专利名称：1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA 2 抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于抑制例如脓毒性休克等疾病的sPLA2中介的脂肪酸释放的新地1H—吲哚-3-乙醛酰胺类化合物。
人非胰分泌的磷脂酶A2(以下称“sPLA2”)的结构和物理性质已在下述的两篇文章中做了详细描述，即“存于类风湿性关节炎的滑液中的磷脂酶A2的无性繁殖和重组表达”作者Seilhamer，JeffreyJ.；Pruzanski，Waldemar；Vadas Peter；Plant，Shelley；Miller，Judy A.；Kloss，Jean；和Johnson，Lorin K.；The Journal of Biological Chemistry，264卷，第10期，4月5日出版，第5335-5338页，1989；和“人非胰的磷脂酶A2的结构和性质”，作者Kramer，Ruth M.；Hession，Catherine；Johansen，Berit；Hayes，Gretchen；Mc Gray，Paula；Chow，E.Pingchang；Tizard，Rich-ard；和Pepinsky，R.Blake；The Journal of Biological Chemistry，264卷，第10期，4月5日出版，第5768-5775页，1989；本文参照引用了这两篇文献。
据认为sPLA2是水解膜磷脂的花生四烯酸级联中的限速酶。因此，开发抑制sPLA2中介的脂肪酸(例如花生四烯酸)的释放的化合物是重要的。这样的化合物一般可用于治疗由sPLA2过度产生所诱发和/或维持的疾病，例如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎，外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎等。
“Recherches en serie indolique.VI sur tryptamines substituees”(作者Marc Julia，Jean Igolen和Hanne Igolen，Bull.Soc.Chim.France，1962，第1060-1068页)一文中描述了一些吲哚—3—乙醛酰胺及其向色胺衍生物的转化。
“2-芳基—3—吲哚乙醛酰胺(FGIN—1)一类新的线粒体DBI受体(MDR)和强力特异性配体”(作者E.Romeo，等，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第262卷，第3期(pp.971—978)一文描述了某些在哺乳类中枢神经系统具有研究用途的2—芳基—3—吲哚乙醛酰胺。
文摘“N—苄基吲哚的裂解质谱(Chemical Abstracts，第67卷，1967，73028h)报道了包括在吲哚核的3位有乙醛酰胺基团的多种苄基取代的酚。
欧洲专利490263公开了具有血清素受体活性的吲哚的氧代乙酰胺衍生物。
美国专利第3449363描述了在吲哚核的3位具有乙醛酰胺基团的三氟甲基吲哚。这些化合物据称在对抗苯基—对醌的“writhing syn-drome”时是止痛剂。
美国专利第3351630描述了α—取代的3—吲哚基乙酸化合物及其包括乙醛酰胺中间体的制备方法。
美国专利第2825734描述了用3-吲哚乙醛酰胺中间体例如1-苯乙基—2—乙基—6—羧基—N—丙基—3—吲哚乙醛酰胺(见实施例30)制备3—(2—氨基—1—羟基乙基)吲哚的方法。
美国专利第4397850用乙醛酰胺吲哚类作中间体制备异噁唑基吲哚胺类。
美国专利第3801594描述了3—吲哚乙醛酰胺中间体制得的镇痛剂
“No.565.-Inhibiteursd′enzymes.XII.-Preparation de(Propargyamino-2 ethyl)-3 indoles”(作者A.Alemanhy，E.Fernandez Alvarez，O.Niteo Lopey和M.E.Rubio Herraez；Bulletin Do La Societe Chimiqque De France，1974，No.12，pgs.2883-2888)一文描述了在吲哚核的6元环上被氢取代的多种吲哚基—3—乙醛酰胺(glyoxamides)。
“Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamion-2，3—dihydro-2，3—pyrrorldionen”(作者Gertkollenz和Christa Labes；Liebigs Ann.Chem.，1975，pgs.1979-1983)一文描述了苯基取代的3—乙醛酰胺。
最好能开发出用于治疗sPLA2诱导的疾病的新化合物。
本发明是已知的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物抑制哺乳动物sPLA2中介的脂肪酸的释放的新用途。
本发明还提供具有强力和选择性效用的作为哺乳动物sPLA2的抑制剂的新的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物。
本发明还提供含本发明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物的药用组合物。
本发明还提供通过给予治疗有效量的本发明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物来预防和治疗哺乳动物的下列疾病的方法脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎和有关疾病。定义
本发明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物使用了某些如下定义的术语
“烷基”，独自或作为另一取代基的一部分，除另作定义外，均指直链的或支链的一价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基和正己基。
术语“链烯基”，单独使用或与其它术语合用，均指具有给定碳原子数范围的直链的或支链的一价烷基，代表诸如乙烯基、丙烯基、巴豆基、异戊烯基和各种丁烯基异构体之类的基团。
术语“烃基”(hydrocarbyl)指仅含碳和氢的有机基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，
术语“杂环基”是指衍生自具有5至14个环原子并含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、取代或未取代的杂环核的基团。典型的杂环基团是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁烷基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、降哈尔满基(norharmanly)、吖吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻唑基、吲唑基、咪唑并(1.2-A)吡啶基、苯并三唑基、anthranilyl、1，2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吡啶基、联吡啶基、苯基吡啶基、苄基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1，3，5—三嗪基、喹啉基、2，3—二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。
术语“碳环基”是指衍生自成环原子(除氢外)均为碳原子的饱和或不饱和、取代或未取代的5至14元有机核的基团。典型的碳环基是环烷基、环烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，茋基，三联苯基，二苯基乙烯基，苯基—环己烯基，苊基和蒽基，联苯基，由式(bb)代表的联苄基和有关的联苄基同系物
(bb)式中n是数1至8。
术语“无干扰取代基”是指适宜在吲哚核(见下文式(I)所述)的4，5，6和/或7位取代的基团和适宜在如上定义的杂环基和碳环基上取代的基团。无干扰基团的实例有C1—C6烷基、C1—C6链烯基、C1—C6炔基、C7—C12芳烷基、C7—C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2—C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2—C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2—C6卤代烷基、C1—C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、—(CH2)n—O—(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、—(CH2)n—CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基(hydrazido)、羟基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n为1至8。术语“酸性基团”指当通过合适的连接原子(以下称作“酸连接子”(acidlinker))与吲哚核相连时能作为质子给体可以氢键键合的有机基团。酸性基团的实例如下—5—四唑基，-SO3H，
式中n为1至8，R89是金属或C1-C10烷基，R99是氢或C1-C10烷基。
“酸连接子”一词指用—(La)—代表的二价连接基团，它具有使吲哚核的4或5位与酸性基团相连成为以下关系的作用
“酸连接子长度”一词是指连接吲哚核的4或5位与酸性基团的连接基团—(La)—的最短链中原子(氢除外)的数目。—(La)—中存在碳环按约等于该碳环的计算直径的原子数来计。因此，酸连接子中的苯或环己烷环在计算—(La)—的长度时按2个原子计。酸连接子基团的实例如下
式中，基团(a)、(b)和(c)的连接子长度分别为5、7和2。
术语“胺”包括伯、仲和叔胺。
术语“哺乳动物”和哺乳类”包括人。
术语“1或2个碳原子的亚烷基链”指二价基团，—CH2—CH2—和—CH2—。本发明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物
本发明化合物具有通式(I)
式中各X独立地为氧或硫；R1选自基团(a)、(b)和(c)，其中(a)为C7—C20烷基，C7—C20链烯基，C7—C20炔基，碳环基，或杂环基，或(b)为被1个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，或(c)为基团—(L)—R80，式中—(L)—为1至12个选自碳、氢、氧
、氮和硫的原子的二价连接基团，基中—(L)—中的原子的组合
选自(i)仅碳和氢，(ii)仅硫，(iii)仅氧，(iv)仅氮和
氢，(b)仅碳、氢和硫，和(vi)仅碳、氢和氧；以及R80是选
自(a)或(b)的基团；R2是氢，卤素，C1—C3烷基，C3—C4环烷基，C3—C4环烯基、—O—(C1-C2烷基)，—S(C1-C2烷基)，或除氢外总共具有1至3个原子的无干扰取代基；(即，R2基团可以含有氢原子，但所含的其余原子总计有1至3个不是氢原子)；R4和R5独立地选自氢、无干扰取代基或基团—(La)—(酸性基团)，其中—(La)—为酸连接子长度为1至4的酸接连子，但条件是至少一个R4和R5必须是基团—(La)—(酸性基团)；R6和R7各自独立地选自氢、无干扰取代基、碳环基、被无干扰取代基取代的碳环基、杂环基和被无干扰取代基取代的杂环基。几类优选的式(I)化合物
一类优选的式(I)化合物是式中的两个X均为氧的式(I)化合物。
另一类优选的式(I)化合物是式中R2选自下列基团的式(I)化合物卤素、环丙基、甲基、乙基、丙基、—O—甲基和—S—甲基。
另一类优选的式(I)化合物是式中R1的—(L)—是1或2个碳原子的亚烷基链的式(I)化合物。
另一类优选的式(I)化合物是式中R1的基团R80是选自下列基团的取代的或未取代的基团环烷基、环烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，茋基，三联苯基，二苯基乙烯基，苯基—环己烯基，苊基和蒽基，联苯基，由式(bb)代表的联苄基和有关的联苄基同系物
(bb)式中n是数1至8。R80的取代基是无干扰基团。基团R80的优选的取代基独立地选自卤素、C1—C10烷基、C1—C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基。特别优选的化合物是其中R1选自下列基团的式(I)化合物
和
式中R10是独立地选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、—S—(C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基的基团，t是0至5的数。
另一类优选的式(I)化合物是式中R4是具有酸连接子长度为2或3的酸连接子的取代基的式(I)化合物。更优选的是其中酸性基团选自下列基团的化合物—5—四唑基，—SO3H—，
式中n是1至8，R89是金属或C1-C10烷基，以及R99是氢或C1—C10烷基。特别优选的是其中R4的酸性基团选自下列基团的化合物
——CO2H，
——SO3H，
——P(O)(OH)2，或其盐和药物前体(例如酯)衍生物。
另一类优选的式(I)化合物是式中R4是具有酸连接子长度为2或3的酸连接子的取代基并且R4的酸连接子基团—(La)—选自下式代表的基团的式(I)化合物
式中Q选自基团-(CH2)—、—O—、—NH—和—S—，R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。更优选的是其中R4的酸连接子—(La)—选自下列特定基团的化合物
和
式中R是烷基。
另一类优选的式(I)化合物是式中R5是具有酸连接子长度为3至8个原子的酸连接子的取代基的式(I)化合物。更优选的是其中酸性基团选自下列基团的化合物-5-四唑基，—SO3H—，
式中n是1至8，R89是金属或C1-C10烷基，R99是氢或C1-C10烷基。特别优选的是其中R4的酸性基团选自下列基团的化合物
——CO2H，
——SO3H，
——P(O)(OH)2，或其盐和药物前体(例如酯)衍生物。
另一类优选的式(I)化合物是式中R5是具有酸连接子长度为3至8个原子的酸连接子的取代基并且R5的酸连接子基团—(La)—选自下式基团的式(I)化合物但无意用这些具体实施例来限定由所附权利要求书描述的本发明的范围。
权利要求
1.式(I)代表的1H—吲哚—3—乙醛酰胺
式中各X独立地为氧或硫；R1选自基团(a)、(b)和(c)，其中(a)为C7—C20烷基，C7—C20链烯基，C7—C20炔基，碳环基，或杂环基，或(b)为被1个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，或(c)为基团—(L)—R80，式中—(L)—为1至12个选自碳、氢、
氧、氮和硫的原子的二价连接基团，基中—(L)—中的原
子的组合选自(i)仅碳和氢，(ii)仅硫，(iii)仅氧，(
iv)仅氮和氢，(v)仅碳、氢和硫，和(vi)仅碳、氢和氧
；以及R80是选自(a)或(b)的基团；R2是氢，卤素，C1—C3烷基，C3—C4环烷基，C3—C4环烯基，—O—(C1-C2烷基)，—S(C1-C2烷基)，或除氢外总共具有1至3个原子的无干扰取代基；R4和R5独立地选自氢、无干扰取代基或基团—(La)—(酸性基团)，其中—(La)—为酸连接子长度为1至4的酸接连子，但条件是至少一个R4和R5必须是基团—(La)—(酸性基团)；R6和R7各自独立地选自氢、无干扰取代基、碳环基、被无干扰取代基取代的碳环基、杂环基和被无干扰取代基取代的杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中(i)两个X均为氧；(ii)R2选自基团卤素、环丙基、甲基、乙基和丙基；(iii)R1的连接基团—(L)—是1或2个碳原子的亚烷基链，以及R80
是选自下列基团的取代的或未取代的基团环烷基、环烯基、苯
基、萘基、降菠烷基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，
茋基，三联苯基，二苯基乙烯基，苯基—环己烯基，苊基和蒽基
，联苯基，由式(bb)代表的联苄基和有关的联苄基同系物
(bb)
式中n是数1至8；R80的取代基独立地选自卤素、C1-C10烷基、C1
-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基；(iv)R4或R5的基团-(La)—(酸性基团)上的酸性基团选自—
5—四唑基，—SO3H，
-5-tetrazolyl，-SO3H，
式中n是1至8，R89是金属或C1-C10烷基，以及R99是氢或C1-C10烷
基；(v)如果R4是基团—(La)—(酸性基团)，则R4是具有酸连接子
长度为2或3的酸连接子的取代基，而且R4的酸连接子基团—(La)—由下式代表
式中Q选自基团-(CH2)—、—O—、—NH—和—S—，R84和R85
各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳
烷基、羧基、烷氧羰基和卤素；(vi)如果R5是基团—(La)—(酸性基团)，则R5是具有酸连接子
长度为3至8个原子的酸连接子的取代基，而且R5的酸连接子基团—(La)—选自
式中r是1至7的数，s是0或1，Q选自—(CH2)—、—O—、
—NH—和—S—，以及R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、
芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素；以
及(vii)R6和R7各自独立地选自氢和无干扰取代基，所述无干扰取
代基选自基团C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基
、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯
基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C1-
C6链烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2—C12烷氧
基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧
基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷
硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基
磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1—C6卤代烷基磺酰基、C2-
C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、—
(CH2)n—O—(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、
-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基
、烷氧羰基、—(CH2)n—CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟
、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘、硝基、
膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n为1
至8。
3.由式(II)代表的本发明1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体衍生物
式中各X独立地为氧或硫；R11选自基团(a)、(b)和(c)，其中 (a)为C7-C20烷基，C7-C20链烯基，C7-C20炔基，或碳环基，所述碳 环基选自环烷基、环烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二环庚二 烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，茋基，三联苯基，二苯基乙烯 基，苯基—环己烯基，苊基和蒽基，联苯基，由式(bb)代表的 联苄基和有关的联苄基同系物
(bb)式中n是数1至8；或(b)是被一个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，所述无干扰取代基选自C1—C6烷基、C1—C6链烯基、C1—C6炔基、C7—C12芳烷基、C7—C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6卤代烷基、C1—C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、—(CH2)n—O—(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、—(CH2)n—CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n为1至8；(c)是基团—(L1)—R81，其中—(L1)—是具有下式的二价连接基团
式中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羧基、烷氧羰基和卤
素、
p是1至5，
Z是一个键、—(CH2)—、—O—、—N(C1-C10烷基)—、—NH—
或-S-；
以及R81是选自(a)或(b)的基团；R12是氢，卤素，C1—C3烷基、C3-C4环烷基，C3-C4环烯基，-O-(C1
-C2烷基)或—S—(C1—C2烷基)；R14和R15独立地选自氢、无干扰取代基或基团—(La)—(酸性基团
)，但条件是至少一个R14或R15必须是基团—(La)—(酸性基
团)，并且
当R14是-(La)—(酸性基团)时，R14是具有酸连接子长度为
2或3的酸连接子的取代基并且R14的酸连接子基团—(La)—
由下式代表
式中Q选自基团—(CH2)—、—O—、-NH—和-S-，R84和R85各自独立地选自氢、C1—C1O烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羟基和卤素，以及当R15是—(La)—(酸性基团)时，R15是具有酸连接子长度为3至8个原子的酸连接子的取代基并且R15的酸连接子基团—(La)—选自
式中r是1至7的数，s是0或1，Q选自—(CH2)—、—O—、
—NH—和—S—，R84和R85各自独立地选自氢、C1—C10烷基、芳基、
C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素；R16和R17各自独立地选自氢、无干扰取代基，所述无干扰取代基选自基
团C1—C6烷基、C1-C6链烯基、C1—C6炔基、C7—C12芳烷
基、C7—C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯
基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯氧基、C1-
C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2—C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷
基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧
基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2—C12烷硫基羰
基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧
基、C1—C6卤代烷基磺酰基、C2—C6卤代烷基、C1—C6羟基烷
基、-C(O)O(C1-C6烷基)、—(CH2)n—O—(C1-C6烷基)
、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、
脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、—(CH2)n—CO2H
、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟
基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基
和C1-C6羰基；其中n为1至8。
4.由式(III)代表的本发明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体衍生物
式中R21是基团—(L2)—R81，其中—(L2)—是具有下式的二价连接
基团
p是1至5，
以及R81是选自(a)或(b)的基团，其中
(a)选自基团
和
式中R10为独立地选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1
-C10烷基)和C1—C10卤代烷基的基团，以及t是0至5的数；和
(b)为被一个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，所
述无干扰取代基选自C1—C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6卤代烷氧
基、C2-C6卤代烷基、溴、氯、氟或碘；R24选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6卤代烷氧基，C2-C6卤代烷基，溴，氯，氟或碘，或基团—(La)—(酸性基团)，其中R24的酸连接子—(La)—选自基团
和
其中R是烷基，以及所述酸性基团选自
——CO2H，
——SO3H，
——P(O)(OH)2；R25选自氢，C1-6烷基，C1-C6烷氧基，C2—C6卤代烷氧基，C2— C6卤代烷基，溴，氯，氟或碘，或基团—(La)—(酸性基团) ，其中R25的酸连接子—(La)—选自基团
和
式中R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素，以及所述酸性基
团选自
——CO2H，
——SO3H，
——P(O)(OH)2；但条件是至少一个R24或R25一定是基团—(La)—(酸性基团)；以及R26和R27各自独立地选自氢或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6卤 代烷氧基、C2—C6卤代烷基、溴、氯、氟或碘。
5.权利要求4的化合物，其中对于式(III)，仅R24或R25之一是—(La)—(酸性基团)，R26和R27是氢，以及所述酸性基团是羧基
6.选自化合物(A)至(P)的1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体衍生物(A)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-甲基—1—(苯基甲基)—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(B)d1—2—[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—2—甲基—1—(苯基甲基)—1H—吲哚—4—基]氧基]丙酸，(C)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]—2—基甲基)—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(D)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]—3—基甲基)—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(E)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]—4—基甲基)—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(F)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—[(2，6—二氯苯基)甲基]—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(G)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—[(4(氟苯基)甲基]—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(H)[[3—(2-氨基—1，2—二氧代乙基)—2—甲基—1—[(1—萘基)甲基]—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(I)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-乙基—1—(苯基甲基)—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(J)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—[(3—氯苯基)甲基]—2—乙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(K)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]—2—基甲基)—2—乙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(L)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]—2—基甲基)—2—丙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(M)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-环丙基—1—(苯基甲基)—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(N)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]—2—基甲基)—2—环丙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(O)4-[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-乙基—1—(苯基甲基)—1H—吲哚—5—基]氧基]丁酸，和(P)(A)至(O)的混合物。
7.选自下式的1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其药物前体衍生物
8.药用制剂，包括作为活性成分的权利要求1至7所述的1H—吲哚—3—乙醛酰胺和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
9.权利要求1至7所述的—1H—吲哚—3—乙醛酰胺化合物作为药物在抑制sPLA2中介的脂肪酸的释放方面的应用。
10.权利要求1至7所述的1H—吲哚—3—乙醛酰胺化合物作为药物在治疗哺乳动物包括人以减轻下述疾病的病理学影响方面的用途脓毒性体克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎和类风湿性关节炎。
全文摘要
本发明公开了一类新的1H-吲哚-3-乙醛酰胺及其在抑制sPLA2中介的脂肪酸的释放以治疗诸如脓毒性休克之类的疾病方面的用途。
文档编号A61K31/00GK1114310SQ95103320
公开日1996年1月3日 申请日期1995年3月31日 优先权日1994年4月1日
发明者N·J·巴哈, R·D·迪拉德, S·E·德拉海姆 申请人:伊莱利利公司