专利名称：控释的羟丁宁制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种控释制剂，更具体地说是涉及一种控释的羟丁宁制剂。
控制释放产品的优点在药学领域是公知的，它包括能够在相当长的时间内保持所需的血药浓度，以及通过减少达到相同功效所需的用药次数来增加病人的顺应性。这些优点已通过各种不同的方法实现。
例如，已公开了不同水凝胶用于控制释放药物，其中一些是合成的，但大多数是半合成或来源于天然的。有一些同时含有合成和非合成的材料。然而，这些控释系统中的一些需用特定的方法和生产设备，此外这些控释系统中的一些组分对各种释放药物敏感。
理想的口服控释传递系统应该是可调节的，从而使释放速率和分布能够与生理学的和计时治疗(chronotherapeutic)需求相匹配。
尽管对各种药物已知有许多控释和缓释制剂，但迄今为止，但对于介痉药，用于治疗神经元性膀胱疾病的羟丁宁还未见有其缓释和控释制剂的商品。
在美国，市售的羟丁宁有Ditropom (Marion Merrell Dow Inc.，)，为其氯化物，有5mg片剂及糖浆剂(5mg/5me);Urotrol (Baker Norton药品公司)，为5mg片剂。这些制剂据称在口服后30～60分钟产生作用，口服后3～6小时达到效应，作用持续时间为6～10小时。通常给成年人每天服用2～3次制剂。最大剂量为5mg，每天给药四次。
以前在我们的美国专利第4，994，276，5，128，143及5，135，757号中阐述了杂分散多糖类赋形剂系统在控释口服的固体剂型，这些系统的商品名是TIMERXTM(Edwand Mendell Co.，Inc，Patterson，纽约，本发明的申请人)。这里列出这些专利供作参考。
本发明的一个目的提供一种通常称为羟丁宁及其药用盐的治疗活性药物的缓释制剂。
本发明的再一个目的是提供生物可利用的羟丁宁缓释制剂的制备方法。
借助本发明中所部份涉及的一种口服固体缓释制剂固体持续释口服制剂部分可实现上述目的和其它目的。其中本发明的固体持续释放口服制剂含有有效治疗量的羟丁宁或其药用盐分散于一种缓释骨架中，此骨架包括一种胶凝剂，有效量的药用水溶性阳离子交联剂，当制剂暴露于环境体液如胃液时，它与胶凝剂交联;以及选自如单糖、双糖、多元醇或其混合物的惰性稀释剂。羟丁宁与胶凝剂之比以约1∶3～1∶25较好，最好是1∶5～1∶15。所得的片剂较好的可提供至少24小时左右的治疗有效血药水平。
本发明也涉及提供羟丁宁和/或其药用盐的缓释制剂的方法，该方法包括制备一种缓释骨架，该骨架包括约20～60%(重量)胶凝剂，约1～20%(重量)阳离子交联剂及约20～79%(重量)惰性药用稀释剂，加入有效量的羟丁宁以达到所需的治疗作用，然后将所得混合物制成片剂，结果所得的产品中羟丁宁胶凝剂的比率为约1∶2～1∶25，较好的是约1∶5～1∶15，这样所得的口服剂型能提供至少约24小时的羟丁宁治疗有效血药浓度。
本发明还涉及通过口服上述口服固体剂型(如片剂、颗粒剂、丸剂)治疗病人的方法。
在本发明的较好实例中，胶凝剂包括杂多糖树胶和同多糖胶，当暴露在环境液体中时该同多糖树胶能交联所述的杂多糖树胶。“缓释”一词对本发明目的而言是指使治疗性活性药物从制剂中以控制的速率释放以便在延长的时间期限，保持有益治疗的血药浓度(但在毒性浓度以下)，例如提供一种24小时剂型。
“生物可利用的”一词对本发明目的而言是指药物从缓释制剂中吸收，且能到达体内药物作用部位。
“环境液体”一词对本发明目的而言包括，如水性溶液，或胃肠道液体。
“羟丁宁”一词对本发明的目的而言包括药物的游离碱及其所有药用盐。但在本说明书中表达的重量比率是以羟丁宁的氯化盐作为基础的。
氯化羟丁宁(4-二乙氨基-2-丁炔基-苯基环己基甘醇酸酯氢氯化物)对平滑肌有抗痉孪作用并能抑制平滑肌的乙酰胆碱的毒蕈碱样作用。目前尚不知羟丁宁有抗烟酸样效应(如无骨骼肌神经肌肉或自主神经节的阻滞效应)。
在治疗上，羟丁宁可以用来缓解与膀胱排空有关的膀胱不稳定症状。羟丁宁直接作用于膀胱平滑肌，消除不可抑制的逼尿肌收缩频率，延缓其排空的原欲。
本发明的口服缓释固体剂型以含有约5～20mg羟丁宁(以氯化羟丁宁作为基础)为佳，在最佳实施方案中，剂型含有约10mg羟丁宁。
用于本发明的胶凝剂较好的是一种杂分散树胶，包括杂多糖组份和同多糖组份，它们有协同作用，如合并使用化单独使用其中之一的胶要有更高的粘度和更快的水合作用，所得的凝胶形成得更快，且更坚硬。
本发明中所用的“杂多糖”一词被定义为含有两种或多种糖单元的水溶性多糖，该杂多糖具有分枝的或螺旋形构型，并有良好的水毛细性质和极好的增稠性。
一种特别优选的杂多糖是黄原胶，它是一种高分子量(＞106)的杂多糖。其它优选的杂多糖包括黄原胶的衍生物，如脱酰化黄原胶，羧甲基醚和丙二醇酯。
本发明中使用的能与杂多糖交联的同多糖包括半乳甘露聚糖，即仅由甘露糖和半乳糖组成的多糖。
已发现具有未取代甘露糖区域较高比率的半乳甘露聚糖可与杂多糖完成更好的相互作用。具有甘露糖与半乳糖较高比率的角豆胶与其它半乳糖甘露聚糖(如瓜耳胶和羟丙基瓜耳胶)相比是特别优选的。
虽然杂多糖胶与同多糖胶的比可以约1∶3～3∶1用于本发明制剂中，但当杂多糖胶与同多糖胶的比约1∶1时，本发明的羟丁宁制剂的缓释性质最佳。
黄原胶与角豆胶再与其它或没有其它同多糖胶结合是特别优选的胶凝剂。
作为本发明赋形剂(如黄原胶)成分的特定化学性质是这样的，赋形剂被认为是自缓冲剂，它基本上对药物的溶解性不敏感，对沿着胃肠道长度的pH变化也同样不敏感。
缓释骨架中的惰性稀释剂最好含有药用糖类，它包括单糖，双糖或多元醇，和/或上述任意的混合物。合适的药用惰性填充剂包括蔗糖，葡萄糖，乳糖，微晶纤维素，果糖，木糖醇，山梨醇和它们的混合物等。但，优选可溶性药用填充剂如乳糖，葡萄糖，蔗糖或它们的混合物。
缓释骨架包括一种能与胶凝剂交联的阳离子交联剂，阳离子交联剂较好的是包含有充足的量使制剂暴露于环境液体(如胃液)能明显地增加制剂凝胶强度，从而防止药物一开始从制剂中“突破性”的释放。
阳离子交联剂可以是单价或多价金属阳离子。优选的盐为无机盐，包括各种碱金属和/或碱土金属的硫酸盐，氯化物，硼酸盐，溴化物，柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。合适的阳离子交联剂的特定例子包括硫酸钙，氯化钠，硫酸钾，碳酸钠，氯化锂，磷酸钾，硼酸钠，溴化钾，氟化钾，碳酸氢钠，氯化钙，氯化镁，柠檬酸钠，乙酸钠，乳酸钙，硫酸镁和氟化钠。也可使用多价金属阳离子。然而，优选的阳离子交联剂是二价的。特别优选的盐是硫酸钙和氯化钠。加入有效量的本发明阳离子交联剂，使胶凝剂(如，杂多糖和同多糖胶)的交联能得到所要求的增加的凝胶强度。在一些较好的实施例中，包含在本发明缓释骨架中的阳离子交联剂的量为约1～20%(重量)。
在本发明的较好实施方案中，缓释骨架包括约20～60%胶凝剂，约1～20%(重量)阳离子交联剂及约20～70%(重量)惰性稀释剂。在更为优选的实施方案中，缓释骨架包括约25-50%胶凝剂，5～15%阳离子交联剂及约35～70%惰性稀释剂。在最好的实施方案中，缓释骨架包括约25～35%胶凝剂。5～15%阳离子交联剂及约50～70%惰性稀释剂。
本发明的缓释骨架通过掺入进一步疏水性进行调节，该疏水物质可以减慢胶的水合而不破坏亲水骨架。
在本发明较佳实施方案中，这是通过加入药物前，将缓释赋形剂与疏水性材料的溶液或分散体制成颗来完成。此疏水性聚合物选自烷基纤维素，如乙基纤维，其它的疏水性纤维素材料，从丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生的聚合物或共聚物，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物，玉米朊，蜡，虫胶，氢化植物油及该技术领域人员已知的任何其他药用疏水性材料。掺入缓释赋形剂中的疏水性材料的用量是一旦制剂暴露于环境液体中能有效地减慢胶的水合作用而不破坏所形成的亲水骨架。在本发明的一些优选实施例中，疏水性是以1%-20%左右的用量(按重量计)加入到缓释赋形剂，并取代相应量的惰性稀释剂。疏水性材料的溶剂可以是水性或有机溶剂或它们的混合物。
市售的烷基纤维素的例子是Aquacoat (FMC生产的乙基纤维素的水分散液)及Surease (Colorcon生产的乙基纤维素的水分散液)。适于用作疏水性材料的丙烯酸聚合物商品包括Eudragit RS和RL(具有低含量(如1∶20或1∶40)季铵化合物)丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯类共聚物。
一旦制得本发明的缓释赋形剂，然后可与羟丁宁，如在转筒混合机中混合。所得的混合物可以直接压成片剂，先加入有效量的任何药用润滑剂，包括钙或镁皂后压片较好。润滑剂可在加入药物时或在压成所述的剂型前加至上述的赋形剂组份中。合适的润滑剂例子是固体剂型重量0.5%至3%左右的硬酯酸镁。特别优选的润滑剂是硬脂酰富马酸钠，NF，商品名为Pruv 可从Edward Mendell Co.Inc.，本发明的羟丁宁和缓释骨架混合物的不同粒径分布范围具有均匀包装的特征，能在加入药物和润滑剂粉末后用直接压制法或常规的湿粒沾制得最终的剂型(如片剂)。
当最终制得的产品是片剂时，将足以能制成一批均匀片剂用量的最终混合物用常规生产规模的压片机以正常的压力即约2000-1600磅/平方英寸制成片剂。但，不应该将该混合物压缩到这样一种程度即当该片剂到达胃液时难以水化。
在本发明的进一步实施方案中，将缓释骨架和羟丁宁与另一个能减缓最终产品释放速率的释放速率调节成份混合。在某些实施方案中，该成份包括有效量的占1～10%(重量)最终产品的微晶纤维素。或者该成份也可以是前面关于缓释骨架所述的疏水性材料，一般，这类释放速率调节成分的用量占最终产品的约1～10%(重量)。
在进一步的实施例中，剂型，如片剂，可用来亲水性或疏水性材料包衣。用作亲水性包衣的适当材料是羟丙基甲基纤维素(如opadry Colorcon出售，美国宾夕法尼亚州西点)。合适的疏水性包衣例子包括乙基纤维素和/或丙烯酸类聚合物(如前所述)。
包衣可在用该技术领域人员已知的任何药学上可接受的方法进行。例如在一个实施方案中，通过流化床或包衣锅进行包衣。例如，包衣片可在约60～70℃的包衣锅中干燥3-4小时。亲水性或疏水性聚合物包衣的溶剂可以是有机的、水性的或有机和水性溶剂的混合物。有机溶剂可以是，例如含水或无水异丙醇、乙醇等等。在这类实施方案中，可另加一定剂量的药物于包衣中，这在某些情况中是需要的，例如当要求制剂最初暴露于胃液时即能提供有效的血药浓度而需要制剂中含有药物的负荷剂量时就需要这种含药包衣。在包衣层中的药物负荷剂量可以是例如，约为制剂中总药量的10～40%。
下列实施例阐明了本发明的各个方面。这些实施例不以任何方式限制权利要求。
实施例1～2赋形剂中硫酸钙的作用在实施例1-2中，先制备本发明的缓释赋形剂，再加入药物成分，(这里是羟丁宁)，然后将最终的混合物制成片剂。
制备缓释赋形剂是在一个高速混合器/制粒器中将必需量的黄原胶，角豆胶，硫酸钙以及葡萄糖干混2分钟。当搅拌刀/叶轮运转时，加所需量的水于干混的混合物中，再用2分钟将该混和物制成颗粒。然后在流化床干燥器中干燥颗粒至干燥失重(LOD)低于约重量的10%。然后用20目筛碾磨颗粒。实施例1-2中颗粒的成分列于下表1中
表1缓释赋形剂的制备成分%实施例1%实施例2黄原胶2525角豆胶2525葡萄糖4030硫酸钙1020水10*10*＊在制备过程中除去下一步，将上述所制备的缓释赋形剂与所需量的盐酸羟丁宁在V型混合器中干混10分钟。加入合适的片剂润滑剂(Pruv ，硬脂酸富马酸钠，NF，Edward Mendell Co. Inc.出售)，再搅拌5分钟。将最终的混合物质成片剂。实施例1-2片剂的组份如下表2所示表2片剂处方-实施例1-2成分%实施例1%实施例21.缓释赋形剂93.893.82.盐酸羟丁宁4.74.73.硬脂酸富马酸钠1.51.5片重(mg)213.2213.2硬度(Kp)3.31.4对实施例1-2的片剂进行溶出试验，溶出试验于pH1.5缓冲液中在USP自动溶出仪中(浆板型Ⅱ，50rpm)进行，释药量用UV分析或用高效液相色谱(HPLC)分析，结果如下表3所列。
表3仪器:II型介质:pH1.5缓冲液转速:50rpm体积:900mL时间(小时)%实施例1%实施例200.00.0238.637.8464.251.2888.984.71296.895.416100.398.120100.897.724101.094.8表3的结果证明加入硫酸钙可以减慢溶出最初阶段的释药速率。通过增加制剂中硫酸钙的用量可以相应减慢释药速率。
实施例3-4药物与胶体比率的作用在实施例3-4中，根据实施例1-2的过程制备缓释赋形剂，实施例3-4的缓释骨架组份旭下表4所示。
表4成分%实施例3%实施例41.黄原胶15152.角豆胶15153.葡萄糖60604.硫酸钙10105.水10*10*＊在制备过程中除去。
此后，根据实施例1-2的过程制备羟丁宁片剂。实施例3-4的片剂组份如下表5所示。
表5成分%实施例1%实施例21.缓释赋形剂95.793.02.盐酸羟丁宁2.95.63.硬脂酸富马酸钠1.41.4片重(mg)348.3179.3硬度(Kp)10.43.3在实施例3中，药物与胶比率约为1∶10。在实施例4中药物胶的比率约为1∶5。“胶”是指黄原胶和角豆胶的合并重量。根据实施例1-2的方法对实施例3-4制得的片剂进行溶出试验。实施例3-4溶出结果如下表6所示。
表6仪器:II型介质:pH1.5缓冲液转速:50rpm体积:900mL时间(小时)%实施例3%实施例400.00.0*31.346.7*53.673.9873.095.91286.299.81692.3101.12092.7102.42496.1100.0从表6的结果可见，随着制剂中树胶用量的增加，羟丁宁的释放速率减慢。
实施例5-8加入微晶纤维素的作用在实施例5-8中，根据实施例1-2的过程制备缓释赋形剂。实施例5-8的缓释赋形剂成分如下表7所示
表7成分实施例5实施例6实施例7实施例81.黄原胶151525252.角豆胶151525253.葡萄糖606040404.硫酸钙101010105.水10*10*10*10*＊在制备过程中除去。
此后，根据以下方法制备羟丁宁片剂。将上述制得的赋形剂与所需量的盐酸羟丁宁，葡萄糖和微晶纤维素于V型混合器中干混10分钟。加入合适的片剂润滑剂(Pruv 硬脂酰富马酸钠，NF，Edward Mendell Inc出售)，再混合5分钟。然后用实施例1-2的过程将此混合物压成片剂。最终产品具有下表8的组份表8成分实施例5实施例6实施例7实施例81.缓释赋形剂90.988.389.153.02.盐酸羟丁宁2.75.34.55.33.硬脂酰富马酸钠1.41.41.40.94.葡萄糖------35.85.微晶纤维素5.05.05.05.0片重(mg)366.6188.7224.4188.7硬度(Kp)12.44.34.04.2根据实施例1-2的方法对实施例6-9制得的片剂进行溶出试验，实施例5-8的溶出结果如表9所示
表9仪器:II型介质:pH1.5缓冲液转速:50rpm体积:900mL时间(小时)实施例5实施例6实施例7实施例800.00.00.10.0238.448.138.745.0459.679.055.670.2884.2102.678.794.61293.9105.790.392.116----97.2104.8从表9的结果可见，加入占制剂量5%的微晶纤维素使羟丁宁的释放速率稍有下降，混合物的可压性稍有增加(得到较硬的片剂)。
实施例9加入乙基纤维素的作用在实施例9中，根据以下过程制备缓释赋形剂。将所需量的乙基纤维素溶于乙醇。于高速混合器/制粒器中转动搅拌刀/时轮混合黄原胶、角豆胶、葡萄糖及硫酸钙2分钟，于干燥的混合物中加入乙基纤维素-乙醇溶液，制粒2分钟。颗粒于流化床干燥器干燥至干燥失重(LOD)小于10%(如4-7%)。碾磨颗粒过20目筛。下表10列出了实施例9和比较例9A(不包括乙基纤维素)的缓释赋形剂组份
表10成分%实施例9A实施例91.黄原胶25252.角豆胶25253.葡萄糖40354.硫酸钙10105.乙基纤维素--56.乙醇10*20*＊在制备过程中除去。
此后根据实施例1-2的过程制备羟丁宁片剂。实施例9和9A的片剂组份如下表11所示表11成分实施例9实施例9A1.缓释赋形剂95.395.32.盐酸羟丁宁3.23.23.硬脂酰富马酸钠1.51.5片重(mg)314.7314.7硬度(Kp)7.07.5根据实施例1-2的方法对实施例9和9A制得的片剂进行溶出试验。表12列出实施例9和9A的溶出结果。
表12仪器:II型介质:pH1.5缓冲液转速:50rpm体积:900mL时间(小时)实施例9实施例9A00.00.0232.734.9450.254.0872.778.41286.290.01695.297.62098.299.824100.4100.0加入占制剂5%(重量)的乙基纤维素可增加羟丁宁的释放速率。
实施例10-13在实施例10-13中，根据实施例1-2的过程制备缓释赋形剂。下表13列出了实施例10-13的缓释赋形剂的组份表13成分实施例10实施例11实施例12实施例131.黄原胶151525252.角豆胶151525253.葡萄糖606040404.硫酸钙101010105.水10*10*10*10*＊在制备过程中除去。
根据两种不同的方法来制备制剂。在实施例10和12中，缓释骨架和药物采用干混。实施例11和13中，缓释骨架和药物采用湿法制粒。
制备工艺一-实施例10和12将上述制得的缓释骨架和盐酸羟丁宁于V型混合器中干混10分钟。然后加入硬脂酰富马酸钠，再干混5分钟。然后压成片剂。
制备工艺二-实施例11和13将上述制得的缓释载体的盐酸羟丁宁于高速混合机/制粒机中混合2分钟。转动搅拌刀/叶轮，加所需量的水于混合物中。然后制粒2分钟。所得的颗粒在流化床干燥器中干燥至干燥失重小于约10%(如4-7%LOD)。然后碾磨干颗粒过20目筛。再加入硬脂酰富马酸钠，在V型混合器中混合5分钟。最后压成片剂。实施例10-13片剂的组成列于表14表14成分实施例10实施例11实施例12实施例131.缓释赋形剂95.695.693.893.82.盐酸羟丁宁2.92.94.74.73.硬脂酰富马酸钠1.51.51.51.55.水10*10*10*10*片重(mg)348.3348.5213.2213.2硬度(Kp)10.49.93.35.4＊制备过程中除去。
根据实施例1-2的方法对实施例10-13中制得的片剂进行溶出试验。实施例10-13的溶出结果如表15所示。
表15仪器:II型介质:pH1.5缓冲液转速:50rpm体积:900mL时间(DC)*(WG)**(DC)*(WG)**(小时)实施例10实施例11实施例12实施例1300.00.00.00.0231.335.638.636.1453.655.564.253.5873.081.188.976.81286.294.596.889.81692.398.5100.396.02092.799.1100.898.82496.198.5101.095.0＊(DC)＝直接压片＊＊(WG)＝湿粒法从表15中可见，对于具有3∶6的胶∶糖比率的缓释骨架，用湿粒法，而非直接压片可获得稍快的羟丁宁释放速率。对于具有5∶4的胶∶糖比率的缓释骨架，用湿粒法而不是直接压片法，羟丁宁的释放速率稍慢。
实施例14-15片剂大小的作用根据实施例1-2的过程制备实施例14和15的缓释赋形剂。下表16中列出了实施例14和15的缓释赋形剂的组份。
表16成分实施例14实施例151.黄原胶25252.角豆胶25253.葡萄糖50504.水10*10*＊在制备过程中除去。
此后，根据实施例1-2的过程制备羟丁宁片剂。将干颗粒压片。下表17列出了实施例14和15片剂的组份。
表17成分实施例14实施例151.缓释赋形剂95.396.12.盐酸羟丁宁3.22.43.硬脂酰富马酸钠1.51.5片重(mg)314.7416.2硬度(Kp)1.73.2然后根据实施例1-2的方法对实施例16和17中制得的片剂进行溶出试验。表18提供了溶出结果。
表18仪器:II型介质:pH1.5缓冲液转速:50rpm体积:900mL时间(小时)实施例14实施例1500.00.0238.732.5462.148.2884.967.21294.879.01698.185.92098.689.42498.191.2从表18的结果可见，对于相似的制剂，随着片剂重量增加，释放速率减慢。
以上提供的实施例不是用来排他的，该技术领域的人员在所附的权利要求范围里可对本发明作出许多变动中显而易见的。
权利要求
1.一种口服缓释固体剂型，包括能提供抗痉挛作用的有效量的羟丁宁或其药用盐；缓释骨架，包括20～60%(重量)胶凝剂，胶凝剂包括多糖胶和同多糖胶，当暴露于体液时，同多糖胶能与所述的杂多糖胶交联，所述的杂多糖胶与同多糖胶的比率约为1∶3～3∶1；一种在剂型暴露于环境体液时能与所述的胶凝剂交联且能增加凝胶强度的有效量的药用阳离子交联剂；以及一种选自由单糖、双糖、多元醇及其混合物所组成组的惰性药用稀释剂，所述羟丁宁与所述胶凝剂的比率为约1∶2～1∶25，当所述的剂型暴露于环境体液时可提供所述羟丁宁的持缓释放。
2.根据权利要求1所述的口服固体剂型，其中所述羟丁宁与胶凝剂的比率为约1∶5～1∶15(重量)。
3.根据权利要求1和2所述的口服固体剂型，其中所述的杂多糖胶为黄原胶，所述的同多糖胶为角豆胶。
4.根据权利要求1～3之一所述的口服固体剂型，其中所述的阳离子交联剂包括碱金属或碱土金属的硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、枸椽酸盐、乙酸盐或乳酸盐。
5.根据权利要求1～4之一所述的口服固体剂型，其中所述的阳离子交联剂为硫酸钙。
6.根据权利要求1～5之一所述的口服固体剂型，其中所述的缓释骨架进一步包括选自由烷基纤维素，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，蜡类、虫胶、玉米朊，氢化植物油以及前述任何物质的混合物所组成组的疏水性材料，其用量为能在暴露于环境液体时有效地减慢所述胶凝剂的水合。
7.根据权利要求6所述的口服固体剂型，其中所述的疏水性材料是乙基纤维素。
8.根据权利要求6或7所述的口服固体剂型，其中所述的缓释骨架包括1～20%(重量)所述的疏水性材料。
9.根据权利要求1～8之一所述的口服固体剂型为片剂。
10.根据权利要求1-9之一所述的口服固体剂型，进一步包括约1～10%(重量)的微晶纤维素。
11.根据权利要求1-10之一所述的口服固体剂型，其中所述的羟丁宁用量为5～20mg。
12.根据权利要求1～11之一所述的口服固体型，其中所述的缓释骨架包括20%～60%胶凝剂，1～20%(重量)所述的阳离子交联剂，及20～79%。(重量)所述的惰性稀释剂。
13.根据权利要求1-12之一所述的口服固体剂型，其中所述的缓释骨架按重量计包括约25～50%所述的胶凝剂，5～15%所述的阳离子交联剂以及35～70%所述的惰性稀释剂。
14.根据权利要求1～13之一所述的口服固体剂型，其中所述的缓释骨架包括，按重量计，25～35%所述的胶凝剂，5～15%所述的阳离子交联剂，50～70%所述的惰性稀释剂。
15.根据权利要求1～14之一所述的口服固体剂型，给病人口服后提供24小时的羟丁宁有效血药水平。
16.一种制备羟丁宁的缓释口服固体制剂的方法，包括制备一种缓释骨架它包括20～60%(重量)胶凝剂，胶凝剂包括杂多糖胶和同多糖胶，当暴露于体液时，同多糖胶能与所述的杂多糖胶交联，所述的杂多糖胶与同多糖胶的比率为1∶3～3∶1，一种在剂型暴露于环境体液时能与所述的胶凝剂交联且能增加凝胶强度的有效量的阳离子交联剂，以及一种稀释剂，使所述的缓释骨架与羟丁宁或其药用盐混合，羟丁宁与胶凝剂的比率为约1∶2～1∶25，以及将所述缓释骨架与羟丁宁的混合物压成片剂，其羟丁宁的含量必须具有抗痉挛作用。所述的片剂暴露于环境体液时能提供24小时持缓释放羟丁宁。
17.根据权利要求16所述的方法，在所述的缓释骨架进一步包括约1～20%(重量)所述的阳离子交联剂。
18.根据权利要求16或17所述的方法，它进一步包括将所述的缓释赋形剂用疏水性材料制成颗粒。
19.根据权利要求16～18之一所述的方法，其中所述的阳离子交联剂是硫酸钙，所述的疏水包衣为乙基纤维素。
20.一种用羟丁宁治疗病人的方法，包括制备一种缓释骨架，它包括20～60%(重量)胶凝剂，胶凝剂包括杂多糖胶和同多糖胶，当暴露于体液时，同多糖胶能与所述的杂多糖胶交联，所述的杂多糖胶与同多糖胶的比率为约1∶3～3∶1，一种在剂型暴露于环境体液时能与所述的胶凝剂交联且能增加凝胶强度的有效量的阳离子交联剂;以及一种稀释剂，使所述的缓释骨架与羟丁宁或其药用盐混合，羟丁宁与胶凝剂的比力约1∶2-1∶25(重量)，将缓释骨架与羟丁宁的混合物压成有抗痉挛效应的羟丁宁量的片剂，所述的片剂暴露于环境体液时能提供24小时的持续释放羟丁宁，以及以24小时的间隔给病人服用所述的片剂。
全文摘要
一种羟丁宁缓释口服固体制剂包括一种缓释骨架，该骨架由一种胶凝剂，一种惰性的药用稀释剂及一种阳离子交联剂组成。
文档编号A61P13/02GK1111507SQ9510047
公开日1995年11月15日 申请日期1995年3月3日 优先权日1994年3月4日
发明者A·R·贝奇沃 申请人:爱德华·孟岱尔股份有限公司