专利名称：吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用。本发明还涉及用于治疗或缓解与钾通道活性相关的疾病或障碍的药物组合物。
背景技术：
离子通道为跨膜蛋白，它们催化无机离子转运通过细胞膜。离子通道参予动作电位，突触传递，激素分泌，肌肉收缩的发生和定时等各种过程。所有的哺乳动物细胞均在其细胞膜中表达钾(K+)通道并且这些通道在调节膜电位中起主导作用。在神经和肌肉细胞中，它们调节动作电位频率和形式，神经递质释放和支气管和血管舒张程度。从分子观点来看，K+通道代表最大和最多样性的离子通道群。概括而言，可以将它们分成5个大的亚族电压活化的K+通道(Kv)，长QT相关K+通道(KvLQT)，内向整流通道 (inward rectifiers) (Κικ)，双孔 K+通道(Ktp)和钙活化 K+通道(Kca)。后面的族，即Ca2+-活化K+通道由三种充分确定的亚型组成SK通道，IK通道和BK 通道。SK，IK和BK意旨单通道电导(小，中等和大电导K通道)。SK，IK和BK通道在例如电压-和钙-敏感性，药理学，分布和功能方面展示出差异。SK通道存在于许多中枢神经元和神经节中，其中其主要功能是在一个或几个动作电位后超极化神经细胞，以便防止长串致癫痫活性发生。SK通道还存在于几种周围细胞中，包括骨骼肌，腺细胞，肝细胞和T-淋巴细胞。不清楚SK通道在正常骨骼肌中的重要性， 但其数量在去神经肌肉中显著增加，并且具有肌强直性肌营养不良的患者肌肉中的大量SK 通道提示在疾病发病机制中的作用。研究表明K+通道可以为治疗许多疾病的治疗靶标，包括哮喘，囊性纤维化，慢性阻塞性肺病和鼻漏，惊厥，血管性痉挛，冠状动脉痉挛，肾病，多囊性肾病，膀胱痉挛，膀胱过度活动症，尿失禁，膀胱流出道梗阻，间质性膀胱炎，肠易激综合征，胃肠功能紊乱，分泌性腹泻，局部缺血，脑缺血，缺血性心脏病，心绞痛，冠心病，外伤性脑损伤，帕金森病，运动障碍，精神病，焦虑，抑郁症，痴呆，记忆和注意缺陷，阿尔茨海默病，痛经，发作性睡眠，雷诺病 (Reynaud' s disease)，间歇性跛行，斯耶格伦综合征，偏头痛，疼痛，心律失常，高血压，失神发作，肌强直性肌营养不良，口腔干燥症，II型糖尿病，高胰岛素血症，早产，脱发，癌症和免疫抑制。发明概述本发明的目的在于提供能够调节SK通道或SK通道亚型的新的吡唑基-嘧啶化合物。在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中R1表示任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基和氨基。
3.权利要求1的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中R1表示茚满基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中R2、R3和R4之一表示氢；且R2、R3和R4中的其他两个彼此独立地表示烷基、羟基-烷基、烯基、炔基、商素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
5.权利要求1-3任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中R2、R3和R4中的两个表示氢；且R2、R3和R4的其余一个表示烷基、羟基-烷基、烯基、炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
6.权利要求1的化合物，其为(4-氯-苯基)-[2- (3，5- 二甲基-吡唑-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-胺；[2- (3，5- 二甲基-吡唑-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-茚满-2-基-胺；或任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐。
7.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-6任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
8.权利要求1-6任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物中的应用，所述的疾病，障碍或病症与钾通道活性相关。
9.权利要求8的应用，其中与钾通道活性相关的疾病或障碍为呼吸性疾病，癫痫，惊厥，癫痫发作，失神发作，血管性痉挛，冠状动脉痉挛，肾病，多囊性肾病，膀胱痉挛，膀胱活动过度症，尿失禁，膀胱流出道梗阻，间质性膀胱炎，勃起功能障碍，胃肠功能紊乱，分泌性腹泻，局部缺血，脑缺血，缺血性心脏病，心绞痛，冠心病，孤独症，共济失调，外伤性脑损伤，帕金森病，运动障碍，双相情感障碍，精神病，精神分裂症，焦虑，抑郁症，躁狂，情绪障碍，痴呆，记忆和注意缺陷，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，痛经，发作性睡眠，雷诺病，间歇性跛行，斯耶格仑综合征，心律失常，高血压，肌强直性肌营养不良，痉挛状态，口腔干燥症，II型糖尿病，高胰岛素血症，早产，癌症，肠易激综合征，免疫抑制，偏头痛或疼痛， 成瘾或因终止滥用化学物质导致的戒断症状。
10.权利要求1-6任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其用作药物。
11.权利要求1-6任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，用于治疗，预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症， 所述的疾病，障碍或病症对钾通道调节有应答。
12.治疗，预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病，障碍或病症对钾通道调节有应答，并且所述方法包括对有此需要的包括人的这类活动物体给予治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及新的吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用。本发明在另一个方面中涉及用于治疗或缓解与钾通道活性相关的疾病或障碍的药物组合物。
文档编号C07D403/04GK102177154SQ200980139801
公开日2011年9月7日 申请日期2009年8月26日 优先权日2008年9月2日
发明者B·L·埃里克森, C·霍加尔德, D·彼得斯, P·克里斯托弗森 申请人:神经研究公司