专利名称：中位－单碘代－四大环化合物及其制备和使用方法
技术领域：
本发明涉及特定的中位-单碘代大环，它们的制备方法和它们在合成中位-单炔基大环化合物中的用途。更具体的是本发明涉及中位未取代的四大环的碘化，它们其余的三个中位可部分或全部可被烷基或环烷基、芳基或杂芳基取代或不被取代。这些化合物中的许多是通过辐照去除不需要的细胞或组织或其它不需要的材料的光动力疗法(“PDT”)领域中有用的光增敏剂。其它也是制备其它这类光增敏剂时有价值的中间体。
现有技术在PDT领域中，各种四吡咯大环，如紫红素、二氢卟酚、细菌二氢卟酚、酞菁和苯并二氢卟酚已经显示给肿瘤定位和作为对光的反应，吸收光形成活化状态的能力。于是在以合适的波长辐照时，这些大环对它们所集中的细胞或组织显示出细胞毒性。
但是，为了在机体组织内产生所需深度的光毒性，需要使用在波长大于650nm时具有高吸光系数的光增敏剂，在此范围内机体组织对光最通透。参见Sternberg等，“对于光动力疗法的第二代药物，包括BPD-MA(苯并卟啉衍生物)的综述”(“An Overview of Second Generation Drugs for Photodynamic Therapy IncludingBPD-MA”)，光动力疗法和生物医学激光，470-4(Spinelli等编，1992)。此外，使光增敏剂与某些生物物质偶合能使光增敏剂更有选择性地在靶组织处“安家”，对周围正常的组织损伤较少。
中位-炔基取代的四大环化合物被认为是具有在潜在价值的光谱和电化学性质。Lin等，科学(Science)264，1105-11(1994)，和Arnold等，化学学会杂志，化学通讯(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)2131-32(1994)。由于这个原因，人们致力于开发这些化合物的有效的合成途径。以前的发生中位-官能团化的方法，如甲酰化和硝化需要使用激烈的条件，这会改变或破坏四大环核上的其它官能团。进一步的是，已有的方法只是在四大环核上增加单个类型的官能团，然后通过操作，通常在多步方法中去增加其它有用的取代基。
DiMagno等，“通过金属介导的交叉偶合反应简易地合成卟啉(FacileElaboration of Porphyrins via Meta l-Mediated Cross-Coupling)”，有机化学杂志(J.Org.Chem.)58，5983-93(1993)，和DiMagno等，“简单卤代卟啉催化转化成烷基-、芳基-、吡啶基-和乙烯基-取代的卟啉(Catalytic Conversion of Simple Haloporphyrininto Alkyl-，Aryl-，Pyridyl-，and Vinyl-Substituted Porphyrins)”，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，115，2513-15(1993)揭示了四大环化合物的5，15-二溴化。但是，溴代卟啉的金属介导的偶合反应典型地需要使用Schlenk惰性气氛技术、高压和高温、和敏感的Pd(O)试剂。进一步的是，偶合物的非卟啉一半本身是相当不稳定的锌或锡的有机金属化合物，它们必须分开制备。
进一步的是，虽然已经成功地对许多不同取代的卟啉进行溴化和氯化，但碘化还有问题，所得到的产物不稳定或需要用有高毒性的汞盐来活化卟啉核。在制备碘化的卟啉化合物时，碘取代基典型地在β-位。参见，如Zhou等，“通过Suzuki交叉偶合法来合成β-八取代的有空间位阻的卟啉(Synthesis ofβ-OctasubstitutedSterically Bulky Porphyrins by Suzuki Cross Coupling)”，1化学学会杂志(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1)，2519-20(1994)。
最近也可通过使四大环核上的中位-苯基进行卤代来制备中位-碘苯基四大环化合物。Lindsey等，“用于生物有机模型系统的模式构建的卟啉结构单元(Porphyrin Building Blocks for Modular Construction of Bioorganic Model Systems)”四面体(Tetrahedron)，9030，3941-68(1994)，和Ali等，“用钯催化反应合成β-取代卟啉(Synthesis Ofβ-Substituted Porphyrin Using Palladium Catalysed Reactions)”四面体(Tetrahedron)，5011933-44(1994)。但是，这些作者无一提及对没有苯环介入的四大环直接的中位-碘代，而是β-碘代。早期的对“卟吩”、“八乙基卟吩”和“四苯基卟吩”进行碘代的尝试，见Samuels等，“卟吩和八乙基卟吩的卤代(Halogenation of Porphin and Octaethylporphin)”J.Chem.Soc.，145-47(1968)，所得的多碘代产物不可能成功地分离和/或纯化。此外，也不能确定碘取代基的位置。
Minnetian等，“一些卤代卟啉的新合成法和反应(New Syntheses and Reactionsof Some Halogenated Porphyrins)”，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，545567-74(1989)，揭示了β-碘代卟啉化合物的制备(第5568页)和中位-氯代卟啉化合物的制备(第5570页)。但是，未观察到中位-碘代物(第5571页)。进一步的是，Minnetian等提出卤代的位置由该卤素的大小和反应性来决定。因此，较小的卤素，如氯，更有利于中位卤代，而较大的卤素，如溴和碘，只有利于β-卤代。
Ali等“用钯催化反应合成β-取代卟啉(Synthesis of β-Substituted PorphyrinUsing Palladium Catalysed Reactions)”，四面体(tetrahedron)，5011933-44(1994)，报道试图制备用于与炔进行偶合反应的单碘代氘代卟啉IX二甲酯。但是，只得到β-取代的产物(3-和8-单碘代)的异构体混合物和3，8-二碘代产物。没有报告得到中位-单碘代产物。
尽管与本技术领域的这些思想相违背，现已发现用合适的碘化剂在有利的温和条件下，即使不存在其它中位取代基或β，β’-取代基来阻止竞争性的副反应，它也可直接使去金属的四大环进行中位单-碘代，所得的中位-单碘代-四大环很纯，因而有所需的高得率。
此外，通过中位-单碘代化合物与合适的炔基化合物的一般反应可直接在四大环上引入各种取代基。中位-炔基取代基可被广泛地衍生，所得的取代基包括生物活性基团，如睾丸酮和雌二醇，它们常对高温和/或高压敏感而受到破坏。这样，由于排除了四大环系统的全合成的要求，容易从常规的、预先形成的共间的四大环得到各种类似物。
当中位-炔基四大环含有芳环，如苯基时，进一步衍生这些化合物可对化合物的药动学和药效学更大程度的微调提供机会。这样，可制得许多相关的中位-取代的二氢卟酚和细菌二氢卟酚，它们显示出作为PDT药物所需的特征，如Q带红移和两亲性增加。
发明说明本发明制备了有下式(I)的新颖的中位-单碘代的四大环化合物
其中A-D各自是5元含氮环，其环内原子是形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚或异细菌二氢卟酚核所需的；R1到R8各自是氢原子、低级烷基、低级烷基羧酸或羧酸酯基、酮基、羟基、硝基、氨基或为与另一个环、环取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元环的基团；和S1到S3各是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、是取代或未取代的芳环、或是取代或未取代的杂环。
进一步的是，已经发现了式(I)化合物的有效合成方法。具体的是，在本发明中，制备有式(I)结构的化合物的方法包括用碘化剂处理有式(II)结构的四大环的步骤
其中A到D、R1至R8以及S1至S3如上所述，以形成式(I)的四大环化合物。进一步的是，这里也揭示了式(III)相应中位-炔基-四大环化合物的制备方法
其中M是选自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga，Al，Mn(III)，Gd(III)，In和Tc的金属；A-D、R1到R8、S1到S3的定义如上所述；和R9是有机金属基，取代或未取代的有1-30个碳原子的烷基、芳环、杂环、或生物底物；该方法包括下列步骤a.用碘化剂处理如上所述的式(II)的四大环化合物，以形成相应的式(I)的中位-单碘代化合物；b.使中位-单碘代化合物金属化，形成相应的金属化化合物；和c.在炔HC≡CR9的存在下使金属化化合物炔化得到式(III)的中位-炔基四大环化合物。
附图简述本发明将参照下列附图作更清楚的说明，其中
图1显示了10-碘-5，15-二苯基卟啉的电子吸收光谱。
图2显示了10-碘-5，15-二苯基卟啉锌的电子吸收光谱。
图3显示了10-(4-羟基-1-丁炔基)-5，15-二苯基卟啉的电子吸收光谱。
图4显示了10-(2-苯基-1-乙炔基)-5，15-二苯基卟啉的电子吸收光谱。
图5显示了10-(3，3’-二乙氧基-1-丙炔基)-5，15-二苯基卟啉的电子吸收光谱。
图6显示了10-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)-5，15-二苯基卟啉的电子吸收光谱。
图7显示了10-(2-睾丸酮-1-乙炔基)-5，15-二苯基卟啉的电子吸收光谱。
图8显示了10-(2-雌二醇-1-乙炔基)-5，15-二苯基卟啉的电子吸收光谱。
图9显示了10-(1，7-辛二炔基)-5，15-二苯基卟啉的电子吸收光谱。
实行本发明的模式本发明的中位-单碘代的四大环化合物具有如上所示的式(I)。
A-D各自可为5元含氮环，其环内原子数是形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚或异细菌二氢卟酚核所需的，如它们可有下式结构
但是，较好的是，每个环，A-D，有上述两个结构中的一个。
R1到R8可为许多种环取代基的任何一种，只要它们不干扰上述的碘代、金属化或偶合反应即可。较好的是R1到R8各自是氢原子；低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基；低级烷基羧酸，如甲酰基、羧甲基、羧乙基、羧基正丁基、羧基仲丁基、羧基正己基；羧酸酯基，如-CH2CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2CH(CH3)COOCH2CH3、-CH2CH2CH2COOCH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2COOCH2CH3；酮基；羟基；硝基；氨基；等等。
进一步的是，R1和R2、R3和R4、R5和R6或R7和R8可与另一个环、环取代基或中位-取代基结合在一起形成稠合的5-或6-元环。这样形成的稠合的5-或6-元环可为任何饱和或不饱和的碳环或杂环5-或6-元环，它们不影响本发明的碘代、金属化或偶合反应。这类环的例子包括环戊烷、呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、3-异吡咯、吡唑、2-异咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫杂环戊二烯、1，2，3-氧硫杂环戊二烯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-噁二噻唑(oxadiathiazole)、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，2，5-噁噻唑、1，3-氧硫杂环戊二烯、苯、环己烷、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-二噁英、1，3-二噁英(二氢形式)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、邻-异噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，4-噁嗪、对-异噁嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，3，5，2-噁二嗪、吗啉、氮杂、氧杂、硫杂、1，2，4-二氮杂、等等。当R1和R2、R3和R4、R5和R6或R7和R8形成稠合的5-或6-元环时，该环较好的是6-元环。最好的是，当R1和R2、R3和R4、R5和R6或R7和R8形成环时，它是6-元碳环，即苯环。
在特别好的技术方案中，R1到R8各自是氢、甲基、乙基或低级烷基酯，最好是氢、甲基或乙基。
在另一个较好的技术方案中，A到D及R1到R8含有形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚、苯并二氢卟酚、羟基二氢卟酚或羟基细菌二氢卟酚所需的原子。
S1到S3是相同的或不同的，可为H、许多种取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳环或取代或未取代的杂环中的任何一种。当S1到S3中的一个或多个是烷基时，它们较好地有约1-18个碳原子，更好的有约1-12个碳原子，最好有约1-6个碳原子。典型烷基的例子是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正辛基。
当S1到S3中的一个或多个是烷基时，它可为未取代的或可被不干扰本发明的其它反应，如碘代反应的任何基团取代。例如，S1到S3中的一个或多个是烷基时，它可被卤原子，如氟、氯或溴取代；羟基，如戊糖和己糖；硫醇；羰基，如烷基是醛、酮、羧酸(如脂肪酸)或酯或酰胺；伯胺、仲胺、叔胺或季胺基团；腈；磷酸酯基团；磺酸酯基团；或其它类似基团。
当S1到S3中的一个或多个是环烷基时，它较好地含约3-7个碳原子。典型的环烷基例子包括环丙基、环己基和杂环烷基，如吡喃型葡萄糖、呋喃型果糖。当S1到S3中的一个或多个是环烷基时，它可为未取代的或可被不干扰碘化反应的任何基团取代。例如，当S1到S3中的一个或多个是环烷基时，它们可被在S1到S3中的一个或多个是烷基时所述相同的任何取代基所取代。
当S1到S3中的一个或多个是芳基时，它较好地含约5-12个碳原子，任意地包括与存在的共轭的卟啉环结构稠合的一个或多个环。合适的芳环的例子包括苯基、萘基、蒽基之类。
有用的杂环的例子包括呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、3-异吡咯、吡唑、2-异咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫杂环戊二烯、1，2，3-氧硫杂环戊二烯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、1，2，5-噁噻唑、1，3-氧硫杂环戊二烯、苯、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-二噁英、1，3-二噁英、吡啶、N-烷基吡啶鎓、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、1，3，6-噁嗪、1，4-噁嗪、邻-异噁嗪、对-异噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、氮杂、氧杂、硫杂、1，2，4-二氮杂、茚、异茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、硫茚、异硫茚、吲哚、假吲哚、2-异吲哚、1，4-氮茚、吡喃并[3，4-b]吡咯、异吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯邻甲内酰胺、萘、1，2-苯并吡喃、1，2-苯并吡喃酮、1，4-苯并吡喃酮、2，1-苯并吡喃酮、2，3-苯并吡喃酮、喹啉、异喹啉、1，2-苯并二嗪、1，3-苯并二嗪、1，5-二氮杂萘、吡啶并[3，4-b]吡啶、吡啶并[3，2-b]吡啶、吡啶并[4，3-b]吡啶、1，3，2-苯并噁嗪、1，4，2-苯并噁嗪、2，3，1-苯并噁嗪、3，1，4-苯并噁嗪、1，2-苯并异噁嗪、1，4-苯并异噁嗪、蒽、菲、咔唑、呫吨、吖啶、嘌呤。
在另一个技术方案中，S1到S3中的至少一个具有下式结构
其中X、Y、Z、X’、Y’和Z’可为大量取代基中的任何一个，通常用来“细调”所需产物的生物活性、生物分布、吸收和清除特性和物理性质。一个手段是通过选择取代基使式(I)或(II)的化合物成为两亲分子。“两亲”表示分子较为不对称，如(1)具有(a)高极性、水溶性区域和(b)高疏水性、水不溶性区域；(2)具有(a)非离子区域和(b)离子区域；或(3)同时具有(a)阴离子部分和(b)阳离子部分。
但是，应当注意本发明也包括中位-三取代的四大环化合物，它具有基本相同或完全相同的芳基或杂环中位取代基。进一步的是，所选择的任何芳基或杂环中位-取代基也应当对化合物进行碘化步骤或其它用来制备本发明化合物的反应没有不良作用。
较好的是，X、X’、Y、Y’和Z各自是(1)氢；(2)卤素，如氟、氯、碘和溴；(3)低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基之类基团；(4)低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔戊氧基之类；(5)羟基；(6)羧酸或羧酸盐，如-CH2COOH，-CH2COO-Na+，-CH2CH(Br)COOH，-CH2CH(CH3)COOH，-CH(Cl)-CH2CH(CH3)COOH，-CH2-CH2C(CH3)2COOH，-CH2-CH2C(CH3)2COO-K+，-CH2-CH2CH2-CH2-COOH，C(CH3)3COOH，CH(Cl)2COOH之类；(7)羧酸酯，如-CH2CH2COOCH3，-CH2CH2COOCH2CH3，-CH2CH(CH3)COOCH2CH3，-CH2CH2CH2COOCH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2COOCH2CH3之类；(8)磺酸或磺酸盐，例如，第I族和第II族的盐、铵盐和有机阳离子盐，如烷基和季铵盐；(9)磺酸酯，如磺酸甲酯、磺酸乙酯、磺酸环己酯、对甲苯磺酸酯、邻甲苯磺酸酯之类；(10)磷酸、phosphato或磷酸酯，如磷酸O-乙酯、磷酸O-O-二乙酯或O-乙基膦酸；(11)胺基，如未取代伯胺基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、5-丁基氨基、仲丁基氨基、二甲基氨基、三甲基氨基、二乙基氨基、三乙基氨基、二正丙基氨基、甲基乙基氨基、二甲基仲丁基氨基、2-氨基乙氧基、亚乙基二氨基、2-(N-甲基氨基)庚基、环己基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、苯胺基、N-甲基苯胺基、N，N-二甲基苯胺基、N-甲基-N-乙基苯胺基、3，5-二溴-4-苯胺基、对-甲苯胺基、二苯基氨基、4，4’-二硝基二苯基氨基之类；(12)氰基；(13)硝基；(14)生物活性基团；或(15)增加式(I)或(II)的化合物两亲性质的任何其它取代基。
术语“生物活性基团”可为在特定的生物环境中选择性地促进蓄积、消除、结合速度或结合牢固程度的任何基团。例如，生物活性基团的一类是衍生自糖的取代基，特别是(1)醛糖，如甘油醛、赤藓糖、苏糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖；(2)酮糖，如羟基丙酮、赤藓酮糖、核酮糖(rebulose)、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖；(3)吡喃糖，如吡喃型葡萄糖；(4)呋喃糖，如呋喃型果糖；(5)O-酰基衍生物，如五-O-乙酰基-α-葡萄糖；(6)O-甲基衍生物，如甲基α-葡萄糖苷、甲基β-葡萄糖苷、甲基-α-吡喃型葡萄糖苷和甲基-2，3，4，6-四-O-甲基-吡喃型葡萄糖苷；(7)苯脎，如葡萄糖苯脎；(8)糖醇，如山梨醇、甘露醇、甘油和肌醇；(9)糖酸，如葡糖酸、葡糖二酸和葡糖醛酸、δ-葡糖酸内酯、δ-葡糖醛酸内酯、抗坏血酸和脱氢抗坏血酸；(10)磷酸酯，如α-葡萄糖1-磷酸、α-葡萄糖6-磷酸、α-果糖1，6-二磷酸和α-果糖6-磷酸；(11)脱氧糖，如2-脱氧核糖、鼠李糖(脱氧-甘露糖)和岩藻糖(6-脱氧-半乳糖)；(12)氨基糖，如葡糖胺和半乳糖胺；胞壁酸和神经氨糖酸；(13)二糖，如麦芽糖、蔗糖和海藻糖；(14)三糖，如棉子糖(果糖、葡萄糖、半乳糖)和松三糖(葡萄糖、果糖、葡萄糖)；(15)多糖(聚糖)如萄聚糖和甘露聚糖；和(16)储藏多糖，如α-直链淀粉、支链淀粉、糊精和葡聚糖。
氨基酸衍生物也是有用的生物活性取代基，如来自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。肽也是有用的，特别是对特异性受体有亲和力的肽，如催产素、抗利尿素、舒缓激肽、LHRH、凝血酶之类。
另一类有用的生物活性取代基衍生自核苷，例如，核糖核苷，诸如腺嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷、胞嘧啶核苷和尿嘧啶核苷；和2’-脱氧核糖核苷，诸如2’-脱氧腺嘌呤核苷、2’-脱氧鸟嘌呤核苷、2’-脱氧胞嘧啶核苷和2’-脱氧胸腺嘧啶核苷。
另一类特别有用的生物活性基团是对特定生物受体有特异性的任何配体。术语“对受体有特异性的配体”是指在细胞表面与受体结合的部分，因而含有与生物受体互补的轮廓和电荷模式。配体本身不是受体，而是与受体互补的物质。很容易理解的是各种细胞类型具有与激素、生长因子或神经递质结合的特异性受体。但是，既然这些受体的特异性配体的实例是已知和易于理解的，故这里所用的“对受体有特异性的配体”指与受体特异性结合的任何天然或合成的物质。
这类配体的例子包括(1)甾族激素，如孕激素、雌激素、雄激素和肾上腺皮质激素；(2)生长因子，如表皮生长因子、神经生长因子、成纤维细胞生长因子之类；(3)其它蛋白质激素，如人生长激素、甲状旁腺激素之类；和(4)神经递质，如乙酰胆碱、5-羟色胺、多巴胺之类。也能成功地与生物受体结合的这些物质的任何类似物也包括在内。
有助于增加式(I)化合物两亲性质的取代基的特别有用的例子包括(1)长链醇，如-C12H24-OH，其中-C12H24是疏水的；(2)脂肪酸和它们的盐，如长链脂肪酸油酸的钠盐；(3)磷酸甘油酯，如磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酰3’-O-丙氨酰甘油、心磷脂或磷脂酰胆碱；(4)(神经)鞘脂类，如鞘磷脂；和(5)糖脂，如糖基二酰基甘油、脑苷脂类、脑苷脂或神经节苷脂的硫酸酯。
在优选的技术方案中，X、X’、Y、Y’和Z各自是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧酸或羧酸盐、羧酸酯、磺酸或磺酸盐、磺酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基团，Z’是氢或低级烷基。在另一个技术方案中，X、Y、X’、和Y’分别是氢，Z选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧酸、羧酸酯、磺酸酯(特别是芳族磺酸酯)、硝基、氨基(特别是低级烷基氨基)、氰基和生物活性基团。
在另一个技术方案中，X、Y、Z、X’和Y’选自氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、羟基、OR(其中R是有6-18个碳原子的烷基或脂肪酸基团)、氟、氯、碘、溴、-C(O)-OCH3、氰基、硝基或生物受体的特异性配体。在更优选的技术方案中，X、X’、Y和Y’和Z选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧酸或羧酸盐、羧酸酯、磺酸酯、磺酸或磺酸盐、硝基、氨基、氰基和生物活性基团。在另一个优选的技术方案中，X、Y、Z、X’和Y’中的至少一个是生物活性基团或能增加分子两亲性质的取代基。
在特别优选的技术方案中，S1到S3选自苯基、萘基、吡啶基、低级N-烷基吡啶鎓盐、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、中氮茚基、呋喃基、噻吩基和甾体。
本发明特别优选的中位-单碘代四大环化合物的例子是
制备本发明中位-单碘代化合物的方法包括用合适的碘化剂处理式(II)的四大环。该反应起始的式(II)的四大环可用许多标准方法中的任一种来制备。这类技术的例子是(1)根据Adler等的“中位四苯基卟啉的简便合成法”(“A Simplified Synthesisfor meso-Tetraphenylporphyrin”)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，32，476(1967)，通过Adler法，或根据“用高浓度条件和电子转移链进行需氧氧化合成中位卟啉的研究”(“Investigation of a Synthesis of meso-Porphyrins Employing HighConcentration Conditions and an Electron Transport Chain for Aerobic Oxidation”)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)59，579-87(1994)，通过Lindsey法来使吡咯和适当取代的醛反应。在“四烷基二氢卟酚和四烷基卟啉复合物的简易合成以及四甲基二氢卟酚和四甲基卟啉的镍(II)复合物的结构比较”(“Facile Syntheses ofTetraalkylchlorin and Tetraalkylporphyrin Complexes and Comparison of theStructures of the Tetramethylchlorin and Tetramethylporphyrin Complexes ofNickel(II)”)美国化学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，1026852-54(1980)对中位烷基化合物述及了相似的反应。
(2)Wallace等在“四苯基卟啉的推理合成得自MacDonald途径的四芳基卟啉”(“Rational Tetraphenylporphyrin SynthesesTetraarylporphyrins from theMacDonald Route”)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，58，7245-47(1993)所述的二吡咯化合物和它们的配对物的缩合反应。
(3)例如如Di Magno等，“通过金属介导的交叉偶合来简便地制备卟啉”(“Facile Elaboration of Porphyrins Via metal-Mediated Cross-Coupling”)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，58，5983-93(1993)所述；或如Osuka等，“从5，15-二芳基-八乙基卟啉合成5，15-二芳基-取代的氧代二氢卟酚”(“Synthesis of 5，15-Diaryl-Substituted Oxochlorins from 5，15-Diarylocta ethyl porphyrin”)，日本化学会通报(Bull.Chem.Soc.Japan)，66，3837-39(1993)所述，在卟啉的β-位或中位进行处理；或如Hombrecher等，“被带有长烷基链的酯基取代的四芳基卟啉的有效的合成”(“An Efficient Synthesis of Tetraaryl Porphyrins Substisuted with Ester GroupsBearing Long Alkyl Chains”)四面体(Tetrahedron)，4912，2447-56(1993)所述对预先存在和适当中位取代的苯基卟啉上取代基的处理。
这里列出上述的所有文献供作参考。
较好的是，用作碘化反应起始物质的式(III)化合物可用一些已知的合成途径中的任一途径来制备。进行这类反应的通法如下典型的是，将等摩尔的二吡咯甲烷和适当取代的醛的混合物在氮气氛下以酸催化反应。所形成的还原卟啉用空气进行氧化或用DDQ作为氧化剂处理进行氧化得到卟啉，然后经柱层析纯化。较好的是，式(II)化合物通过用Manka等在四面体通讯(TetrahedronLetters)30(50)，6989(1989)所述的方法来制备。
本发明的碘化反应通过用碘化剂处理起始物质来进行。可以使用许多碘化剂中的任一种，只要它们不改变或干扰式(II)化合物中存在的其它取代基即可。合适的碘化剂例子包括I2；三碘乙酸银；三(三碘乙酰氧基)铊；碘、硝酸和硫酸的混合物；碘和碘酸或高碘酸的混合物；碘和双(三氟乙酰氧基)碘代苯的混合物；二乙酰氧基碘苯；N-碘代酰胺，如N-碘代乙酰胺、N-碘代-4-硝基苯酰胺、N-碘代-2，4-二硝基苯酰胺和N-碘代琥珀酰亚胺；针对亲电子取代经活化的碘化底物或轻度失活的底物，如碘苯类；碘、高锰酸钾和硫酸的混合物；碘-金属混合物，如碘/银(I)、碘/铜(II)、碘/铅(IV)或碘/锑(V)；在三氟乙酸与如钴(III)、锰(III)或铈(IV)的之类金属的盐与碘化钾、钠或铵的混合物；之类。较好的碘化剂选自双(三氟乙酰氧基)碘苯、I2、N-碘代琥珀酰亚胺、二乙酰氧基碘苯、三碘乙酸银、三(三碘代乙酰氧基)铊和它们的结合。最好的碘化剂是与碘结合使用的N-碘代琥珀酰亚胺或双(三氟乙酰氧基)碘苯。
碘化剂的用量一般是化学计量的，典型地对于每摩尔起始四大环，碘化剂的用量为约0.75-1.5当量碘，较好的是约1.0当量。
虽然碘化剂，特别是它在室温下是液体时，可单纯地加至反应混合物，但最好是使用溶于适当的无反应性的溶剂的形式。使用时，溶剂应根据能影响其溶解度的四大环起始物质上的取代基模式来选择。但是，典型的溶剂包括芳族溶剂，如吡啶、甲苯和苯；氯代溶剂，如CHCl3、二氯甲烷和1，1-二氯乙烷；水；醚，如乙醚、四氢呋喃、二甘醇和甘醇二甲醚(乙二醇二甲醚)；酮，如丙酮和频哪酮；乙腈；DME、DMF和DMSO；和它们的混合物。
当起始物质能溶于水时，较好的溶剂是水。当使用有机溶剂时，特别有用的溶剂系统包括混有约2-25体积％吡啶的氯代溶剂如CHCl3和二氯甲烷的混合物。最好的溶剂是吡啶和氯仿的混合物。
碘化时的反应温度可有很大不同，典型地保持在室温或者约-10℃到室温的稍冷却的范围。较好的是，反应在室温下进行。
本发明碘化反应所需的时间根据所用的温度和起始物质的相对反应性有很大的不同。特别是当中位取代基是芳基或大的烷基，如叔丁基时，由于β-位对碘化物基团的进攻有立体位阻，反应时间会相对延长。这样，即使观察到二-中位苯基取代系统的反应相对较快，但三取代的系统，至少在S1到S3的一个或多个是诸如叔丁基、环烷基或取代苯环的大的基团时会需要明显更长的时间来完成反应。因此，反应时间可大为不同，例如从约10分钟到约7天。较好的是，所需的碘化反应时间范围为约1-2小时。
碘化反应可在高于和低于大气压时进行。但是，较好的是，反应在大致等于大气压的压力下进行。
本发明的碘化步骤可在正常的环境光线条件下进行。但是，由于碘化的底物和产物通常是良好的光增敏剂，隔绝光一般可较好地使副反应减到最少。
如各种色谱，特别是TLC和HPLC的技术通过观察起始的四大环的消失，可用来跟踪反应的进程。碘化反应的结果得到了反应混合物，从中可通过常规的方法，典型的是通过色谱来分离和纯化单-碘代产物。虽然碘化反应混合物可直接用于金属化、炔基化或其它接下去的反应步骤而无需分离或纯化，但较好的是对碘代化合物进行分离和/或纯化，使合成途径上进一步的产物分离和/或纯化更为容易。
在任何情况下，中位-碘代化合物，如H2DPPI(5，15-二苯基卟啉)可用作制备其它各种化合物的中间体。对H2DPPI有用的试剂和相应的产物如下表所示与H2DPPI反应的试剂 预计的产物Δ/Cu H2DPP-H2DPPAr-Cu H2DPP-ArAlk2LiCu H2DPP-AlkR-C≡C-Cu H2DPP-C≡C-RCF3CO2Na/CuI H2DPP-CF3CnF2n-1Cu H2DPP-CnF2n-1NaCH(CO2Et)2/CuI H2DPP-CH2-CO2HCuCNH2DPP-CNNaCHCNCO2Et/CuIH2DPP-CH2-CNPhSNa/CuI H2DPP-S-PhCF3SCu H2DPP-S-CF3CuSCN H2DPP-S-S-H2DPPArSeK/CuI H2DPP-Se-ArKSeCN/CuI H2DPP-Se-CNP(OEt)3/CuCl
P(Ar)3/CuI (H2DPP)4P+I-Cl2H2DPP-ICl2XeF2H2DPP-IF2[O] H2DPP-IORCO3H H2DPP-I(OCOR)2PhH/HX/[O] H2DPP-I-Phhv/PhH H2DPP-Ph“Ni”H2DPP-H2HDPP
H2DPP-ArH2DPP-ArH2DPP-Ar
H2DPP-CH＝CH2H2DPP-CH＝CH2H2DPP-CH＝CH2R-CH＝CH2/“Pd” H2DPP-CH＝CH-RBu4NBr-/“Ni” H2DPP-BrCO/H2/“Pd” H2DPP-CHOCO/AlkOH/“Pd” H2DPP-CO2AlkCO/Et5Sn2/“Pd”
欲得到更详尽的反应信息，可参见Merkushev，“碘代芳族化合物合成的进展(Advances in the Synthesis of Iodoaromatic Compounds)”合成(Synthesis)，923-37(1988)。
需要式(III)的中位-炔基取代的四大环化合物时，式(I)的碘代产物应当金属化。金属化步骤在碘代和炔基偶合反应之间进行，因为，没有金属存在时起始的四大环可以很容易地进行碘化反应，有金属存在时可以使炔基化步骤的进程大为加强。在许多情况下，有一个金属离子可以增加碘代中间体的溶解度，这样能使试剂以较高的浓度和较短的时间进行炔基化步骤。
合适的金属化试剂和条件是本技术领域人员广泛公知的。特别合适的是能进行金属化的任何金属盐与极性溶剂结合使用。但是式(III)中的M(和金属盐中的金属)可为能与式(II)化合物形成金属配位物的任何金属种类，较好地选自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga和Al。
有用的金属的例子包括乙酸锌(II)、乙酸镍(II)、Ni(II)“ACAC”(乙酰丙酮)、乙酸铜(II)、Cu(II)ACAC、Sn(II)Cl2、Sn(IV)Cl4、三乙酸镓〔Ga(OAc)3〕、四氯化锗(GeCl4)、三乙酸钆〔Gd(OAc)3〕、三氯化铝(AlCl3)、Mn(OAc)3、四氯化硅(SiCl4)之类。应当避免使用强氧化性金属盐，因为它们对大环的稳定性产生不良效果。较好的是，金属盐选自Zn(OAc)2、Cu(OAc)2、Ni(OAc)2、SnCl2、SnCl4和Gd(OAc)3。
上述的金属化试剂较好地可与合适的非反应性溶剂结合使用。有用的溶剂的例子包括水；醇，如乙醇、甲醇、异丙醇等；卤代烷，如氯仿、二氯甲烷、1，1-二氯乙烷之类；含氮溶剂，如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃之类；相对无反应性的芳族化合物，如苯、甲苯之类；醚，如乙醚、二甘醇和甘醇二甲醚等。最好的有机溶剂是甲醇、氯仿、吡啶、CH2Cl2、二氯乙烷或这些溶剂的任何两种或三种的混合物。
金属化条件应当选择以与被金属化的碘代四大环化合物上特定的取代基相匹配。在金属化过程中反应混合物温度可有很大的不同，典型的是，保持在约0-120℃。例如，在约65℃下使甲醇回流。但是，金属化反应最好在约室温或更低的温度下进行。
金属化所需的时间变化很大，根据所用的温度和起始物质特别是金属化试剂的相对反应性而定。例如，当使用Zn(OAc)2作金属化试剂，甲醇和氯仿的混合物作为溶剂时，反应典型地在约12-24小时内进行，更通常的是在约16小时内进行。
较好的是，有效的金属化条件可能是相当温和的。特别好的条件是在80℃下使400％过量的Zn(OAc)2在1∶10甲醇∶氯仿的混合物中反应16小时。
可在高于或低于大气压时进行反应。较好的是，反应在大致等于大气压的压力下进行。反应可在大致与空气相同的气体混合物存在下进行，但当使用具特别反应活性的试剂时，气体混合物可以富含惰性气体，如氮气、氩气之类。
可用直接法来分离金属化的产物，如用任何不溶混的液体萃取、用硅胶柱或其它类型的色谱法进行洗脱、浸没在非溶剂中、沉淀或结晶、蒸发溶剂或是这些方法与其它常规的方法结合。分离所需的金属化化合物的较好方法包括色谱法和/或结晶。
若需要进一步纯化金属化产物，可再进行纯化操作，如重结晶、在硅胶色谱柱上洗脱和将这些方法结合。虽然碘化反应混合物可直接用于金属化、炔基化或其它接着的反应步骤中而无需分离或纯化，但较好的是对碘代化合物进行分离和/或纯化，使合成途径上进一步的产物分离和/或纯化更为容易。
由于金属化反应是本技术领域人员已知的，另外的信息可从J.W.Buchler，“金属卟啉的合成和性质(Synthesis and Properties of Metalloporphyrins)”卟啉(The Porphyrins)，第I卷，第10章(2978)中得到，这里引证供参考。
金属化的产物有利地与末端炔烃偶合形成相应的式(III)中位-炔基四大环。有用的炔的例子包括3-丁炔-1-醇、4-苯基-1-丁炔、3，3-二乙氧基-1-丙炔、3-三甲基甲硅烷基-1-丙炔、约6-12个碳原子的长链炔，如1，7-辛二炔和1-癸炔、3-丙炔基甾体和甾醇、炔丙基溴、炔丙基氯、炔丙基醇、炔丙基腈、炔丙基胺、乙酸炔丙基酯、甲苯磺酰炔丙基酯之类。特别优选的炔类是式HC≡CR，其中R是-C6H5、-CH(OC2H5)2、Si(CH3)3、睾丸酮或雌二醇。
典型的是，炔基化过程在诸如Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Pd(II)OAc、Pd(PPh3)4之类的催化剂存在下进行。但是，特别方便的催化剂包括Pd(PPh3)2Cl2、CuI和Pd(II)OAc。最好的催化剂是Pd(PPh3)2Cl2和CuI的结合。
炔基化反应混合物中常用有机碱作为捕获剂。有用的有机碱通常是这样一种碱，它是强碱但是弱亲核试剂，这样可加速形成所需的产物。较好的碱包括吡啶、咪唑、异喹啉、叔烷基胺，如三甲胺、三乙胺、甲基磺酰胺之类。碱的用量可有很大的不同，只要足以中和偶合反应阶段释放出的HI即可。但是，较好的是碱的用量范围是约2-20当量。一些碱，如三乙胺或吡啶也可用作碘化和/或金属化反应的溶剂或共溶剂。
大多数上述的炔类与合适的非反应性的有机溶剂，如甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO之类共用，以帮助中位-烯基产物溶解，特别当产物是阴离子或阳离子时。
本发明炔基化反应最优选的催化剂、碱和溶剂是Pd(PPh3)2Cl2和CuI在THF和三乙胺的混合物中。
炔基化反应的反应混合物温度根据所用的催化剂和溶剂系统有很大的不同。例如，当使用Pd(PPh3)2Cl2作为催化剂时，典型的是让温度保持在室温左右。但使用其它催化剂时，温度范围可为约1-100℃。
本发明炔基化反应所需的时间很大程度依赖于所用的温度和起始物质的相对反应活性而定，但较好的是约为1-12小时。炔基化反应可在高于或低于大气压的气体的存在下进行。但最为常见的是，反应在大致等于大气压时进行。
可用任何常规的方法来分离所得的产物，式(III)的中位-炔基四大环，如浸没在非溶剂中、沉淀、用任何不溶混的液体萃取、蒸发溶剂或是这些方法与其它常规的方法结合。典型的是，式(III)的中位-炔基化合物然后可用已知纯化技术的任一种或其结合，如重结晶、各种形式的色谱(如硅胶/CH2Cl2-0.5％MeOH)、用非溶剂或部分溶剂研磨、真空蒸馏、逆流萃取技术之类进行纯化。
炔属衍生物与中位-单碘代四大环化合物偶合的一般过程如下将已知量的中位-单碘代四大环溶于无水三乙胺或四氢呋喃。若碘化物在三乙胺中的溶解性差，则也可加入适量二甲基甲酰胺或另外再加人四氢呋喃。然后在氮气氛下加入氯化双(三苯基膦)钯(II)、碘化铜(I)和2-3摩尔过量的炔类进行偶合，在室温或所要求的加热条件下搅拌。反应进程用TLC监测。加热溶液或让溶液在室温下放置约1-48小时，典型的是放置约2小时。反应完全后减压蒸去溶剂。让残留物经色谱分离，如经硅胶色谱分离。
本发明的中位-炔基四大环化合物可用作光动力疗法(PDT)中的光增敏剂，并可作为制备相关光增敏剂的合成中间体。作为光增敏剂，本发明的化合物可使瘤细胞或其它异常组织对可见光辐照破坏致敏。在光活化时，据信光活化能量可被转移到内源的氧，这样将它转化为单线态氧。有些人认为该单线态氧产生了所观察到的细胞毒性效应。另一方面，可能有来自被光活化的分子的直接电子转移。van Lier的方法，光生物学技术，(Photobiological Techniques)，216，85-98(Valenzo等编，1991)可用来确认任何给定化合物产生单线态氧的能力，这样使它成为光动力疗法中使用的良好的候选者。另外，卟啉的光活化形式能发生荧光，该荧光有助于给肿瘤造影。
该技术领域已知的典型的适应证包括对实体肿瘤的肿瘤组织，如支气管、子宫颈、食管或结肠癌的诊断和破坏；使血管的斑块溶解(参见，如美国专利4,512,672，这里引证供参考)；对局部病症如粉刺、脚癣、疣、乳头瘤和牛皮癣进行治疗；和对生物制品，如用于输血的血液进行处理以消除传染物。
另外，当使用诸如In或Tc的金属时，本发明的金属化的中位取代化合物在核医学中可用于诊断。相似的是，当M是Mn(III)或Gd(III)时，化合物可用于磁共振成象。由于取代基类型的可变性，通过使用本发明化合物也可明显地改进生物分布性质，因而还有许多应用。
从本发明化合物制备的光增敏剂可配成药物组合物给人体使用或用该技术领域已知的技术给体外的靶使用。这类药物组合物的综述可在如Remington药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack出版公司(美国宾夕法尼亚)中找到。本发明化合物可单独使用或作为混合物的组份。
一般来说，为了诊断或治疗实体肿瘤，标记过的或未标记的本发明化合物可全身给药，如通过注射给药。注射可是静脉的、皮下的、肌注的或甚至可腹腔给药。可以常规的形式制备注射剂，如液体溶液或悬浮液、适合于注射前形成溶液或悬浮于液体的固体、或为乳剂。合适的赋形剂是，例如，水、盐水、右旋糖、甘油之类。当然，这些组合物也含有少量无毒性辅料，如湿润或乳化剂、pH缓冲剂等等。
可植入缓释或长效给药系统，通过栓剂，或通过适当配制的口服制剂进行全身给药。这些给药方式的制剂是该技术领域已知的，这些方法的综述可在，如，Remington药物科学(同上)中找到。
若进行局部治疗，如治疗体表肿瘤或皮肤病，可用标准的局部组合物，如洗剂、悬浮剂或糊剂进行局部给药。
光增敏剂化合物的给药量根据活性组份的选择、被治疗的疾病、给药方式、各个对象和医生的判断而定。根据制剂的特异性会需要较少的或较大的剂量。对于对靶组织有较高特异性的组合物，如具有高度特异性的单克隆免疫球蛋白制剂或特异性受体配体时，建议的剂量范围为0.05-1mg/kg。对于对靶组织的特异性较低的组合物，需要用大到1-10mg/kg的较大剂量。前述范围仅为建议，由于个体治疗方案的变数很多，超出这些推荐范围值也是很正常的。
除了体内给药外，从本发明中间体碘化合物制得的化合物也可用来在体外处理物质，以消除有害的病毒或其它传染物。例如，用于输血或储于血库将来用于输血的血浆或血液可用本发明的化合物处理并辐照以进行消毒。另外，从生物体液制备的生物制品，如第VIII因子，可在本发明化合物的存在下辐照以消除污染物。
有利的合成本发明中位-炔基四大环的途径包括形成中位-乙炔基二苯基卟啉，然后再与另一个碘代的化合物进行第二次偶合反应。
引入中位-炔基基团通常可赋予分子以两亲特性，这是对具部位特异性的光化疗剂的生物分布十分很重要的性质。此外，由于四个中位的S1到S3基团可以是相同或不同的，本身可被对称或不对称地取代，本发明的化合物在给需要进行PDT的对象使用时可进行“细调”以产生一系列所需的生物效应。作为特例，为“细调”本发明化合物的溶解度、生物分布和/或两亲性可形成相应的异亚丙基酮缩醇。进一步是，本发明提供了这类化合物有效的合成方法，其副产物或异构体杂质相对较少。需要时，产物可进行如下所述的简单的一般去金属过程经所需的中位-炔基化的金属化的物质溶于二氯甲烷，加入少量三氟乙酸。将所得的绿色溶液搅拌5分钟并倒入水中。分离出有机相，用水洗涤，用无水干燥剂干燥。过滤有机相，蒸发溶剂通常能定量得到相应的无金属的四大环。
将通过下面的实施例对本发明作进一步阐述，这些实施例仅供描述本发明之用。
实施例15，15-二苯基卟啉的碘代
将50毫克(0.11毫摩尔)5，15-二苯基卟啉溶于50毫升无水CHCl3中。向搅拌着的溶液中加入3毫升碘的氯仿溶液(0.055M)。最后滴加入50毫克(0.12毫摩尔)双(三氟乙酰氧基)碘苯溶于25毫升氯仿中的溶液，然后加入200微升吡啶。让混合物在25℃下于黑暗中搅拌1小时。真空蒸去溶剂后，残留物经硅胶色谱纯化，用50％1，1-二氯甲烷在己烷中的混合物洗脱得到44毫克10-碘-5，15-二苯基卟啉(70％得率)。
UV-可见光谱(CH2Cl2)λ最大422，520，560，600，660nm；
MS(EI)m/e 588(100)。
如图1所示的电子吸收光谱注出的波长波长 吸光度422 1.122314518 0.086899558 0.069290580 0.053253606 0.050903实施例210-碘-5，15-二苯基卟啉的金属化
将50毫克(85微摩尔)碘代起始化合物10-碘-5，15-二苯基卟啉(I)溶于30毫升CHCl3中，在N2气氛下加热回流搅拌着的溶液。加入100毫克(0.456毫摩尔)Zn(OAc)2·H2O在5毫升甲醇中的溶液，让混合物回流16小时。真空蒸去溶剂后，让残留物通过中性氧化铝的短柱，用二氯甲烷洗脱。蒸去溶剂得到48毫克10-碘-5，15-二苯基卟啉锌(87％)。
1H NMR(400MHz，吡啶d5)δ＝7.74-7.78(m，6H)；8.3(dd，J＝6.22，1.13Hz，4H)；9.11(dd，4.72，＜1Hz，4H)；9.48(d，4.46Hz，2H)；10.03(d，4.61Hz，2H)；10.36(s，1H)。
UV-可见光谱(CH2Cl2)λ最大420，548nm；MS(EI)m/e C32H19N4IZn(M+)的计算值649.9946，测定值649.9936。
如图2所示的电子吸收光谱注出的波长波长 吸光度420 2.127029548 0.160812
实施例310-碘-5，15-二苯基卟啉锌的炔基化
将实施例2的产品化合物，10-碘-5，15-二苯基卟啉锌(10毫克，15.4微摩尔)溶于10毫升无水四氢呋喃。向搅拌着的溶液中加入氯化双(三苯基膦)钯(II)(2毫克，2.8微摩尔)、碘化铜(I)(10毫克；53微摩尔)和三乙胺(100微摩尔)。最后，加入34微摩尔炔HC≡C-(CH2)2-OH，让混合物在25℃下搅拌两小时。真空蒸去溶剂后，让残留物经硅胶色谱得到10-炔基-5，15-二苯基卟啉锌(得率89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.91(t，J＝6.1Hz，2H)；3.75-3.79(m，2H)；7.73-7.78(m，6H)；8.19(dd，J＝6.24，1.37Hz，4H)； 8.95(dd，J＝4.74，＜1Hz，4H)；9.24(d，J＝4.45Hz，2H)；9.55(d，J＝4.54Hz，2H)；10.07(s，1H)；UV-可见光谱(CH2Cl2)λ最大422，552，590nm；MS m/e C36H24N4OZn(M+)的计算值592.1241，测定值592.1236。
如图3所示的电子吸收光谱注出的波长波长 吸光度584 0.066940552 0.149658
实施例4其它中位-炔基四大环的制备
根据上述实施例3的一般炔基化方法来制备5个化合物。下面是每个产物所得的数据R＝C6H5得率＝85％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.54-7.57(m，3H)；7.74-7.81(m，6H)；8.02(dd，J＝7.31，＜1Hz，2H)；8.21(dd，J＝7.6 1，2Hz，4H)；8.98(d，J＝4.46Hz，2H)；9.01(d，J＝4.51Hz，1H)；9.3(d，J＝4.5 1Hz，2H)；9.84(d，J＝4.68，2Hz)；10.15(s，1H)；UV-可见光谱(CH2Cl2)λ最大432，558，600，634nm；MSm/eC40H24N4Zn(M+)的计算值624.1292，测定值624.1285。
如图4所示的电子吸收光谱注出的波长波长 吸光度408 0.343811432 1.077454446 0.408539558 0.088120600 0.080658634 0.070648R＝CH(OC2H5)2得率＝61％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.19(t，J＝7.0Hz，6H)；3.52-3.59(m，2H)；3.65-3.72(m，2H)；5.25(s，1H)；7.73-7.77(m，6H)；8.19(dd，J＝5.64，1.37Hz，4H)；8.99(dd，J＝5.01，＜1Hz，4H)；9.32(d，J＝4.59Hz，2H)；9.72(d，J＝4.56Hz，2H)；10.19(s，1H)；UV可见光谱(CH2Cl2)λ最大422，552，584nm；MSm/e C39H30N4O2Zn(M+)的计算值650.1660，测定值650.1658。
如图5所示的电子吸收光谱注出的波长波长 吸光度5840.0647435520.1284794221.900803R＝Si(CH3)3得率＝71％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.59(s，9H)；7.73-7.79(m，6H)；8.2(dd，J＝5.76，1.49Hz，4H)；8.99(dd，J＝4.55，＜1Hz，4H)；9.31(d，J＝4.46Hz，2H)；9.77(d，J＝4.69Hz，2H)；10.17(s，1H)；UV-可见光谱(CH2Cl2)λ最大424，556nm；MSm/eC37H28N4SiZn(M+)的计算值620.1375，测定值620.1370。
如图6所示的电子吸收光谱注出的波长波长 吸光度424 1.039230556 0.084732510 0.055023R＝睾丸酮
得率＝60％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.14(s，3H)；1.21(s，3H)；2.9-3.0(m，2H)；5.56(s，1H)；7.73-7.78(m，6H)；8.18(dd，J＝6，1.56Hz，4H)；8.98(d，J＝4.44Hz，2H)；9.01(d，J＝4.45Hz，2H)；9.29(d，J＝4.44Hz，2H)；9.68(d，J＝4.67Hz，2H)；10.15(s，1H)；UV-可见光谱(CH2Cl2)λ最大424，554，592nm；MSm/eC53H46N4O2Zn(M+)的计算值834.2912，测定值834.2903。
如图7所示的电子吸收光谱注出的波长波长 吸光度424 2.401733554 0.206039592 0.097625R＝雌二醇
得率＝53％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.14(s，3H)；2.7-3.05(m，4H)；4.49(brs，1H)；6.52(d，J＝2.34Hz，1H)；6.57(dd，J＝8.39，2.34Hz，1H)；7.16(d，J＝8.41Hz，1H)； 7.75-7.79(m，6H)；8.91(dd，J＝7.63，1.77Hz，4H)；9.0(d，J＝4.66Hz，2H)；9.02(d，J＝4.66Hz，2H)；9.31(d，J＝4.52Hz，2H)；9.76(d，J＝4.71Hz，2H)；10.17(s，1H)；UV-可见光谱(CH2Cl2)λ最大424，554，592nm；MSm/eC53H46N4O2Zn(M+)的计算值834.2912，测定值834.2903。
如图8所示的电子吸收光谱注出的波长波长吸光度424 1.509140554 0.415894实施例5用HC≡C-(CH2)4C≡CH炔基化
将10毫克来自上述实施例3的起始的金属化中位-碘代产物溶于10毫升无水四氢呋喃。向搅拌着的溶液中加入氯化双(三苯基膦)钯(II)(2毫克；2.8微摩尔)、碘化铜(I)(10毫克，53微摩尔)和100微升三乙胺。最后加入1，7-辛二炔(50微升；0.377毫摩尔)，在25℃下将混合物搅拌2小时。真空蒸去溶剂，残留物经硅胶色谱得到10-(1，7-辛二炔基)-5，15-二苯基卟啉锌。得率为55％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2-2.12(m，5H)；2.94(t，J＝6.77Hz，2H)；3.06(t，J＝6.77Hz，2H)；7.73-7.79(m，6H)；8.21(dd，J＝5.66，1.9Hz，4H)；8.99(dd，J＝4.43，＜1Hz，4H)；9.3 1(d，J＝4.5 1Hz，2H)；9.75(d，J＝4.48Hz，2H)；10.16(s，1H)；UV-可见光谱(CH2Cl2)λ最大422，548，582nm；
MSm/eC40H28N4Zn(M+)的计算值628.1605，测定值628.1601。
如图9所示的电子吸收光谱注出的波长波长 吸光度7200.0585786560.0754855820.0810095480.081055实施例6炔基化产物的去金属化
将10微摩尔起始物质，10-(3-羟基-1-丁炔基)-5，15-二苯基卟啉锌溶于10毫升CH2Cl2，加入50微升三氟乙酸。将所得的绿色溶液搅拌5分钟。将混合物倒入100毫升水中。分离有机相，用水(3×100毫升)洗涤，用无水碳酸钾干燥。过滤有机相，蒸发到干，定量得到相应的无金属的10-(3-羟基-1-丁炔基)-5，15-二苯基卟啉。
权利要求
1.一种具有下式(I)的中位-单碘代四大环化合物
其中A-D各自是5元含氮环，其环内原子是形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚或异细菌二氢卟酚核所需的；R1到R8各自是氢原子、低级烷基、低级烷基羧酸或羧酸酯基、酮基、羟基、硝基、氨基或为与另一个环、环取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元环的基团；和S1到S3是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、是取代或未取代的芳环、或是取代或未取代的杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A-D，R1-R8其原子是形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚、苯并二氢卟酚、羟基二氢卟酚或羟基细菌二氢卟酚核所需的。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1-R8各自是氢、甲基、乙基或低级烷基酯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中S1到S3选自苯基、萘基、吡啶基、低级N-烷基吡啶鎓盐、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、中氮茚基、呋喃基和噻吩基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中S1到S3中的至少一个具有下式结构
其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧酸或羧酸盐、羧酸酯、磺酸或磺酸盐、磺酸酯、膦酸、phosphato、磷酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基团，Z’是氢或低级烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z选自氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、羟基、OR，其中R是有6到18个碳原子的烷基或脂肪酸基团、氟、氯、碘、溴、-C(O)-OCH3、氰基、硝基或生物受体的特异性配体。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中X、 X’、Y和Y’各自是氢，Z选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧酸或羧酸盐、羧酸酯、磺酸酯、磺酸或磺酸盐、膦酸、phosphato、磷酸酯、硝基、氨基、氰基和生物活性基团。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z中的至少一个是生物活性基团或增加分子两亲性质的取代基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中S1到S3的每个选自苯基、吡啶基、低级N-烷基吡啶鎓盐、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、中氮茚基、呋喃基和噻吩基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中S1到S3中至少两个是相同的。
11.一种下式(I)的中位-单碘代-四大环化合物的合成方法
其中A-D各自是5元含氮环，其环内原子是形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚或异细菌二氢卟酚核所需的；R1到R8各自是氢原子、低级烷基、低级烷基羧酸或羧酸酯基、酮基、羟基、硝基、氨基或为与另一个环、环取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元环的基团；和S1到S3是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、是取代或未取代的芳环、或是取代或未取代的杂环，可以相同或不同，该方法包括用碘化剂处理下式(II)的卟啉的步骤
以形成式的(I)四大环化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中A-D的至少一个，R1-R8其原子是形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚、苯并二氢卟酚、羟基二氢卟酚或羟基细菌二氢卟酚核所需的。
13.根据权利要求11所述的方法，其中R1-R8各自是氢、甲基、乙基或低级烷基酯。
14.根据权利要求11所述的方法，其中S1到S3中的至少一个具有下式结构
其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧酸或羧酸盐、羧酸酯、磺酸或磺酸盐、磺酸酯、膦酸、phosphato、磷酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基团，Z’是氢或低级烷基。
15.根据权利要求14所述的方法，其中X、X’、Y、Y’和Z中的至少一个是生物活性基团或增加分子两亲性质的取代基。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述的碘化剂选自双(三氟乙酰氧基)碘苯、I2、N-碘代琥珀酰亚胺、二乙酰氧基碘苯、三碘乙酸银、三(三碘乙酰氧基)铊和它们的结合。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述的处理步骤在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自氯仿、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈和乙醚。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述的处理步骤在黑暗中进行。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述的处理步骤在室温下进行。
20.根据权利要求11所述的方法，其中所述的处理步骤少于2小时。
21.一种合成下式(III)的中位-炔基四大环化合物的方法
其中M选自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga，Al，Mn(III)，Gd(III)，In和Tc的金属；A-D各自是5元含氮环，其环内原子是形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚或异细菌二氢卟酚核所需的；R1到R8各自是氢原子、低级烷基、低级烷基羧酸或羧酸酯基、酮基、羟基、硝基、氨基或为与另一个环、环取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元环的基团；和S1到S3是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、是取代或未取代的芳环、或是取代或未取代的杂环，它们可以相同或不同；而R9是有机金属基，取代或未取代的有1-30个碳原子的烷基、芳环、杂环、或生物底物；该方法包括下列步骤a.用碘化剂处理式(II)的四大环化合物，
以形成相应的式(I)的中位-单碘代化合物；
b.使所述中位-单碘代化合物金属化，形成相应的金属化化合物；和c.在炔HC≡CR9的存在下使金属化化合物炔基化得到式(III)的中位-炔基四大环化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，A-D中的至少1个和R1-R8其原子是形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚、苯并二氢卟酚、羟基二氢卟酚或羟基细菌二氢卟酚核所需的。
22.根据权利要求20所述的方法，其中M是Zn。
23.根据权利要求20所述的方法，其中A-D中的至少1个和R1-R8其原子是形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚、苯并二氢卟酚、羟基二氢卟酚或羟基细菌二氢卟酚核所需的。
24.根据权利要求20所述的方法，其中R1到R6各自是氢、甲基、乙基或低级烷基酯。
25.根据权利要求20所述的方法，其中R9选自SiMe3、取代或未取代的苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基和生物底物。
26.根据权利要求20所述的方法，其中S1到S4中的至少一个具有下式结构
其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧酸或羧酸盐、羧酸酯、磺酸或磺酸盐、磺酸酯、膦酸、phosphato、磷酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基团，Z’是氢或低级烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z中的至少一个是生物活性基团或增加分子两亲性质的取代基。
28.根据权利要求20所述的方法，其中所述的碘化剂选自双(三氟乙酰氧基)碘苯、I2、N-碘代琥珀酰亚胺、二乙酰氧基碘苯、三碘乙酸银、三(三碘乙酰氧基)铊和它们的结合。
29.根据权利要求28所述的方法，其中在所述的处理步骤a.包括在I2的存在下用双(三氟乙酰氧基)碘苯处理式(II)的化合物。
30.根据权利要求20所述的方法，其中所述的处理步骤a.在室温和黑暗中进行。
31.根据权利要求20所述的方法，其中所述的金属化步骤b.包括用选自Zn(OAc)2.H2O，Ga(OAc)3，Cu(OAc)2，Ni(OAc)2，GeCl4，Gd(OAc)3，AlCl3，SnCl2，SnCl4，Mn(OAc)2，SiCl4的金属化剂来处理所述的中位-单碘代化合物。
32.根据权利要求20所述的方法，在所述的炔基化步骤c.中，所述的相应的金属化化合物在催化剂的存在下处理所述的炔。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述的催化剂是氯化双(三苯基膦)钯(II)/碘化铜(I)。
全文摘要
一种有式(Ⅰ)结构的中位－单碘代的四大环化合物,其中A到D各自是5元含氮环,其环内原子是形成卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚或异细菌二氢卟酚核所需的;R
文档编号A61P35/00GK1172485SQ95196547
公开日1998年2月4日 申请日期1995年11月27日 优先权日1994年12月2日
发明者R·W·鲍尔, D·多尔芬, C·K·约翰逊 申请人:不列颠哥伦比亚省大学