am. J. Physiol. (1997) 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.) L941-L949 ；禾口 J. Sang 等，Chin. Sci. Bull. (1999)44 :541_44。细胞增殖的抑制剂起到可逆细胞生长抑制剂作用，所述可逆细胞生长抑制剂可用于治疗以异常细胞生长为特征的疾病过程，如癌症和其它细胞增殖疾病包括，例如炎症(例如良性前列腺增生，家族性腺瘤病(adenomauosis)，息肉病，神经纤维瘤病，动脉粥样硬化，肺纤维化，关节炎，银屑病，炎性肠病，移植排斥感染)，病毒感染(包括， 但不限于，疱疹病毒，痘病毒，爱_巴病毒)，自身免疫疾病(例如狼疮，类风湿性关节炎， 银屑病，炎性肠病)，神经变性紊乱(包括，但不限于，阿尔茨海默病)，以及神经变性疾病(例如帕金森病，肌萎缩侧索硬化，色素性视网膜炎，脊髓性肌萎缩和大脑退化(cerebral
本申请提供式I化合物，
权利要求
1. 一种根据式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物， 其中R1 是-Y-R1’ ；Y是低级亚烷基，环烷基，杂环烷基或苯基；R1’ 是 H，羟基，OC( = 0) R1", NHC( = 0) R1", C( = 0) OR1", NHSO2R1"或 Νφ1”’)2， R1”是H，低级烷基，氨基或低级卤代烷基； 每个R1”’独立地是H或低级烷基； R2 是 H 或 R2’ ；R2'是羟基，N(R2)2或酰氨基；并且每个R2”独立地是H或低级烷基；条件是当Y是乙基或环己基并且R2是H时，则R1’不是H。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中Y是低级亚烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y是环烷基并且R1’是H。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y是杂环烷基并且R1’是H。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是H。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是羟基。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1’是羟基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组
10. 一种根据式II的化合物，
11.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是低级亚烷基。
12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中R2是羟基。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物，其中R1’是羟基。
14.根据权利要求10所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组
15.一种治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的化合物。
16.一种药物组合物，其包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求1-14中任一项的化合物。
17.根据权利要求1至14中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗JNK介导的病症。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的JNK介导的病症是自体免疫病症，炎性病症，代谢病症，神经疾病或癌症。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述的JNK介导的病症是类风湿性关节炎，哮喘，II型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病或中风。
20.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其用于治疗JNK介导的病症。
21.如上定义的本发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法定义的本发明。
全文摘要
本申请公开了新的根据式I和II的嘧啶基吡啶酮衍生物，其中R1和R2如本文中所定义，该嘧啶基吡啶酮衍生物抑制JNK。本文中公开的化合物可用于调节JNK的活性和治疗与过度JNK活性相关的疾病。这些化合物可用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病和神经疾病以及癌症。还公开了包含式I化合物的组合物和治疗方法，该治疗方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的式I化合物。
文档编号C07D487/04GK102177161SQ200980140138
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月22日
发明者克里斯滕·林恩·麦凯莱布, 吉纳维夫·N·博伊斯, 怀利·索伦·帕尔梅, 龚乐一 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司