专利名称：1-[2-(1h-茚-3-基)乙基]-4-(萘-1-基)-哌嗪衍生物及其制备和在治疗上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是1-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-(萘-1-基)哌嗪衍生物及其制备和在治疗疾病中的应用。
本发明的化合物可由通式(I)表示
式中X代表氢原子，C1-C3烷氧基或环丙基甲氧基；Y代表氢原子或甲氧基。
X优选代表C1-C3烷氧基，特别是甲氧基Y优选代表甲氧基。
本发明的化合物可以呈碱或(加成)盐的状态存在。
在EP-0490772的专利申请中描述了与通式(I)化合物类似的化学结构的化合物，这些化合物可以用作抗抑郁剂和抗焦虑剂。
按照本发明．可以根据后面的反应流程1和反应流程2所说明的方法制备通式(I)的化合物。
反应流程1
根据反应流程1，用一种还原剂在惰性溶剂中处理由通式(II)表示的1H-茚-3-乙酸衍生物(通式(II)中的Y与前面(I)式中的Y相同)，来制备通式(III)的醇，反应温度随溶剂而不同，在30-140℃之间。所述还原剂可为简单还原剂，也可为配合物，碱金属氢化物或金属氢化物，例如氢化铝锂，氢化硼，氢化硼-四氢呋喃或氢化硼-二甲硫配合物，以及氢化铝等，溶剂为芳香族溶剂或醚类，例如甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二烷等。然后。在一种有机碱(如三乙胺或吡啶)的存在下，有时还需在一种惰性溶剂存在下于温度0-40℃用4-甲基苯磺酰氯处理上述醇以得到由通式(IV)表示的衍生物。
最后，让上面得到由通式(IV)表示的化合物与通式(V)表示的哌嗪衍生物(通式(V)中的X与前面的X相同)进行反应，反应温度为100-150℃，优选为130℃，该反应可能在一种高沸点溶剂中进行，例如甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮。
按照反应流程2所示的方法，首先让通式(II)1H-茚-3-乙酸衍生物(式(II)中Y与前面定义的相同)与N，N’-羰基二咪唑在隋性溶剂(如四氢呋喃)中于20-50℃的温度下反应，原处便可得到相应的咪唑化物(imidazolide)。而后，用通式(V)表示的哌嗪衍生物与前述的咪唑化物反应以便制备由(VI)式表示的酰胺，通式(V)中的X与前面定义的相同，该反应是在惰性溶剂(如醚类化合物，例如四氢呋喃或二烷)中于温度20-50℃下进行的。
最后，在惰性溶剂中用一种简单还原剂或配合物还原剂还原前述的酰胺，还原剂可以是碱金属或其他金属的氢化物。如氢化铝锂、氢化硼、氢化硼-四氢呋喃或氢化硼-二甲硫配合物及氢化铝，溶剂可为芳香族化合物或醚类，例如甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二烷等，根据反应溶剂的不同，反应温度为30-140℃。
反应流程2
通式(II)所表示的起始化合物在以下文献中有描述C.A.76(23)140279s，C.A.104(1)5652q和J.Chem.Soc.PerkinTrans.(1972)1(7)941。即在锌粉的存在下和在Reformatsky反应的反应条件下，通过溴代乙酸乙酯与2，3-二氢-1H-茚-1-酮(Y＝H，市场有售)或6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(Y＝OCH3，见文献J.Org.Chem.(1970)35(3)467和J.Org.Chem(1977)42(12)2155)反应，得到(6-Y-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙酸乙酯和5-Y-1H-茚-3-乙酸乙酯和混合物。在醇碱介质中水解此混合物给出由通式(II)表示的酸。
通式(V)表示的哌嗪的衍生物是已知化合物，并可用文献中叙述的方法制备，所述文献例如为EP-0343050，EP-0354093和EP-0434561专利申请以及J.Med.Chem.(1986)29(11)2379、J.Med.Chem.(1988)31(10)1968和J.Med.Chem.(1991)34(8)2623。
以下的实施例详细地说明本发明的化合物的制备方法。
微量元素分析，红外光谱及核磁共振谱都证实了所得产物的结构。
实施例序号后面括弧中的化合物序号对应于后面表中第一栏中的序号。
实施例1(化合物N°4)4-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]-1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)1.1.5-甲氧基-1H-茚-3-乙醇将0.76克(0.02摩尔)氢化铝锂加入到50毫升乙醚中，制备出悬浮液，向悬浮液中加入含2.04克(0.01摩尔)5-甲氧基-1H-茚-3-乙酸溶液，搅拌此混合物，加热回流达32小时，放置冷却该混合物。加入1.6毫升浓度为10％的酒石酸钾钠水溶液水解其混合物，再加热至沸腾一小时，过滤，用四氢呋喃洗涤残留物，减压蒸发滤液，得到油状残余物1.8克，通过蒸馏将其纯化，得1.55克黄色液体，可直接用于下一步反应。
1.2.4-甲基苯磺酸2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酯在11毫升干燥的吡啶中溶解1.27克(0.0067摩尔)5-甲氧基-1H-茚-3-乙醇，搅拌其混合物，用冰浴冷却，一点一点地加入1.4克(0.0073摩尔)4-甲基苯磺酰氯，在冷却条件下维持搅拌过夜，然后室温下搅拌4小时。
将反应后得到的溶液倒入由16毫升10N盐酸和48克冰组成的混合物中。用乙醚处理所得到的混合物，分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤．减压蒸干滤液．得到1.94克无色油状产物，它可直接用于下一步反应。
1.3. 4-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]-1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)混合2.07克(0.006摩尔)]-甲基苯磺酸2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酯和2.90克(0.012摩尔)1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪，搅拌其混合物并置于氩气氛下油浴加热到130℃达2小时。
用二氯甲烷溶解该混合物，用水洗涤得到的溶液，再用稀氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸干滤液。得4.08克油状物。
以混合物二氯甲烷/丙酮(92/8)洗脱，在硅胶色谱柱上进行纯化。得2.09克碱。取2.03克(0.0049摩尔)碱溶于由异丙醇和乙醚组成的混合物中，稍加热后，加入由0.569克反丁烯二酸溶于热异丙醇构成的溶液。在搅拌下放置冷却过夜。最后得到2.16克中性反丁烯二酸盐，熔点158-159℃。
实施例2(化合物N°2)4-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]-1-(萘-1-基)哌嗪2.1.4-[(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酰基]-1-(萘-1-基)哌嗪将2.45克(0.012摩尔)5-甲氧基-1H-茚-3乙酸溶于12毫升四氢呋喃中，在氩气氛下向此溶液中少量多次地加入2.0克(0.012摩尔)N，N’-羰基二咪唑。搅拌此混合物达一小时。
向反应混合物中加入由2.55克(0.012摩尔)1-(萘-1-基)哌嗪溶于10毫升四氢呋喃组成的溶液，放置反应混合物过夜。
减压蒸干溶剂后，用水和乙醚处理残余油状物，过滤，收集得到的固体物质，干燥之。得产物4.13克，它可直接用于下一步反应。
2.2.4-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)7-基]-1-(萘-1-基)哌嗪在氩气氛下，加入0.76克(0.02摩尔)氢化铝锂于一500毫升圆底烧瓶中，并用乙醚覆盏。在圆底烧瓶上装一Soxhlet萃取器，其中装有2.0克(0.005摩尔)4-[(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酰基]-1-(萘-1-基)哌嗪，回流乙醚使反应得以进行，反应30小时。
用1.6毫升10％酒石酸钾钠水溶液处理反应混合物，过滤此混合物，同时先用乙醚，后用四氢呋喃洗涤固体产物．减压蒸干滤液。得到一种可以结晶的油状物，用乙醚处理后，在己烷和二异丙醚混合溶剂中重结晶，最终得化合物0.45克。熔点102-103℃。
实施例3(化合物N°3)4-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)3.1.1H-茚-3-乙醇向200毫升干燥的乙醚中加入3.4克(0.09摩尔)氢化铝锂制备出悬浮液，向此悬浮液中滴加由7.7克(0.044摩尔)1H-茚-3-乙酸溶于150毫升乙醚而生成的溶液，搅拌此混合物，加热回流达20小时。
放置此混合物使之冷却，用约8毫升10％酒石酸钾钠水溶液水解此混合物．重新加热加到沸腾达一小时。过滤，同时用乙醚洗涤滤渣。减压蒸干滤液，蒸馏纯化其残留物。
得到5.2克产物，它可直接用于下一步反应。
3.2.4-甲基苯磺酸2-(1H-茚-3-基)乙酯将5克(0.031摩尔)1H-茚-3-乙醇溶于50毫升干燥吡啶中，搅拌此混合物，并在冰浴中冷却之。一点一点地加入5.9克(0.031摩尔)4-甲基苯磺酸酰氯。在冷却条件下搅拌1小时，而后于室温下搅拌4小时。
将该溶液倒入由100毫升10N盐酸和200克冰组成的混合物中，用乙醚对此混合物萃取两次，分离有机相，水洗，用硫酸镁干燥，过滤。减压蒸干滤液，最后得7克油状产物，可直接用于下一步反应。
3.3.4-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)将1.15克(0.00366摩尔)4-甲基苯磺酸2-(1H-茚-3-基)乙酯与1.95克(0.008摩尔)1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪混合在一起，搅拌之，置于氩气气氛，油浴加热130℃，维持3小时。
放置使之冷却后用10毫升10％氢氧化钠处理，再用二氯甲烷萃取，用水洗涤萃取液。用硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸干滤液。
以二氯甲烷/丙酮(98/2)混合溶剂洗脱，在硅胶色谱柱中对其残留物加以纯化，得1.3克(0.00338摩尔)碱。将碱溶于50毫升异丙醇，再加入0.4克反丁烯二酸，在搅拌下使之冷却后，放置过夜。
过滤后，用乙醚洗涤。干燥。在乙醇中重结晶后，最终得到1.15克反丁烯二酸盐。其熔点为184-185℃。
实施例4(化合物N°10)4-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]-1-[7-(环丙基甲氧基)萘-1-基]哌嗪(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)4.1.N-(7-羟基萘-1-基)乙酰胺在冰浴冷却下，将100克(0.55摩尔)8-氨基萘-2-醇加入到125毫升(135.25克，1.325摩尔)乙酸酐中．在冷却条件下搅拌此混合物达1小时。
将反应混合物倒入375毫升冰水中，搅拌数小时，过滤，收集紫色固体，用30毫升乙醚洗涤3次后减压干燥。最后得108.8克产品，它可直接用于下一步反应。熔点193-195℃。
4.2.N-[7-(环丙基甲氧基)萘-1-基]乙酰胺向100毫升二甲亚砜中加入3.4克(0.085摩尔)氢化钠(在轻油中，纯度为60％，事先用无水戊烷洗涤过)，得一悬浮液。在氮气氛下，向此悬浮液中加入17.1克(0.085摩尔)N-(7-羟基萘-1-基)乙酰胺溶于50毫升二甲亚砜形成的溶液，同时要用冰水浴冷却其混合物，并在室温下维持搅拌2小时。加入9.05克(0.1摩尔)氯甲基环丙烷，于室温下搅拌4小时，然后放置过夜。
将其混合物倒入1升水中，搅拌1小时，然后在冷却条件下放置过夜。
过滤，得固体产物，水洗，干燥。得到13克产品，它可作下一步反应使用。熔点154-155℃4.3.7-(环丙基甲氧基)萘-1-胺在氮气氛下加热回流由13克(0.05摩尔)N-[7-(环丙基甲氧基)萘-1-基]乙酰胺，35毫升10N氢氧化钠和150毫升2-甲氧基乙醇组成的混合物，加热二4小时。
减压蒸干溶剂，向残余物中加入200毫升二氯甲烷和200毫升水，加入炭黑，搅拌之。利用硅藻土过滤，分离有机相，用硫酸镁干燥，再过滤，减压蒸干溶剂。用二氯甲烷洗脱在硅胶色谱柱上对残余物加以纯化。得7.8克油状物，冷却时该产物可结晶，其熔点49-50℃。
4.4.1-[7-(环丙基甲氧基)萘-1-基]哌嗪在氮气氛下加热回流由7.7克(0.036摩尔)7-(环丙基甲氧基)萘-1-胺，6克(0.036摩尔)双(2-氯乙基)胺的盐酸盐50毫升丁醇和约50毫克碘化钾组成的混合物，回流10小时。加入2.5克(0.018摩尔)碳酸钾，继续加热回流10小时。第二次，再加入1.25克(0.009摩尔)碳酸钾，再加热回流10小时。
蒸发丁醇，加入100毫升二氯甲烷和50毫升10％的氢氧化钠溶解残余物，在炭黑存在下搅拌其混合物。过滤，分离有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂后，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合溶剂洗脱，在硅胶色谱柱中纯化共残余物。蒸干溶剂后得4.2克油状产品，直接用于下步反应使用。
4.5.4-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]-1-[7-(环丙基甲氧基)萘-1-基]哌嗪(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)在氮气氛下缓缓加热由1.14克(0.0033摩尔)4-甲基苯磺酸2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酯和2克(0.007摩尔)1-[7-(环丙基甲氧基)萘-1-基]哌嗪组成的混合物，在130℃加热达3小时。向反应混台物中加入20毫升10％的氢氧化钠溶液，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相。减压蒸干溶剂后，用二氯甲烷/丙酮(98/2)洗脱，在硅胶色谱柱中对残余物进行纯化，得到1.3克(0.00286摩尔)碱将该碱溶于20毫升异丙醇中，加热溶液至回流，再加入0.33克(0.00286摩尔)反丁烯二酸。放置冷却，过滤分出固相，在乙醇中重结晶，用乙醚洗涤后，干燥产品，最后得0.65克反丁烯二酸盐、熔点154-155℃。
在下表中列出了本发明的几个化合物的化学结构及其物理性质。
表中在“X”栏中，“OCH2cC3H5”代表环丙基甲氧基。在“盐”栏中，“-”表示化合物呈碱状态“fum”表式反丁烯二酸盐，或(E)-2-丁烯二酸盐括号中的比例表示碱与酸的克分子比。
实验结果清楚地表明，本发明的化合物可作为药物使用。
按照Sanger和Schoemaker在文献“PsychopharmacologY”(1992)10885-92”中所描述的方法，对本发明的这些化合物作了它们对存在于大鼠脑内海马体的5-HT1A型5-羟色胺受体(recepteursserotoninergiques)的亲和性体外实验，这些化合物抑制了标记特异配位体[3H]-8-羟基-2-(二正丙基氨基)四氢化萘(以下用“[3H]-8-OH-DPAT”表示，此化合物见Gozlan et al.，Nature(1982)305 140-142)在受体5-HT1A上的结合。
实验用动物为160-200克重的Sprague-Dawley雄性大鼠。将大鼠断头活杀，取出其大脑，切下海马体。向海马体中加入10倍体积的50mM Tris缓冲溶液(或每100毫克鲜组织中加入1毫升缓冲溶液)，其缓冲溶液用盐酸将pH值调节到7.4，而后加入到Ultra-TurraxPolytronTM磨研机中，磨研此组织的时间为30秒，磨研机的转速为其最大转速的一半。在4℃温度下讨磨匀的组织洗涤三次，且每次都在48000×g离心力下离心10分钟，同时将沉淀物悬浮于新的冷却缓冲溶液中。将最后得到的沉淀物悬浮于缓冲溶液中，使其浓度为每毫升深度为50mM的缓冲溶液中含起始组织100毫克。然后在37℃温度下培养10分钟。
通过在含有10μM甲丙苄胺和3μM氟苯哌苯醚的最终体积为1毫升的缓冲溶液中培养100微升膜悬浮液来测定与[3H]-8-OH-DPAT(1nM)的结合。在37℃培养15分钟后，用Whatman GF/BTM过滤膜过滤以回收膜状物，并用5毫升冰冷缓冲溶液分3次洗涤之。在闪烁液中萃取膜状物，通过液体闪烁照像法测定其放射性。将保留在过滤膜上的放射剂量定义为[3H]-8-OH-DPAT的特异结合，且当与浓度为10μM的5-羟色胺一起培养时，这一特异结合能够被抑制。在[3H]-8-OH—DPAT的浓度为1μM的情况下，其特异结合相当于过滤膜上测量到的总放射性的90％。
对于所研究的化合物的每一个浓度，测定与[3H]-8-OH-DPAT结合的抑制百分率，而后得出浓度CI50，即抑制50％结合的浓度。
CI50在10-300nM之间。
对于本发明的化合物，还在体外做了对5-羟色胺受体5HT1D(存在于牛尾状核中)的亲和性的研究，结果明显表明基本上如Heuring and Peroutka，J.Neurosci.，(1987)，7，804-903所描述的那样，抑制了标记特异配位体[3H]-5-羟色胺的结合。
使用前．在-80℃温度下保存牛尾状核(noyau cande de bovin)(Collectorgane，巴黎)。向组织中加入10倍体积的50mM Tris缓冲溶液(即每100毫克鲜组织加入1毫升缓冲溶液)，缓冲溶液用盐酸将pH调节到7.4，其组织加入到Ultra-Turrax PolytronTM磨研机中磨研30秒钟，磨研机转速为最大转速的一半。在4℃的温度下洗涤此均匀分散的组织2次，并以40000xg的离心力离心10分钟，且每次均将沉淀物悬浮于冰冷缓冲液中。将最后得到的沉淀物悬浮于浓度为50mM的缓冲液中，并使其浓度达到每毫升浓度为50mM的缓冲液中含起始组织100毫克。在37℃温度下培养15分钟。然后，在40000xg的离心力下离心膜悬浮液10分钟，再将沉淀物悬浮于8倍体积的培养介质中，该培养介质中含有Tris(50mM)，抗坏血酸(0.1％)，氯化钙(4mM)，甲丙苄胺(10μM)，美舒麦角(Mesulergine)(100nM)，和8-羟基-二丙基氨基-四氢化萘(100nM)。并以盐酸调节pH值至7.4。
通过在最终体积为1毫升的培养介质中培养100微升膜悬浮液来测定与[3H]-5-羟色胺(2nM)的结合。
在37℃温度下培养30分钟后，在0～4℃温度下培养5分钟，用Whatman GF/BTM滤膜过滤收集膜状物，用1毫升冰冷Tris 50mM缓冲液分两次洗涤之。缓冲液的pH值是用盐酸调节到7.4的。
在闪烁液中对滤膜进行萃取，通过液体闪烁照像法测定其放射性。将保留在滤膜上的放射性剂量定义作为[3H]-5-羟色胺的特异结合，且当与浓度为0.1μM的5-羟色胺共同培养时，这一特异结合可被抑制。在[3H]-5-羟色胺的浓度为2nM的情况下，其特异结合相当于过滤膜上测量到的总放射性的70％。对于所研究的化合物的每一个浓度，测定与[3H]-5-羟色胺结合的抑制百分率，而后得出抑制50％结合的浓度CI50。
在这样的实验中，本发明中活性最好的化合物的CI50低于30nM。
对于本发明的化合物，还在体外做了抑制螺环哌丁苯与大鼠大脑皮层中的5-羟色胺受体(5-HT2)结合的实验。
实验中，取出大鼠大脑，剥下皮层，于0℃温度下，在10倍体积的一种混合液中将其分散均匀，所述的混合液每升含有50mM Tris/HCl缓冲溶液(pH＝7.4)，120mH氯化钠和5mM氯化钾。在40000xg的离心力下离心此均匀混合物达10分钟，如此进行两次，即收集沉淀物，洗涤之，在同样的混合缓冲液中制成悬浮液，使之重新均匀分散，再离心分离。最后，按照100毫克湿组织对1毫升缓冲液的比例，以同样的缓冲混合液稀释最后得到的沉淀物。
这时，在10微摩尔/升甲丙苄胺的存在下，于37℃对组织预先培养10分钟，而后在浓度为0.3毫微摩尔/升的3H-螺环哌丁苯(其特异活性为15-30Ci毫摩尔)及本发明的化合物的存在下，于37℃培养20分钟。
然后通过Whatman GF/BTM滤膜过滤回收膜状物，用5毫升冷缓冲液洗涤两次。用液体闪烁照像法测定保留在滤膜上的放射性。
为了评价本发明化合物的活性，散了3H-螺环哌丁苯特异结合的抑制百分率随起抑制作用的药物浓度变化的曲线，由曲线图确定抑制50％特异结合的浓度CI50以浓度为100微摩尔/升5-HT所抑制的结合定义为特异结合。
本发明的化合物的浓度CI50值在50-1500nM之间。
最后，对于本发明的化合物还在体外作了对5-羟色胺受体5HT1C亲和性的研究，5HT1C存在于堵的脑脉络丛中。实验结果清楚地表明基本上如Pazos et al.，Eur.J.Pharmacol.，(1984)，106，539-546；Yagalof and Hartig，Mol.Pharmacol.，(1986)，26，120-125所述的那样，这些化合物抑制了标记特异配位体[3H]美舒麦角的结合。
使用前，将脑脉络丛(Collectorgane，巴黎)保存在-80℃的温度下。将组织及10倍体积的蔗糖溶液(0.32H)加入到PotterTM均化器中，在0-4℃以每分钟800转的速度使之分散均匀。将膜悬浮液离心10分钟(离心力1000xg，温度4℃)，将漂浮物离心20分钟(离心力30000xg，4℃)。将沉淀物悬浮于10倍体积的Tris 50mM缓冲液中(事先用盐酸调节pH值至7.4)，随后在37℃培养15分钟。最后，离心悬浮液20分钟(离心力30000xg，4℃)。再将沉淀物置于28倍体积的培养缓冲液中，此缓冲液中含有Tris(50mM)，抗坏血酸(0.1％)，氯化钙(4mM)和甲丙苄胺(10μM)，且事先用盐酸将pH调节至7.4。
通过将100微升膜悬浮液在最终体积为500微升的培养介质中进行培养来测定[3H]美舒麦角(1nM)的结合。在37℃培养30分钟后，在0-4℃培养5分钟，用Whatman GF/BTM滤膜过滤收集膜状物．过滤膜事先用0.05贿的聚亚乙基亚胺处理30分钟，并每次用1毫升冰冷的50mM Tris缓冲液(用盐酸调节pH至7.4)洗涤两次。
在闪烁液中萃取过滤膜，通过液体闪烁照像法测定其放射性。将保留在滤膜上的放射剂量定义作[3H]美舒麦角的特异结合，且当与浓度为10μM的5-羟色胺共同培养时，这一特异结合可被抑制。在[3H]美舒麦角浓度为1nM的情况下，其特异结合相当于在滤膜上测量到的总放射性的90％。对于所研究的化合物的每一个浓度，测定与[3H]美舒麦角结合的抑制百分率，而后得到抑制50％结合的浓度CI50。
在这样的实验中，本发明的化合物的CI50在5-500nM之间。
对于本发明化合物的(5HT1A型)中枢活性(activite centrale)的评价是按文献中所描述的方法在描体内进行实验的(H.Depoortere，Sleep 1976，3rd Europ.Congr.Sleep Res.，Montpellier 1976，358-361(Karger，Basel 1977))，即研究这些化合物对由利血平(reserpine)诱发的“pointes PGO”(ponto-géniculo-occipitales)的效应(PGO-R实验)。
在人工通风的情况下，对中箭毒的猫使用待研究的化合物，研究积累剂量(静脉注射，0.1-3毫克/公斤)的作用。向腹腔内注射利血平(剂量为0.75毫克/公斤)，4小时之后每隔30分钟给药一次。借助置于皮层和深层的电极(侧膝位)，测定脑电图及相位(phasique)的活动(pointes PGO-R)。
对于所研究化合物的每一个剂量，测定pointes PGO数目减少的百分比，而后得出减少50％的有效剂量DA50。
本发明的化合物的DA50值(静脉内注射)低于0.3毫克/公斤。
最后，按照文献(Corne et al.，Br.J.Pharmacol(1962)20106-120)所描述的方法对本发明的化合物作了抗5-羟色胺(5HT2型)活性的研究。即以大鼠为对象，研究这些化合物对由L-5-羟基色氨酸(L-5-HTP)引起的头部抽搐的抑制效应。
对小鼠(雄性CD1，Charles River France，体重18-22克)，以腹膜内注射或口服方式按逐渐增加的剂量使用待研究的产品或其溶剂，皮下注射L-5-HTP的剂量为250毫克/公斤，腹膜内注射与L-5-HTP皮下注射可同时进行，或者口服则在L-5-HTP皮下注射前60分钟先服用这些化合物。注射L-5-HTP 45分钟后开始数小鼠头部抽搐的次数，对每只小鼠计时一分钟。
对每一组实验．计算出抽搐次数的平均值和与对照组相比变化的百分数，按照文献(Miller and Tainter，Proc.Soc.Exp.Biol.Hed.，(1944)57，261)的作图法，根据效应/剂量曲线确定出DA50值(与对照组小鼠相比，抽搐平均次数减少50％的有效剂量)。
本发明的化合物的DA50值小于3毫克/公斤(腹膜内注射)；约1.5毫克/公斤(口服)以上实验结果表明本发明的化合物对5HT1A、5HT1D和5HT1C这些5-羟色胺受体具有很强的亲和性，对5HT2受体也具有一定的亲和性。体内实验表明，这些化合物具有5HT1A的激动剂性质和5HT2的拮抗剂性质。
这些实验结果启示人们这些化合物可以用于治疗所有由5HT1A、5HT1D、5HT1C和/或5HT2等5-羟色胺受体机能障碍引起的疾病，特别是治疗焦虑和抑郁等症。
因此，本发明的这些化合物可以和适当的赋形剂一起制成各种形式适合于药用的口服或非肠道用药物制剂，例如片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、胶囊、栓剂、口服或注射用溶液或悬浮液剂。用药剂量为每日1-1000毫克活性物质。
权利要求
1.符合下述通式(I)的化合物，该化合物可呈碱或呈加成盐的状态，
式中X表示氢原子，C1-C3烷氧基或环丙基甲氧基；Y表示氢原子或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X表示C1-C3烷氧基，而Y代表甲氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于X代表甲氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于或者是a)将通式(II)表示的1H-茚-3-乙酸衍生物与还原剂反应，
式中Y与权利要求1定义的相同，生成由通式(III)表示的醇，
然后用4-甲基苯磺酰氯处理该醇以生成由通式(IV)表示的衍生物，
最后，让这一化合物与通式(V)表示的哌嗪衍生物进行反应，
通式(V)中X与权利要求1定义的相同或者是b)首先让所述的由通式(II)表示的1H-茚-3-乙酸衍生物与N，N’-羰基二咪唑反应，以便原地得到相应的咪唑化物，而后使之与所述的通式(V)代表的哌嗪衍生物反应，以便得到由通式(VI)表示的酰胺
最后，用还原剂还原所述的酰胺。
5.药物，其特征在于它是由权利要求1所述的化合物组成的。
6.药物组合物，其特征在于含有与一种赋形剂配合在一起的根据权利要求1所述的化合物。
全文摘要
由通式(I)表示的化合物及该化合物在治疗疾病中的应用，式中X代表氢原子，C
文档编号A61P25/24GK1112554SQ95101928
公开日1995年11月29日 申请日期1995年2月15日 优先权日1994年2月16日
发明者P·曼努里, D·奥比茨, M·佩诺特, M·塞夫林, P·乔治 申请人:合成实验室公司