专利名称：氢化异喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的氢化异喹啉衍生物、其制备方法及其在药物中的应用。
现已确立并阐述了至少三个种群的类鸦片受体(μ、δ及κ)的存在，并且所有这三个种群似乎均存在于许多物种包括人的中枢和外周神经系统中(Lord J.A.H.等人，Nature，1977，267，495)。
所有上述三种类鸦片受体亚定型均可导致动物模型中的抗感受伤害。具体地讲，对于肽δ激动剂的研究表明δ受体的活化在啮齿目和灵长目中产生抗感受伤害活性，并且可诱导人的临床痛觉缺失(YakshT.L.和Onofrio，B.M.，Lancet 1983，1386)。某些试验表明这些δ止痛药还可能没有与μ和κ受体活化有关的常见副作用(Galligan等人，J.Pharm.Exp.Ther.1984，229，641)。
具有对于δ受体的选择性的八氢异喹啉衍生物已有人描述过。所有已知的衍生物的特征在于它们具有在异喹啉环处稠合的二环杂环体系，例如，八氢异喹啉衍生物公开于EP-A-0,485,636(Toray Ind.)；JP)-A-4,368,384(Toray Ind.)中，而喹啉-和喹喔啉-八氢异喹啉衍生物公开于JP-A-6,275,288(Toray Ind.)中。在WO 93/01186(Dr.Lo Zambeletti)中公开了吲哚-、苯并呋喃并-或喹啉并-八氢异喹啉衍生物。
因而，在上述文献中所公开的化合物的结构特征是存在一个稠合的四环体系。
现已发现了新的一类与单环杂环类稠合的八氢异喹啉的三环衍生物，其特征在于，它们具有选择性δ受体激动活性或拮抗活性。因此，这些衍生物具有潜在的作为止痛药或免疫调节剂和/或心血管剂的治疗用途。
本发明提供了式(I)的化合物或其溶剞化物或盐 其中R为氢或直链或支链C1-C5烷基、C3-C7环烷基、C4-C6环烷基烷基、C3-C5链烯基、芳基、芳烷基或呋喃-2-基-烷基；R1和R2可相同或不同，并各自为氢、羟基、C1-C3烷氧基(优选甲氧基)、卤素、SH、C1-C4烷硫基、NHR6、NR6R7、NHCOR6、NHSO2R6，其中R6和R7可相同或不同，并且为氢或C1-C6烷基；R3为氢、羟基或C1-C3烷氧基，优选甲氧基；R4为 基团(R1和R2具有上述意义)或-C(Z)-R8基团，其中Z为氧或硫，且R8为C1-C18烷基、C1-C18烷氧基或NR9R10，其中R9和R10可相同或不同，并且为氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C4-C6环烷基烷基、C3-C6链烯基、芳基、芳烷基、或任选取代的杂环，或者与它们所连的氮原子一起形成具有2-5个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链任选被氧或氮原子所间断或者R4为下式基团 其中R11和R12分别与R9和R10相同，而Z如上所定义；R5为氢、C1-C18垸基、C2-C18链烯基、三氟甲基或为 基团(R1和R2具有上面所定义的意义)；n为0或1；若n为0，则X或Y之一为NH、氧或硫，而另一个为NH、CH或被R4或R5所取代的碳原子；若n为1，则X和Y均为氮，或其中之一为氮而另一个为CH或被R4或R5所取代的碳原子。
若R为芳基，则它优选为苯基，而若R为芳烷基，则它优选为苯基-C1-C6烷基。
R的实例为氢、甲基、乙基、环丙基甲基、丙基、2-呋喃基甲基和2-苯基乙基。
R1和R2的实例为氢、羟基、甲氧基、氧、溴、氟、SH、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、甲基异丙基氨基、乙酰氨基和磺酰氨基，所述基团可在环的任何位置。
R6和R7基团的实例为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
R8基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正庚基、正十一烷基、正十三烷基、正十七烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、己氧基、癸氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基。
R4的实例为乙氧羰基、异丁氧羰基、氨基羰基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、二正丙氨基羰基、二异丙氨基羰基、吡咯烷子基(pyrrolidino)羰基、苄基氨基羰基、苯基氨基羰基、吗啉代羰基、N-乙基-N-异丙基氨基羰基、二乙氨基硫代羰基、苯基。
R5基团的实例为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十八烷基、烯丙基、三氟甲基和苯基。
R9和R10的实例为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、烯丙基、苄基、苯基、吡咯基、呋喃基和呲啶基。
下式基团 的实例为乙酰氨基、丙酰氨基、异丁酰氨基和苯甲酰氨基。
第一类优选的式(I)化合物是其中n为0、X为NH且Y为CH或被R4或R5取代的碳原子的式(I)化合物。
第二类优选的式(I)化合物是其中n为0、X为CH或被R4或R5取代的碳原子且Y为NH的式(I)化合物。
第三类优选的式(I)化合物是其中n为0、X为硫或氧原子且Y为CH或被R4或R5取代的碳原子的式(I)化合物。
第四类优选的式(I)化合物是其中n为0、X为CH或被R4或R5取代的碳原子且Y为氧或硫原子的式(I)化合物。
第五类优选的式(I)化合物是其中n为1、X为氮原子且Y为CH或被R4或R5取代的碳原子的式(I)化合物。
第六类优选的式(I)化合物是其中n为1、X为CH或被R4或R5取代的碳原子且Y为氮原子的式(I)化合物。
特别优选的式(I)化合物是其中R5为氢且R4为 基团(其中R8为C1-C6垸基、C1-C4烷氧基或-NR6R7基团，R6或R7如上所定义)的式(I)化合物。
最优选的化合物是其中R8为-NR6R7基团且Z为氧的式(I)化合物。
式(I)化合物或其盐或溶剂化物优选为可药用的形式或基本上纯的形式。可药用形式特别是指纯度要达到可药用水平，不包括常规药物添加剂例如稀释剂和载体，并且不包括在常规剂量水平时被认为是有毒的物质。
基本上纯的形式一般含有至少50％(不包括常规药物添加剂)、优选75％、更优选90％、最优选95％式(I)化合物或其盐或溶剂化物。
一种优选的可药用形式是晶体形式，包括在药物组合物中的这种形式，在盐和溶剂化物的情况中，附加的离子部分及溶剂部分也必须是无毒的。
式(I)化合物的可药用盐的实例包括与常规药用酸的酸加成盐，所述药用酸包括例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、抗环血酸及甲磺酸。
式(I)化合物的可药用溶剂化物的实例包括水合物。
式(I)化合物可以以顺式或反式异构体存在，而本发明涉及上述两种形式以及其单独的对映体及其混合物，包括外消旋体。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法。
其中n为0、X为NH且Y为被R5取代的碳原子的式(I)化合物是用类似于Khimiya Geterot.Soed.342-4，1972中所述方法、在金属锌和乙酸缓冲液的存在下使式(II)的酮类化合物(J.Org.Chem.54，1442(1989))与式(III)的腙类化合物进行环化反应来制备的；参见路线1路线1
其中n为0、X为NH且Y为被R4取代的碳原子的式(I)化合物是通过类似于Can.J.Chem.，48，1689(1970)中所述方法，在氨的存在下，使式(IV)的溴代酮类化合物(该类化合物可以按照类似于J.Org.Chem.29，3459(1964)中所述方法通过酮类化合物(II)与溴化铜在氯仿中进行反应制得)与酮类化合物(V)进行环化反应制得的；参见路线2路线2 其中n为0、X为氧且Y为被R5取代的碳原子的式(I)化合物是通过类似于J.Org.Chem.，49，2317(1984)中所述方法、在碱的存在下、使酮类化合物(II)与α-卤代酮类化合物(优选α-氯代酮类化合物)(VI)进行环化反应制得的；参见路线3路线3 其中n为0、X为氧且Y为被R4取代的碳原子的式(I)化合物是通过类似于J.Chem.Soc.Perkin I，2272(1972)中所述方法、在碱(适宜的是乙醇钠)的存在下、使溴代酮类化合物(IV)与酮类化合物(V)在乙醇中进行环化反应制得的；参见路线4路线4 其中n为0、X为硫且Y为被R5取代的碳原子的式(I)化合物是通过类似于DE 1,088,507(C.A.56，456(1962)中所述方法、在盐酸的存在下使β-二酮类化合物(VII)(它可以由酮类化合物(II)与式R5-COOEt的酯进行克莱森缩合反应来制备；J.Am.Chem.Soc.67，1510，1945)与硫醇类化合物(VIII)发生反应制备的；参见路线5路线5 其中n为0、Y为硫且X为被R4取代的碳原子的式(I)化合物是通过Chem.Ber.97，2109(1964)中所述方法、在碱例如叔丁醇钾的存在下使α-巯基酮类化合物(IX)(它可由溴代酮类化合物(IV)与H2S在氢氧化钾中制得(J.Am.Chem.Soc.107，4175(1985))与乙炔衍生物(X)发生反应制得的，参见路线6路线6 其中n为1、X为氮原子且Y为CH的式(I)化合物是通过类似于J.Ind.Chem.Soc.12，289(1935)中所述方法使羟基亚甲基酮类化合物(XI)(它可通过酮类化合物(II)与甲酸乙酯在碱存在下进行缩合反应制备；Org.Synth.Coll.Vol.4，536，1963)与烯胺(XII)发生反应制得的；参见路线7路线7 其中n为1而X和Y均为氮原子的式(I)化合物在本发明中是通过类似于Chem.Ber.100，555(1967)中所述方法使α-肟基酮类化合物(XIII)(它可以通过使酮类化合物(II)与亚硝酸异戊酯和叔丁醇钾反应制得；J.Med.Chem.34，1715，1991)与乙二胺化合物(XIV)反应并且随后通过在碱性介质中的氧化反应使中间体芳构化制得的；参见路线8路线8 其中n为0、X和Y均为N的式(I)化合物可以按照路线9中所述方法、由肟基衍生物(XV)与被R4和R5取代的式(XVI)的氯代亚氨酸酯类化合物在碱性介质中发生反应，随后在回流的甲苯中用H+处理所得中间体(J.Org.Chem.，58，7092(1993))制得的路线9 其中n为0、Y为杂原子且X为被R4或R5取代的碳原子(或其中n为1、X和Y均为氯原子且取代基R5和R4相互逆转)的式(I)化合物可以按照类似于上面所示路线中的方法、由式(IIa)的异构的酮类化合物制得， 该式(IIa)化合物又可以按照J.Med.Chem.，35，48(1992)中所述方法来制得。
本发明方法还包括按照本身已知的方法，在最终化合物(I)上将取代基转化成其他取代基例如将甲氧基脱甲基成羟基、或者使羟基或SH或NH基团烷基化等。
如上所述，式(I)化合物是以一种以上的立体异构体形式存在的，并且本发明方法得到了这些化合物的混合物。
单独的异构体可以由对映体纯的中间体制得。
式(I)化合物的单一形式可以通过采用旋光酸例如酒石酸或0，0′-二对甲苯酰酒石酸进行拆分而彼此分离开。此外，单一的对映体可以通过不对称合成来制备。
式(I)化合物可以通过与适宜的有机或无机酸反应而转化成其可药用酸加成盐形式。
式(I)化合物的溶剂化物可以通过用适宜的溶剂结晶或重结晶来形成，例如水合物可以通过由水溶液或含有水的有机溶剂溶液结晶或重结晶来形成。
不可药用的式(I)化合物的盐或溶剂化物也可用作制备可药用盐或溶剂化物的中间体。因此，所述盐或溶剂化物也是本发明的一部分。
式(I)化合物在标准试验中的活性表明它们具有用于治疗疼痛、预防器官移植和皮移植片的排异反应、以及一般地用于治疗可以由类鸦片δ受体激动剂或拮抗剂所治疗或缓解的病理学病症的潜在治疗用途。
因此，本发明还提供了用作为活性治疗物质的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明还提供了包含式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物以及可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗疼痛、用于预防器官移植及皮移植片的排异反应和一般性地用于治疗可由类鸦片δ受体激动剂或拮抗剂治疗或缓解的病理学病症的药物方面的用途。这种本发明药物及组合物可以通过使本发明化合物与适宜载体掺混来制备。它可以含有常规稀释剂、粘合剂、填料、崩解剞、调味剂、着色剂、润滑剂或防腐剂。
这些常规赋形剂可以按照例如制备已知止痛剂的组合物的方法使用。
本发明药物组合物优选为单位剂型及适用于医学或兽医领域的形式。例如，这些制剂可以附有书写或印刷的说明的包装形式用作治疗疼痛的药剂、免疫调节剂和/或免疫抑制剂、及一般性地作为类鸦片δ受体激动剂或拮抗剂。
本发明化合物的适宜剞量范围取决于待施用的化合物和患者的症状，而且还特别取决于吸附效力和给药的频率和给药途径。
本发明化合物或组合物可以配制后通过任何途径给药，而优选配制成单位剂型、或病人可以以单次剂量自己施用的形式。有利的是，所述组合物适于口服、直肠、局部、胃肠外、静脉内或肌内给药。制剂可以设计成缓释活性成分的形式。
所述组合物可以为例如片剂、胶囊剂、小药囊、小瓶剂、粉剂、粒剂、锭剂、再构成粉剂、或液体制剂(例如溶液或悬浮液)、或栓剂。
所述组合物，例如适于口服给药的组合物可以含有常规赋形剂例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖类、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘油；压片润滑剂，例如硬脂酸镁崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或可药用硬化剞(setting agent)例如月桂基硫酸钠。
固体组合物可以通过常规的混合、填装、压片等方法制备。重复混合操作可用于将活性剂分配于那些使用大量填料的组合物中。若所述组合物为片剂、粉剂、或锭剞，则可以使用任何适于配制固体药物组合物的载体，例如硬脂酸镁、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、大米粉和白垩。片剂可以按照在常规药物实践中公知的方法来包衣，特别是用肠溶衣包衣。所述组合物还可以为可食用胶囊形式，例如含有所述化合物的明胶剂，如果必要可含有载体或其他赋形剂。
用于口服给药的液体组合物可以为例如乳剂、糖浆剂或剂的形式，或者可作为在使用前与水或其他适宜载体一起再构成的干产品提供。所述液体组合物可以含有常规添加剂，例如悬浮剞，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、或阿拉伯胶；含水或无水载体，所述载体包括可食用油，例如杏仁油、分级的椰子油，油状酯例如甘油酯、或丙二醇、或乙醇、甘油、水或生理盐水；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；并且如果必要，还有常规调味剂或着色剂。
本发明化合物还可以通过非口服途径施用。按照常规制药方法，可以将所述组合物配制成例如用于直肠给药的栓剂。所述组合物也可以以含水或不含水溶液、悬浮液或乳剂的形式在可药用液体(例如无菌的无热原质水或胃肠外可接受的油或液体混合物)中配制成可注射形式。所述液体可以含有制菌剂、抗氧化剂或其他防腐剂、缓冲剂或使溶液与血液等渗的溶质、增稠剂、悬浮剂或其他可药用添加剂。所述形式可以单位剂型(例如安瓿或一次性注射装置)或以多次剂量形式(例如从其中可取出适量剂量的瓶、或可用于制备可注射制剂的固体形式或浓缩物)。
正如前面所提出的那样，所述化合物的有效剂量取决于所用的具体化合物、患者的症状和给药的频率和途径。单位剂量一般含有20～1000mg、优选含有30～500mg，特别是50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。所述组合物可以在一天内一次或多次给药，例如每天2、3或4次，对于70kg的成人来讲总的日剂量一般为100～3000mg。或者，单位剂量含有2～20mg活性成分，并且如果必要可以以多次剂量施用，以达到上述日剂量。
当按本发明方法给药时，本发明化合物没有不可接受的毒理作用。
本发明还提供了用于治疗和/或预防哺乳动物(特别是人)的疼痛及移植物和皮移植片的排异反应的方法，包括对需要所述治疗和/或预防的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明化合物及其制备在下列实施例中进行说明，中间体的制备在制备例中加以说明。
制备例1N，N-二乙基-3-氧代丁酰胺将40g(0.31mol)乙酰乙酸乙酯和24g(0.33mol)二乙胺在帕尔装置中于150℃搅拌10分钟。将该粗混合物在115～120℃/9mmHg下蒸馏，得到32g标题化合物。C8H15NO2IR(净样)2980，1725，1640，1590cm-1.N.M.R.80MHz(CDCl3)53.6-3.1(m，6H)；2.2(s，3H)，1.1(dt，6H).
制备例2N，N-二乙基-2-苯腙基(phenylhydrazono)-3-氧代丁酰胺将15.7g(0.1mol)N，N-二乙基-3-氧代丁酰胺与12g(0.14mol)CH2COONa、20ml水和75ml乙醇混合。将所得溶液冷却至10℃，滴加0.1mol新制备的氯化苯基重氮溶液[Organic Reactions，R.Adams Ed；Wiley，New York，10，32-33，(1951-1959)]。将所沉淀出的固体过滤、真空干燥，得到22.6g标题化合物。M.p.＝63-65℃。C14H19N3O2IR(净样)2970，1720，1620，1605，1560，1245cm-1.N.M.R.300MHz(CDCl3)δ9.3(s，1H)；7.4-7.2(m，5H)；3.6(q，2H)；3.2(q，2H)；2.5(s，3H)；1.35(t，3H)；1.2(t，3H).MS(TSP)m/z＝262.1(MH+)制备例3N，N-二丙基-3-氧代丁酰胺将43.4g(43.3mol)乙酰乙酸乙酯和33.7g(43.3mol)二丙胺按照制备例1中所述方法进行处理。将粗油状物在86-89℃/0.8mmHg蒸馏，得到44.3g标题化合物。C10H19NO2I.R.(净样)2980，1725，1640，1590cm-1.N.M.R.80MHz(CDCl3)δ3.45(s，2H)，3.4-2.9(m，4H)，2.3(s，3H)，1.7-1.2(m，4H)，0.9-0.6(t，6H).MS(TSP)m/z＝186.3(MH+)制备例4N，N-二丙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺将18.5g(0.1mol)N，N-二丙基-3-氧代丁酰胺、12g(0.146mol)CH3COONa、20ml水、75ml乙醇和0.1mol氯化苯基重氮的溶液按照制备例2所述方法处理。将沉淀出的固体过滤、真空干燥，得到4.2g标题化合物，M.p.＝79～80℃。C16H23N3O2I.R.(KBr)2970，1670，1610，1495cm-1N.M.R.300MHz(CDCl3)δ7.3(s，1H)，7.4-7.0(m，5H)，3.5-3.1(st，4H)，2.5(s，3H)，1.75-1.5(m，4H)，1.0(t，3H)，0.75(t，3H).MS(TSP)m/z＝290.4(MH+)制备例5乙酰乙酸异丁酯将30ml乙酰乙酸乙酯溶于350ml异丁醇中，并加入催化量的对甲苯磺酸(PTSA)。将该溶液回流18小时。将反应混合物真空蒸发，将残余物溶于乙醚中。所得溶液用s.s.NaHCO3处理。分离有机层，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。将粗油状物在66-68℃/4mmHg下蒸馏，得到18.8g标题化合物。C8H14O3MS(TSP)m/z＝159.3(MH+)制备例62-苯腙基-3-氧代丁酸异丁酯将15.8g(0.1mol)乙酰乙酸异丁酯、12g(0.146mol)CH3COONa、20ml水、75ml乙醇和0.1mol氯化苯基重氮溶液按制备例2所述方法处理。将沉淀出的固体过滤，真空干燥，得到23.1g标题化合物，M.p.＝45～50℃。C14H18N2O3I.R.(KBr)2970，1690，1600，1530cm-1N.M.R.300MHz(CDCl3)δ10-9.2(bs，1H)，7.4-7.1(m，5H)，4.1(d，4H)，2.5(s，3H)，1.75-1.5(m，4H)，1.0(t，3H)，0.75(t，3H).MS(TSP)m/z＝263.3(MH+)制备例7N-苄基-3-氧代丁酰胺将9ml(0.05mol)2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁英-4-酮(双烯酮-丙酮加合物)滴加到5.5ml(0.05mol)苄胺在20ml甲苯中的溶液中，将温度升高70℃。使溶液回流2小时，然后真空除去溶剂。粗产物用乙醚研制，得到7.5g标题化合物，M.p.＝84-86℃。C11H13NO2I.R.(KBr)3250，3080，1720，1645cm-1制备例8N-苄基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺将7.27g(0.038)N-苄基-3-氧代丁酰胺溶于5.32g(0.133mol)NaOH在58ml水中的溶液中。向该用冰冷却并搅拌着的溶液中滴加0.040mol氯化苯基重氮，滴加速度保持温度在0℃。将沉淀出的固体过滤并用甲醇重结晶，得到9 g标题化合物，M.p.＝101-103℃。C17H17N3O2I.R.(KBr)3300，1650，1510，1245cm-1制备例91-(3-氧代丁酰基)吡咯烷将9ml(0.05mo)双烯酮-丙酮加合物与4.2ml(0.05mol)吡咯烷在20ml甲苯中的溶液按制备例7中所述方法进行处理。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化(EtOAc/MeOH 0％-1％)，得到7.6g暗色油状标题化合物。C8H13NO2I.R.(净样)2980，2880，1725，1645cm-1MS(TSP)m/z＝156(MH+)制备101-(2-苯腙基-3-氧代丁酰基)吡咯烷将7.6g(O.049mol)1-(3-氧代丁酰基)吡咯烷、6.86g(0.17mol)NaOH在75ml水中的溶液和0.051mol氯化苯基重氮按制备例8所述方法进行处理。粗反应混合物用硅胶色谱法纯化(Et2O)，得到8g标题化合物，原样将其用于下面步骤。
制备例11N-苯基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺将4.5g(25.4mmol)N-乙酰乙酰苯胺、3.46g(89mmol)NaOH在45ml水中的溶液和95mmol氯化苯基重氮按制备例8所述方法进行处理。残余物用乙醇结晶，得到3.4g标题化合物，M.p.＝96-97℃。C16H15N3O2I.R.(KBr)3080，1675，1600，1520cm-1MS(TSP)m/z＝282.2(MH+)制备例12N，N-二甲基-3-氧代丁酰胺将9ml(0.05mmol)双烯酮-丙酮加合物在20ml甲苯中的溶液用气态二甲胺在室温下处理，直到反应完成为止。将溶剂真空除去，残余物用硅胶色谱法纯化(EtOAc/MeOH 0％～10％)，得到7.0g标题化合物。C6H11NO2I.R.(净样)2940，1720，1640cm-1制备例13N，N-二甲基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺将4.5g(0.035mo1)N，N-二甲基-3-氧代丁酰胺、4.9g(0.122mol)NaOH在45ml水中的溶液和0.037mol氯化苯基重氮按制备例8所述方法进行处理。粗反应混合物用硅胶色谱法纯化(己烷/乙醚0％～100％)，得到3.5g标题化合物，它就可这样用于下面的步骤。M.p.＝131-133℃。C12H15N3O2I.R.(KBr)3205，1720，1630，1565cm-1制备例143-氧代丁酰胺将9ml(0.05mmol)双烯酮-丙酮加合物在20ml甲苯中的溶液用气态氨按制备例12所述方法进行处理。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到5.0g标题化合物。C4H7NO2I.R.(净样)3300，1730，1640cm-1制备例152-苯腙基-3-氧代丁酰胺将5.0g(0.049mol)3-氧代丁酰胺、6.9g(0.171mol)NaOH在75ml水中的溶液和0.051mmol氯化苯基重氮按制备例8所述方法进行处理。粗反应混合物用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到3g标题化合物，将其原样用于下面步骤，M.p.＝146-147℃。C10H11N3O2I.R.(KBr)3320，1720，1520cm-1制备例16N，N-二异丙基-3-氧代丁酰胺将9ml(0.05mol)双烯酮-丙酮加合物和47.0ml(0.05mol)二异丙胺在20ml甲苯中的溶液按制备例7所述方法进行处理。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化(乙醚)，得到7.0g标题化合物，为暗色油状物。C10H19NO2I.R.(净样)2980，1725，1640cm-1制备例17N，N-二异丙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺将7.0g(0.038mol)N，N-二异丙基-3-氧代丁酰胺、5.3g(0.133mol)NaOH在58ml水中的溶液和0.04mol氯化苯基重氮按制备例8所述方法进行处理。粗反应混合物用硅胶色谱法纯化(己烷/乙醚95∶5)，得到7.5g标题化合物，将其原样用于下面步骤，M.p.二143-145℃。C16H23N3O2I.R.(KBr)3210，2980，1650，1620cm-1制备例182-苯腙基-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯将7.3ml(0.05mol)3-氧代-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯、6g(0.073mol)CH3COONa、20ml水、37.5ml乙醇和0.05mol氯化苯基重氮溶液按制备例2所述方法进行处理。粗产物经硅胶色谱法纯化(己烷/乙醚 0％-25％)，得到8.659标题化合物，M.p.＝78-80℃。C12H11F3N2O3I.R.(KBr)1710，1530cm-1N.M.R 300 MHz(DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，7.8-7.2(m，5H)，4.2(q，2H)，1.5(t，3H).MS(EI)m/z＝288.0(M+).
制备例19(±)-反式-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐在0℃在氮气氛下将1.2g(4.2mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉和1.8g(12.6mmol)质子海绵(proton sponge)在34ml 1，2-二氯乙烷中的溶液用1.4ml(16.8mmol)氯甲酸乙烯酯处理。将反应混合物在该温度下搅拌15分钟，然后回流3小时，真空除去溶剂，将残余物溶于水中，用乙醚萃取。有机层用3％HCl洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。将暗色残余物溶于乙醇中，加入3ml浓盐酸，将该溶液回流3小时。真空除去溶剂，得到0.88g标题化合物。将其原样用于下面的步骤，M.p.＝90℃(分解)。C16H21NO2·HClI.R.(KBr)3400，2970，1715，1600cm-1制备例20(±)-反式-2-环丙基甲基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐将0.88g(3.08mmol)(±)-反式-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、0.44g(3.23mol)环丙基甲基溴、0.64g碳酸钾和催化量的碘化钾在15.4mlDMF中在60℃搅拌2小时。真空除去溶剂，粗产物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 90∶10∶0.8)。将固体产物溶于丙酮中，将该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH值。过滤沉淀，得到0.28g标题化合物，M.p.＝78℃(分解)。C20H27NO2·HClI.R.(KBr)3400，2940，1715，1600cm-1N.M.R. 300MHz(DMSO-D6)δ7.4-6.8(m，4H)，3.8(s，3H)，3.6-1.1(m，16H)，0.6(m，2H)，0.4(m，2H).MS(EI)m/z＝314.2(MH+).
制备例2l(±)-反式-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.6g(1.42mmol)(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐和0.6g(2.48mmol)质子海绵在35ml 1，2-二氯乙烷中的溶液用0.245ml(2.48mmol)氯甲酸乙烯酯，然后用浓HCl的乙醇溶液按制备例19所述方法进行处理，得到0.36g标题化合物。C24H33N3O2·HClI.R.(KBr)3400，2970，1755，1600cm-1制备例22(±)-反式-2-丁基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉将0.71g(2.55mmol)(±)-反式-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、0.37g(2.68mmol)丁基溴、0.53g碳酸钾和催化量的碘化钾在15ml DMF中按制备例20所述方法进行反应，得到0.2g标题化合物，将其原样用于下面步骤。C20H29NO2I.R.(净样)3400，2930，1715，1605cm-1制备例23(±)-反式-2-乙基-6-肟基-4a-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉将0.5g(1.54mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、0.456g(6.56mmol)盐酸羟胺和0.64g KHCO3在10ml甲醇中回流45分钟。过滤沉淀，真空除去溶剂，将残余物溶于H2O中，用浓NH4OH将pH调至8，水层用CH2Cl2萃取。干燥有机层，真空除去溶剂，得到0.45g标题化合物，将其原样用于下面的步骤。C18H26N2O2I.R.(KBr)2940，2820，1605，1580cm-1
制备例24(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.57g(1.26mmol)(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉和0.54g(4.52mmol)质子海绵在35ml 1，2-二氯乙烷中的溶液用0.77ml(4.52mmol)氯甲酸乙烯酯、然后用浓HCl的乙醇溶液按制备例19所述方法处理，得到0.34g标题化合物。C26H37N3O2·HClI.R.(KBr)3400，2970，1755，1600cm-1实施例1(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将1.6g(4.9mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐(J.Med.Chem.，54，1442，1989)和1.54g(5.8mmol)N，N-二乙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺溶于5ml冰醋酸和0.48g(5.8mmol)CH3COONa的混合物中。将溶液加热至60℃，之后在氮气氛下滴加1.47g(22.5mmol)锌粉。将所得混合物回流2小时，并冷却至室温。沉淀物经滗析分离出，用5ml冰醋酸洗涤。合并的酸性溶液用冰水(50ml)稀释，用20％NaOH将pH调至8，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 90∶10∶1；Rf＝0.25)，得到1.4g标题化合物，M.p.(HCl盐)＝247℃(分解)。C26H37N3O2I.R.(KBr)(·HCl)3410，3200，2920，2500，1600，1580cm-1.N.M.R.80MHz(CDCl3)δ7.3(s，1H)，7.2-6.6(m，4H)，3.7(s，3H)，3.6-2.0(m，20H)，1.95(s，3H)，1.2-0.9(m，6H).MS(TSP)m/z＝424.2(MH+)实施例2(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉在氮气氛和室温下，向1.89ml(20.2mmol)三溴化硼在40ml无水CHCl3中的溶液中加入溶于15ml无水CHCl3中的1.43g(3.37mmol)(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉。2小时后，将该混合物倾入200g含有20ml浓NH4OH的冰中。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 80∶20∶2)，得到0.8g标题化合物，M.p.＝221-223℃。C25H35N3O2I.R.(KBr)3500，2940，1575，1300cm-1.N.M.R.300 MHz(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.55(s，1H)，7.0-6.8(m，3H)，6.45(d，1H)，2.85-1.85(rm，20H)，1.95(s，3H)，1.0(dt，6H).MS(TSP)m/z＝410.2(MH+)
实施例3(±)-反式-6-乙基-2-乙氧羰基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将0.8g(2.47mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐和0.87g(93.7mmol)2-苯腙基-3-氧代丁酸乙酯[OrganicReactions，R.Adams Ed；Wilwy，New York， 10，32-33，(1951-1959)]溶于3ml冰醋酸和0.34g(4.2mmol)CH3COONa的混合物中。该溶液按实施例1所述方法加入0.74g(11.3mmol)锌粉进行处理。残余物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 94∶5∶0.5；Rf＝0.3)，得到0.6g标题化合物。C24H32N2O3I.R.(KBr)3300，2915，1680，1600，1445cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，7.2-6.6(m，4H)，4.1(q，2H)，3.65(s，3H)，3.1-2.2(m，11H)，2.1(s，3H)，1.7(d，2H)，1.1(t，3H)，0.95(t，3H).MS(TSP)m/z＝397.2(MH+)实施例4(±)-反式-6-乙基-2-乙氧羰基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将0.6g(1.5mmol)(±)-反式-6-乙基-2-乙氧羰基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.84ml(9.0mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。粗固体用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 80∶20∶2)，得到0.1 2g标题化合物，M.p.＝195-197℃。C23H30N2O3I.R.(KBr)3300，2920，1690，1440cm-1.N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，9.1(s，1H)，7.1-6.4(m，3H)，4.1(q，2H)，3.45-1.75(m，14H)，2.1(s，3H)，1.2(t，3H)，1.0(t，3H).MS(TSP)m/z383.1(MH+)实施例5(±)-反式-二丙氨基羰基-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.7g(2.16mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、0.62g(2.1 6mmol)N，N-二丙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、0.21g(2.6mmol)CH3COONa、0.65g(10mmol)锌粉和2.5ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 90∶10∶1.5；Rf＝0.3)，将其溶于乙醚，溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。过滤沉淀，用乙酸乙酯/丙酮(9/1)的混合物重结晶，得到0.65g标题化合物。M.p.＝250℃(分解)C28H41N3O2·HClI.R.(KBr)3400，3210，2970，1600，1580cm-1N.M.R.300MHz(CDCl3)δ12(bs，1H)，8.5(s，1H)，7.4-6.6(m，4H)，3.8-2.5(m，17H)，2.0(s，3H)，1.8-1.3(m，10H)，0.9(t，6H).MS(TSP)m/z(游离碱)＝452.7(MH+)
实施例6(±)-反式-二丙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1 H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将0.56g(1.15mmol)(±)-反式-二丙氨基羰基-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐用0.65ml(7mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 75∶25∶2.5)。粗产物经丙酮结晶，得到0.075g标题化合物，M.p.＝151-153℃。C27H39N3O2I.R.(KBr)3150，2970，1590，1450cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，9.1(s，1H)，7.2-6.4(m，4H)，3.5-1.8(m，17H)，1.9(s，3H)，1.6-1.4(m，4H)，1.0(t，3H)，0.8(t，6H).MS(TSP)m/z＝438.4(MH+)实施例7(±)-反式-2-(异丁氧羰基)-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1 H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.7g(2.16mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、0.56g(2.16mmol)2-苯腙基-3-氧代丁酸异丁酯、0.21g(2.6mmol)CH3COONa、0.65g(10mmol)锌粉和2.5ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 90∶10∶1.5Rf＝0.27)。将纯化后的游离碱溶于乙酸乙酯中，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。过滤沉淀，洗涤并干燥，得到0.56g标题化合物，M.p.＝230℃(分解)。C26H36N2O3·HClI.R.(KBr)3400，2970，1670，1600cm-1N.M.R.300MHz(CDCl3)69.7(bs，1H)，8.4(s，1H)，7.3-6.6(m，4H)，4.0(d，2H)，3.8(s，3H)，3.6-2.5(m，13H)，2.2(s，3H)，2.1-1.4(m，4H)，1.0(d，6H).
实施例8(±)-反式-2-(异丁氧羰基)-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.56g(±)-反式-2-(异丁氧羰基)-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐用0.68ml(7.26mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 75∶25∶2.5)，然后用乙酸乙酯结晶，得到0.1g标题化合物。M.p.＝196-198℃C25H34N2O3I.R.(KBr)2960，1620，1580，1320cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ9.2(s，1H)，8.5(s，1H)，7.0-6.2(m，4H)，3.8(d，2H)，3.0-1.8(m，14H)，2.1(s，3H)，1.1-0.9(m，9H).MS(TSP)m/z＝411.4(MH+)实施例9(±)-反式-2-二乙氨基羰基-3，6-二甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将3g(9.3mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a，9-十氢异喹啉盐酸盐、2.92g(11.2mmol)N，N-二乙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、0.92g(11.2mmol)CH3COONa、2.8g(42.8mmol)锌粉和9.3ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 90∶10∶1；Rf＝0.27)，得到0.56g标题化合物，M.p.(·HCl)＝250℃(分解)。C25H35N3O2I.R.(KBr)(盐酸)3410，3200，2915，2510，1605，1580cm-1.
实施例10(±)-反式-2-二乙氨基羰基-3，6-二甲基-8a-(3-羟基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.5g(1.22mmol)(±)-反式-2-二乙氨基羰基-3，6-二甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.68ml(7.26mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 75∶25∶2.5)。将粗产物溶于甲醇中，将该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH，真空蒸发溶剂，固体用丙酮/甲醇＝1∶1的混合物结晶，得到0.06g标题化合物。M.p.＝＞250℃。C24H33N3O2·HClI.R.(KBr)3450，3120，2970，1600，1580cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，9.2(s，1H)，7.2-6.5(m，4H)，3.5-2.0(m，15H)，2.8(s，3H)，1.9(s，3H)，1.0(t，6H).MS(TSP)m/z(游离碱)＝396.4(MH+)。
实施例11(±)-反式-2-二乙氨基羰基-3，7-二甲基-4a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[3，2-g]异喹啉将0.9g(2.9mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-7-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐(J.Med.Chem.，35，48，1992)、0.9g(3.5mmol)N，N-二乙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、0.28g(3.5mmol)CH3COONa、0.87g(13.3mmol)锌粉和5ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇/浓NH4OH 86∶10∶0.6；Rf＝0.27)，得到0.2g标题化合物，M.p.＝153-155℃(分解)。C25H35N3O2I.R.(KBr)3250，2920，1605，1580cm-1.N.M.R.300 MHz(CDCl3)δ8.2(s，1H)，7.1-6.6(m，4H)，3.7(s，3H)，3.6-1.95(m，15H)，2.3(s，3H)，1.9(s，3H)，1.1(t，6H).MS(TSP)m/z＝410.5(MH+)实施例12(±)-反式-2-二乙氨基羰基-3，7-二甲基-4a-(3-羟基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[3，2-g]异喹啉将0.29g(0.71mmol)(±)-反式-2-二乙氨基羰基-3，7-二甲基-4a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[3，2-g]异喹啉用0.4ml(4.26mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理，残余物用快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇/浓NH4OH 80∶12∶0.8)。粗产物用丙酮/甲醇＝3∶2的混合物研制，得到0.14g标题化合物；M.p.＝235-238℃。C24H33N3O2I.R.(KBr)3215，2920，1610，1510cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，9.1(s，1H)，7.0-6.4(m，4H)，3.4-2.0(m，15H)，2.2(s，3H)，1.9(s，3H)，1.0(t，6H).MS(TSP)m/z＝396.4(MH+)实施例13(±)-反式-2-苄氨基羰基-3，6-二甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1 H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将1g(3.3mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、2.95g(1 0mmol)N-苄基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、0.82g(10mmol)CH3COONa、2.6g(40mmol)锌粉和5ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用乙酸乙酯结晶，得到0.65g标题化合物，M.p.＝162-164℃。C28H33N3O2I.R.(KBr)3350，3220，2920，1640，1630，1510cm-1.
实施例14(±)-反式-2-苄氨基羰基-3，6-二甲基-8a-(3-羟基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.38g(±)-反式-2-苄氨基羰基-3，6-二甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.55ml(5.7mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。将残余物溶于甲醇中，将该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。真空蒸发溶剂，固体用丙酮/甲醇＝1∶1的混合物结晶，得到0.15g标题化合物，M.p.＝297-299℃。C27H31N3O2·HClI.R.(KBr)3290，2910，1650，1540，1320cm-1实施例15(±)-反式-3，6-二甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将1g(3.3mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、2.6g(10mmol)1-(2-苯腙基-3-氧代丁酰基)吡咯垸、0.82g(10mmol)CH3COONa、2.6g(40mmol)锌粉和5ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇0％-5％)，然后用丙酮/甲醇＝1∶1的混合物结晶，得到0.65g标题化合物，M.p.＝171-173℃。C25H33N3O2I.R.(KBr)3280，2940，1610，1580cm-1.
实施例16(±)-反式-3，6-二甲基-8a-(3-羟基苯基)-2-吡咯烷子基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.38g(±)-反式-3，6-二甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.55ml(5.7mmo1)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物在乙醚中研制，溶液用HCl/乙醚调到酸性pH。真空蒸发溶剂，固体用丙酮/甲醇＝1∶1的混合物结晶，得到0.15g标题化合物，M.p.＝230-233℃。C24H31N3O2·HClI.R(KBr)3400，3140，1600，1580，1510cm-1实施例17(±)-反式-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-2-苯氨基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将0.8g(2.48mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、0.7g(2.47mmol)N-苯基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、0.24g(3mmol)CH3COONa、0.74g(11.3mmol)锌粉和2.5ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH40H 90∶10∶1)，得到0.28g标题化合物，M.p.＝178-180℃。C28H33N3O2I.R.(KBr)3280，2940，1640，1590cm-1.N.M.R.300MHz(CDCl3)δ7.6-6.6(m，9H)，3.75(s，3H)，3.0-2.4(m，14H)，1.9(q，2H)，1.1(t，3H).MS(TSP)m/z＝444.5(MH+)实施例18(±)-反式-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-2-苯氨基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将0.28g(±)-反式-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-苯氨基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.35m1(1.9mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙醋/甲醇/浓NH4OH 80∶20∶2)，得到0.06g标题化合物，M.p.＝271-272℃。C27H31N3O2·HClI.R.(KBr)3310，294，1640，1590cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，9.2(ds，2H)，7.5-6.4(m，9H)，3.0-1.9(m，13H)，2.2(s，3H)，1.0(t，3H).MS(TSP)m/z＝430.5(MH+)实施例19(±)-反式-2-二乙氨基硫代羰基-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将1g(2.4mmol)按实施例1所述方法制备的(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉和0.48g(1.2mmol)Lawesson试剂(Synthesis，941，1979)溶于50ml甲苯中。将该溶液回流6小时，真空蒸发溶剂，残余物用s.s.K2CO3处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，然后真空蒸发溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH80∶20∶2)，得到0.5g标题化合物，M.p.＝156-158℃。C26H37N3OSI.R.(液体石蜡)1600，1581，1461，1378ccm-1。N.M.R.300MHz(CDCl3)δ8.3(s，1H)，7.2-6.7(m，4H)，4.0-3.8(m，4H)，3.75(s，3H)，3.0-1.9(m，13H)，1.9(s，3H)，1.2(t，6H)，1.1(t，3H).MS(TSP)m/z＝440.6(MH+)实施例20(±)-反式-2-二乙氨基硫代羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将0.5g(±)-反式-2-二乙氨基硫代羰基-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1 H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.64ml(6.8mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 80∶20∶2)，得到0.12g标题化合物，M.p.＝243-245℃。C25H35N3OSI.R.(KBr)200，2900，1580，1480cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，9.2(s，1H)，7.1-6.4(m，4H)，3.9-3.7(m，6H)，3.0-1.75(m，H)，1.8(s，3H)，1.1(t，6H)，0.9(t，3H).MS(TSP)m/z＝426.3(MH+)实施例21(±)-反式-6-环丙基甲基-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.28g(0.80mmol)(±)-反式-2-环丙基甲基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、0.56g(2.14mmol)N，N-二乙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、0.131g(1.6mmol)CH3COONa、0.402g(6.16mmol)锌粉和10ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(异丙醚/甲醇/浓NH4OH 90∶10∶0.5)。将产物溶于丙酮中，该溶液用乙醚/HCl调到酸性pH。滤出固体，洗涤并干燥，得到0.225g标题化合物，M.p.＝190-195℃。C28H39N3O2·HClI.R.(KBr)3400，3200，2915，2580，1715，1600cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.3(bs，1H)，10.2(s，1H)，7.3-6.7(m，4H)，3.7(s，3H)，3.6-2.5(m，14H)，2.5(s，3H)，2.1-1.4(m，4H)，1.0(t，6H)，0.6(m，2H)，0.4(m，2H).MS(EI)m/z＝450.5(MH+)实施例22(±)-反式-6-环丙基甲基-2-二乙氨基羰基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.225g(0.46mmol)(±)-反式-6-环丙基甲基-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.26ml(2.76mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(异丙醚/甲醇/浓NH4OH 75∶25∶0.5)。将粗产物溶于丙酮中，该溶液用HCl/乙醚调到酸性pH。滤出沉淀，得到0.07g标题化合物，M.p.＝270-272℃(分解)。C27H37N3O2·HClI.R.(KBr)3010，2700，1595，1580cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.4(bs，1H)，10.3(s，1H)9.2(s，1H)，7.1-6.5(m，4H)，3.5-2.0(m，15H)，2.8(s，3H)，1.9(s，3H)，1.0(t，6H)，0.6(m，2H)，0.4(m，2H).MS(EI)m/z(游离碱)＝435.3(M+)实施例23(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将0.7g(2.2mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、2.0g(7.0mmol)N，N-二异丙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、0.575g(7.0mmol)CH3COONa、1.83g(28.0mmol)锌粉和3.5ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理，得到1.0g标题化合物，为油状物。C28H41N3O2I.R.(净样)3250，2960，2580，1740，1600cm-1N.M.R 300MHz(DMSO-d6)(盐酸盐)δ10.2(s，1H)，7.2-6.6(m，4H)，3.7(s，3H)，3.6-1.8(m，18H)，1.8(s，3H)，1.0(d，12H)，.MS(EI)m/z＝451.3(M+).
实施例24(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将1.0g(2.2mmol)(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用1.15ml(12.0mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。将粗产物溶于甲醇中，将该溶液用HCl/乙醚调到酸性pH。真空蒸发溶剂，固体用丙酮结晶，得到0.5g标题化合物，M.p.＝263-265℃。C27H39N3O2·HClI.R.(KBr)3110，2960，1720，1595，cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，10.3(bs，1H)，9.2(s，1H)，7.1-6.5(m，4H)，3.7-2.0(m，18H)，1.8(s，3H)，1.0(d，12H).MS(EI)m/z＝437.3(M+).
实施例25(±)-反式-2-氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将3.24g(10mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、6.16g(30.0mmol)2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、2.46g(7.0mmol)CH3COONa、7.85g(120.0mmol)锌粉和15ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用硅胶色谱法纯化(乙醚-乙酸乙酯/甲醇0％-50％)，得到3.0g油状产物，将其在乙醚中研制，得到2.5g标题化合物，M.p.＝176-178℃。C22H29N3O2I.R.(净样)3200，2915，2580，1640，1600，1580cm-1N.M.R.300 MHz(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.2-6.5(m，4H)，3.8(s，3H)，3.0-1.8(m，18H)，1.0(t，3H).MS(EI)m/z＝368.1(MH+).
实施例26(±)-反式-2-氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.48g(1.3mmol)(±)-反式-2-氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1 H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.75ml(7.8mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。粗产物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇20％→30％)。将残余物溶于甲醇中，该溶液用HCl/乙醚调到酸性pH。真空蒸发溶剂，固体用丙酮/甲醇结晶，得到0.13g标题化合物，M.p.＝270-273℃。C21H27N3O2·HClI.R.(KBr)3160，1645，1595，1450cm-1N.M.R.300 MHz(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，10.2(bs，1H)，7.2-6.5(m，4H)，3.7-2.0(m，16H)，2.0(s，3H)，1.2(t，3H).MS(EI)m/z＝354.1(MH+).
实施例27(±)-反式-6-乙基-2-乙氧羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将3.24g(10mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、8.65g(30mmol)2-苯腙基-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯、2.46g(30mmol)CH3COONa、7.85g(1 20mmol)锌粉和15ml冰醋酸按实施例1所述进行处理。将残余物用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇0％→10％)，得到3.0g产物，将其在乙醚中研制，得到2.5g标题化合物，M.p.209-211℃。C24H29F3N2O3I.R.(净样)3000，1725，1680，1600cm-1N.M.R.300 MHz(DMSO-d6)(hydrochlonde)δ12.0(s，1H)，7.2，6.6(m，4H)，4.2(q，2H)，3.8(s，3H)，3.6-1.8(m，13H)，1.2(t，3H)，1.0(t，3H).MS(EI)m/z＝451.1(MH+).
实施例28(±)-反式-6-乙基-2-乙氧羰基-8a-(3-羟基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.6g(1.3mmol)(±)-反式-6-乙基-2-乙氧羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.75ml(7.8mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。粗产物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇20％→30％)。将残余物溶于甲醇中，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。真空蒸发溶剂，固体用乙醚研制，得到0.14g标题化合物，M.p.＝275-278℃。C23H27F3N2O3·HClI.R.(KBr)3160，2680，1705，1600，cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ12.1(s，1H)，10.4(bs，1H)，9.3(s，1H)，7.2-6.5(m，4H)，4.2(q，2H)，3.7-2.2(m，10H)，2.0(s，3H)，1.2(m，6H).MS(EI)m/z＝436.1(M+).
实施例29(±)-反式-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.37g(0.86mmol)(±)-反式-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐、0.11g(0.90mmol)丙基溴、0.24g(1.71mmol)碳酸钾和催化量的碘化钾溶于5ml二甲基甲酰胺中，并加热至80℃，在此温度下维持2小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于H2O中，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于乙醚中，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。滤出沉淀，得到0.25g标题化合物，M.p.＝102-106℃(分解)。C27H39N3O2·HClI.R.(KBr)3400，3200，2915，2580，1715，1600cm-1实施例30(±)-反式-2-二乙氨基羰基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.25g(0.53mmol)(±)-反式-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐用0.3ml(3.18mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。将粗产物溶于甲醇中，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。真空蒸发溶剂，固体用丙酮结晶，得到0.04g标题化合物；M.p.＝236-238℃。C26H37N3O2·HClI.R.(KBr)3130，2915，1590，1460，cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，9.0(s，1H)，7.2-6.4(m，4H)，3.7-2.2(m，12H)，2.0(s，3H)，1.8(m，2H)，1.6(m，2H)，1.0(t，6H)，0.8(t，6H).MS(EI)m/z＝423.2(M+).
实施例31(±)-反式-2-二甲氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将1.0g(3.1mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、2.33g(10mmol)N，N-二甲基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、0.82g(10mmol)CH3COONa、2.6g(40mmol)锌粉和5ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇0％→30％)，得到0.5g产物，将其用乙醚结晶，得到0.5g标题化合物，M.p.＝151-153℃。C24H33N3O2I.R.(净样)3210，2910，1585cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)(盐酸盐)δ10.3(s，1H)，7.2-6.6(m，4H)，3.8(s，3H)，3.6-1.8(m，22H)，1.0(t，3H).MS(EI)m/z＝395.2(M+).
实施例32(±)-反式-2-二甲氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.5g(1.25mmol)(±)-反式-2-二甲氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.725ml(7.5mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。将粗产物溶于甲醇中，将该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。真空蒸发溶剂，固体用乙醇结晶，得到0.15g标题化合物，M.p.＝305℃(分解)。C23H31N3O2·HClI.R.(KBr)3160，1600，1580cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，10.2(bs，1H)，9.3(s，1H)，7.2-6.5(m，4H)，3.7-2.0(m，22H)，1.2(t，3H).MS(TSP)m/z＝382.0(M+).
实施例33(-)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将1.9g(5.87mmol)(-)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐(Int.Pat.Appl.WO 93/01186)、4.61g(17.61mmol)N，N-二乙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、1.45g(17.61 mmol)CH3COONa、1.9g(29.35mmol)锌粉和15ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物经快速色谱法纯化(异丙醚/甲醇/浓NH4OH 75∶25∶0.5)。将所得固体溶于丙酮中，将该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。真空蒸发溶剂，固体用乙醚研制，得到2.3g标题化合物，M.p.＝201-205℃。C26H37N3O2·HClI.R.(KBr)3400，3200，2920，1600cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.7(bs，1H)，10.4(s，1H)，7.3-6.7(m，4H)，3.7(s，3H)，3.6-2.5(m，17H)，1.8(s，3H)，1.2-1.0(m，9H)[α]20D＝-20.32(c＝1，MeOH).
I.R.和N.M.R.光谱与外消旋体所得光谱相同。
实施例34(-)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将2.3g(5.0mmol)(-)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐用2.9ml(30mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。将粗产物溶于甲醇中，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。滤出沉淀，并用丙酮/甲醇＝9/1的混合物结晶，得到0.37g标题化合物，M.p.＝239-241℃。C25H35N3O2·HClI.R.(KBr)3200，2980，2940，1600cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.3-6.7(m，4H)，3.6-2.5(m，17H)，1.8(s，3H)，1.2-1.0(m，9H)MS(EI)m/z＝409.3(M+).[α]20D＝-57.94(c＝1，MeOH).
I.R.和N.M.R.光谱与外消旋体所得光谱相同。
实施例35(+)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将1.9g(5.87mmol)(+)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐(Int.Pat.Appl.WO 93/01186)、4.61g(17.61mmol)N，N-二乙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、1.45g(17.61mmol)CH3COONa、1.9g(29.35mmol)锌粉和15ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(异丙醚/甲醇/浓NH4OH 75∶25∶0.5)。将所得固体溶于丙酮中，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。真空蒸发溶剂，固体用乙醚研制，得到2.0g标题化合物，M.p.＝200-204℃。C26H37N3O2·HClI.R.(KBr)3400，3200，2920，1600cm-1N.M.R.300 MHz(DMSO-d6)δ10.7(bs，1H)，10.4(s，1H)，7.3-6.7(m，4H)，3.7(s，3H)，3.6-2.5(m，17H)，1.8(s，3H)，1.2-1.0(m，9H)[α]20D＝+20.65(c＝l，MeOH).
I.R.和N.M.R.光谱与外消旋体的相同。
实施例36(+)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将2.0g(4.3mmol)(-)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐用2.5ml(25.8mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。将粗产物溶于甲醇中，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。滤出沉淀，并用丙酮/甲醇＝9/1的混合物结晶，得到0.28g标题化合物，M.p.＝239-240℃。C25H35N3O2·HClI.R.(KBr)3200，2980，2940，1600cm-1N.M.R.300 MHz(DMSO-d6)δ10.6(bs，1H)，10.4(s，1H)，7.3-6.7(m，4H)，3.6-2.5(m，17H)，1.8(s，3H)，1.2-1.0(m，9H)MS(EI)m/z＝409.2(M+).[α]20D＝+57.49(c＝1，MeOH).
I.R.和N.M.R.光谱与外消旋体的相同。
实施例37(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-(2-呋喃基甲基)-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐在氮气氛下，将1.3g(3.3mmol)(±)-反式-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉、0.28ml(4.95mmol)乙酸、0.33ml(3.96mmol)2-糠醛溶于50ml甲醇中，加入0.415g(6.6mmol)氰基硼氢化钠，将该溶液搅拌15小时。再加入乙酸(0.1ml)、2-糠醛(0.3ml)和氰基硼氢化钠(0.2g)。搅拌2小时后，将反应混合物冷却至0℃，加入50ml 5N盐酸。真空除去溶剂，该水溶液用乙醚萃取。用20％NaOH将pH调至8，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。将粗产物溶于丙酮/甲醇中，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。滤出沉淀，得到1.7g标题化合物，M.p.＝105℃(分解)。C29H37N3O3·HClI.R.(KBr)3400，3200，2940，1600cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.8-6.4(m，7H)，4.2(s，2H)，3.8(s，3H)，3.6-1.8(m，18H)，1.2-1.0(m，6H)MS(EI)m/z＝475(M+).
实施例38(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-(2-呋喃基甲基)-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将1.7g(3.32mmol)(±)-反式-2-二甲氨基羰基-6-(2-呋喃基甲基)-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1 H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐用1.86ml(19.9mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 95∶5∶0.5)。固体用丙酮研制，得到0.07g标题化合物，M.p.＝215-216℃(分解)。C28H35N3O3I.R.(KBr)3340，2930，2900，1590cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，9.2(s，1H)，7.5(s，2H)，7.1-6.2(m，6H)，3.5-1.8(m，19H)，1.0(t，6H).MS(EI)m/z＝461.1(M+).
实施例39(±)-反式-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将1.6g(5.7mmol)(±)-反式-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、6.0g(22.8mmol)N，N-二乙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、1.9g(22.8mmol)CH3COONa、2.2g(34.2mmol)锌粉和30ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理，得到1.3g标题化合物，M.p.＝197-199℃。C24H33N3O2I.R.(KBr)3270，2915，1605cm-1实施例40(±)-反式-6-丁基-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将0.2g(0.57mmol)(±)-反式-2-丁基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、0.45g(1.71mmol)N，N-二乙基-2-苯腙基-3-氧代丁酰胺、0.14g(1.71mmol)CH3COONa、0.22g(3.42mmol)锌粉和5ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理，得到0.15g标题化合物，M.p.＝134℃(分解)。C28H41N3O2I.R.(KBr)(盐酸盐)3200，2960，2925，1630，1600cm-1实施例41(±)-反式-6-丁基-2-二乙氨基羰基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将0.15g(0.31mmol)(±)-反式-6-丁基-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.174ml(1.86mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理，得到0.06g标题化合物，M.p.＝228-229℃。C27H39N3O2I.R.(KBr)3330，2920，1590cm-1实施例42(±)-反式-7-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-g]异喹啉在氮气氛下将0.46g(2.98mmol)N-甲基亚氨苄基氯(J.Am.Chem·Soc.，1962，84，769)在12ml THF中的溶液冷却至-78℃，并加入0.73ml(5.21mmol)三乙胺。30分钟后，加入0.45g(1.49mmol)(±)-反式-2-乙基-6-肟基-4a-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉在3ml THF中的溶液。将反应混合物温热至室温，然后回流5小时。加入水，将混合物用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤并干燥。真空除去溶剂，将所得产物溶于25ml甲苯中，加入0.99g对甲苯磺酸，将反应混合物在迪安-斯达克装置中加热回流6小时。真空除去溶剂，将残余物溶于水，用1N NaOH将pH调至10。水层用CH2Cl2萃取，将有机层干燥，并真空除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 85∶15∶2)，得到0.276g标题化合物，M.p.＝146-150℃。C26H31N3OI.R.(KBr)2920，1600，1580cm-1N.M.R.300 MHz(DMSO-d6)δ7.6-6.6(m，9H)，3.8(s，3H)，3.5(s，3H)，3.0-1.6(m，13H)，1.0(t，3H).MS(EI)m/z＝401.2(M+).
实施例43(±)-反式-7-乙基-4a-(3-羟基苯基)-1-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-g]异喹啉将0.27g(0.67mmol)(±)-反式-7-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-g]异喹啉用0.38ml(4.02mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 80∶20∶2)。所得固体用丙酮结晶，得到0.13g标题化合物，M.p.＝249-251℃。C25H29N3OI.R.(KBr)3400，2940，1595，1450cm-1N.M.R.300MHz(DMSO-d6)δ9.1(s，1H)，7.8-6.4(m，9H)，3.5(s，3H)，3.0-1.6(m，13H)，1.0(t，3H).MS(EI)m/z＝387.2(M+).
实施例44(±)-反式-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡咯烷子基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将1g(3.1mmol)(±)-反式-2-乙基-4a-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉盐酸盐、2.4g(9.3mmol)1-(2-苯腙基-3-氧代丁酰基)吡咯烷、0.76g(9.3mmol)CH3COONa、2.4g(37.2mmol)锌粉和10ml冰醋酸按实施例1所述方法进行处理。粗产物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 80∶20∶0.5)。将残余物溶于丙酮中，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。滤出沉淀，得到0.63g标题化合物，H.p.＝127-131℃。C26H35N3O2·HClI.R.(KBr)3280，2940，1610，1580cm-1.
实施例45(±)-反式-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-2-吡咯烷子基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉将0.63g(1.37mmol)(±)-反式-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡咯烷子基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉用0.77ml(8.22mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 80∶20∶0.5)。所得固体用乙醚研制，得到0.13g标题化合物，M.p.＝224-226℃。C25H33N3O2I.R.(KBr)3400，2940，1595，1450cm-1实施例46(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.34g(0.74mmol)(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐、0.095g(0.78mmol)丙基溴、0.204g(1.48mmol)碳酸钾和催化量的碘化钾在5ml二甲基甲酰胺中按实施例29所述方法进行处理。将残余物溶于乙醚中，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。滤出沉淀，得到0.22g标题化合物，M.p.＝150℃(分解)。C29H43N3O2·HClI.R.(KBr)3400，3200，2915，2580，1600cm-1实施例47(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐将0.22g(0.44mmol)(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1 H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐用0.25ml(2.64mmol)三溴化硼按实施例2所述方法进行处理。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇/浓NH4OH 80∶20∶0.5)。将残余物溶于丙酮，该溶液用HCl/乙醚调至酸性pH。滤出沉淀，得到0.055g标题化合物，M.p.＝240-243℃。C28H41N3O2·HClI.R.(KBr)3400，2940，1595，1450cm-1化合物表 化合物表(续) 化合物表(续) 化合物表(续) 化合物表(续)
药理学方法与结果类鸦片放射配体结合测定法小鼠脑膜是按Kosterlitz(Br.J.Pharmacol.，1981，73，939)所述方法制备的。优先的δ配体[3H]-[D-Ala2，D-Leu5]-脑啡肽(DADLE)的结合是在其KD浓度(1.3nM)下在40nM未标记的μ配体[D-Ala2，MePhe4，Gly-ol5]-脑啡肽(DAMGO)存在下评估的。μ配体[3H]-DAMGO(Eur.J.Pharmacol.，1989，166，213)的结合以及κ配体[3H]-U69593(Excerpta Medica，1990，211)的结合是在0.5nM进行的。非特异性结合是在用于所有氚化了的配体的纳洛酮(10μM)的存在下测定的。结合数据是以抑制百分率表示的，并且符合下列方程式f(x)＝100·X/(IC50＋X)，其中X是冷却的药物浓度值。所得的IC50用于按照Cheng和Prusoff方程式(Biochem.Pharmacol.，1973，22，3099)来计算抑制常数(Ki)。
小鼠脉管输送(MVD)的生物测定法将由CD-1小鼠中获得的输精管在37℃下悬浮于无Mg2+的克雷布斯缓冲液中。为进行δ激动剂/拮抗剂研究，将组织用具有下列参数的脉冲训练进行电刺激训练时间50ms，刺激时间2ms，刺激频率50Hz，最大电压60-70V，训练频率0.1Hz。累积作出每一化合物的浓度响应曲线。线性回归分析和IC50浓度按照Tallarida和Murray(Manual of Pharmacological Calculations，SpringerVerlag NY，1981)的方法进行评估。
本发明所述的最有效力的化合物显示出对δ受体的亲合力为0.5～200nM，并且δ选择性是其他类鸦片受体类型的30～1500倍。这些化合物在MVD制剞中还显示出有效的δ激动剂和拮抗剂性质。选择性δ激动剂(被选择性δ拮抗剂naltrindole所拮抗)所具有的IC50为1-500nM。例如，实施例34化合物在MVD制剂中具有Kiδ＝0.73nM，Kiμ/Kiδ＝110和Kiκ/Kiδ＝1105和IC50＝26nM。
选择性δ拮抗剂显示的对抗DADLE的Ke为1-50nM。例如，实施例10化合物在MVD制剂中具有的对抗DADLE的Kiδ＝2.15nM，Kiμ/Kiδ＝45，且Kiκ/Kiδ＝403，以及Ke＝7nm 。
采用了小鼠腹部收缩(MAC)(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1957，95，729)、小鼠胃尾部甩动(tail-flick)(MTF)(J.Pharm.Exp.Ther.，1941，72，74)和小鼠尾部甩动温水(MTF-WW)(LifeSci.，1986，39，1795)来评估本发明化合物的抗感受伤害的效力。
权利要求
1.式(I)化合物、或其溶剂化物或盐 其中R为氢或直链或支链C1-C5烷基、C3-C7环烷基、C4-C6环烷基烷基、C3-C5链烯基、芳基、芳烷基或呋喃-2-基-烷基；R1和R2可相同或不同，并各自为氢、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、SH、C1-C4烷硫基、NHR6、NR6R7、NHCOR6、NHSO2R6，其中R6和R7可相同或不同，并且为氢或C1-C6烷基；R3为氢、羟基或C1-C3烷氧基；R4为 基团(R1和R2具有上述意义)或-C(Z)-R8基团，其中Z为氧或硫，且R8为C1-C18烷基、C1-C18垸氧基或NR9R10，其中R9和R10可相同或不同，并且为氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C4-C6环烷基烷基、C3-C6链烯基、芳基、芳烷基、或任选取代的杂环，或者与它们所连的氮原子一起形成具有2-5个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链任选被氧或氮原子所间断；或者R4为下式基团； 其中R11和R12分别与R9和R10相同，而Z如上所定义；R5为氢、C1-C18烷基、C2-C18链烯基、三氟甲基或为 基团(R1和R2具有上面所定义的意义)；n为0或1；若n为0，则X或Y之一为NH、氧或硫，而另一个为NH、CH或被R4或R5所取代的碳原子；若n为1，则X和Y均为氮，或其中之一为氮而另一个为CH或被R4或R5所取代的碳原子。
2.按照权利要求1的化合物，其中R为甲基、乙基、环丙基甲基、丙基、2-苯基乙基或2-呋喃基甲基。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1和R2各自均为位于环的任何位置上的氢、羟基、甲氧基、氯、溴、氟、SH、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、甲基异丙基氨基、乙酰氨基、或磺酰氨基。
4.按照权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R5为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十八烷基、烯丙基、三氟甲基或苯基。
5.按照权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R4为乙氧羰基、异丁氧羰基、氨基羰基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、二正丙氨基羰基、二异丙氨基羰基、吡咯烷子基羰基、苄氨基羰基、苯氨基羰基、吗啉代羰基、N-乙基-N-异丙基氨基羰基、二乙氨基硫代羰基、或苯基。
6.一种化合物，选自(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-6-乙基-2-乙氧羰基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉(±)-反式-6-乙基-2-乙氧羰基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-二丙氨基羰基-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐(±)-反式-二丙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-(异丁氧羰基)-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-2-(异丁氧羰基)-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐(±)-反式-2-二乙氨基羰基-3，6-二甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-二乙氨基羰基-3，6-二甲基-8a-(3-羟基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-2-二乙氨基羰基-3，7-二甲基-4a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[3，2-g]异喹啉；(±)-反式-2-二乙氨基羰基-3，7-二甲基-4a-(3-羟基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[3，2-g]异喹啉；(±)-反式-2-苄氨基羰基-3，6-二甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-苄氨基羰基-3，6-二甲基-8a-(3-羟基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-3，6-二甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-3，6-二甲基-8a-(3-羟基苯基)-2-吡咯烷子基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-2-苯氨基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-2-苯氨基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-二乙氨基硫代羰基-6-乙基-3-甲基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-二乙氨基硫代羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-6-环丙基甲基-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-6-环丙基甲基-2-二乙氨基羰基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-2-氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-6-乙基-2-乙氧羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-6-乙基-2-乙氧羰基-8a-(3-羟基苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-3-三氟甲基-1H-呲咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-2-二乙氨基羰基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-2-二甲氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-二甲氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(-)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(-)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(+)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(+)-反式-2-二乙氨基羰基-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-(2-呋喃基甲基)-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-2-二乙氨基羰基-6-(2-呋喃基甲基)-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-6-丁基-2-二乙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-6-丁基-2-二乙氨基羰基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-7-乙基-4 a-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-g]异喹啉；(±)-反式-7-乙基-4a-(3-羟基苯基)-1-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-g]异喹啉；(±)-反式-6-乙基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡咯烷子基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐；(±)-反式-6-乙基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-2-吡咯烷子基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉；(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-8a-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐和(±)-反式-2-二异丙氨基羰基-8a-(3-羟基苯基)-3-甲基-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-吡咯并[2，3-g]异喹啉盐酸盐。
7.一种药物组合物，它包含权利要求1至6中任一项所述的化合物和可药用载体。
8.用作活性治疗物质的权利要求1至6中任何一项所述的化合物。
9.用于治疗疼痛或用作免疫调节剂和/或心血管剂的权利要求1至6中任何一项所述的化合物。
10.权利要求1至6中任一项所述的化合物在制备用于治疗疼痛或用作免疫调节剂和/或心血管剂的药物方面的应用。
11.一种治疗和/或预防哺乳动物特别是人的疼痛以及移植物和皮移植片的排异反应的方法，该方法包括对需要所述治疗和/或预防的哺乳动物施用有效量的权利要求1至6中任何一项所述的化合物。
全文摘要
式(I)的八氢异喹啉的三环衍生物具有选择性受体激动剂或拮抗剂活性、并且具有用作止痛药或免疫调节剂和/或心血管剂的潜在治疗用途，式(I)中，n为0或1，并且若n为0，则X和Y之一为NH、氧或硫，而另一个为NH、CH或被R
文档编号A61P37/00GK1132510SQ94193633
公开日1996年10月2日 申请日期1994年7月14日 优先权日1993年8月6日
发明者G·唐迪奥, S·朗桑尼 申请人:史密丝克莱恩比彻姆制药股份公司