专利名称：抑制3-取代的-2-羟吲哚的光分解的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制下式的某些3-取代的-2-羟吲哚-1-甲酰胺及其药物容许的碱式盐的光分解。 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个也可被Cl或F取代。
U.S.4569942公开了一些下式的2-羟吲哚-1-甲酰胺 式中X为H、F、Cl、Br、C1～C4烷基、C3～C7环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、三氟甲基、C1～C4烷基亚硫酰基、C1～C4烷基硫酰基、硝基、苯基、C2～C4烷酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰基、C1～C4烷酰氨基、苯甲酰氨基或每一所述的烷基有1～3个碳的N，N-二烷基氨磺酰基；Y为H、F、Cl、Br、C1～C4烷基、C3～C7环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基和三氟甲基；R1为C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C4～C7环烯基、苯基、取代苯基、所述烷基有1～3个碳的苯烷基、所述烷基有1～3个碳的(取代苯基)烷基、所述烷基有1～3个碳的(取代苯氧基)烷基、所述烷基有1～3个碳的(噻吩氧基)烷基、萘基、双环〔2.2.1〕庚烷-2-基、双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-基或-(CH2)n-Q-R；n为0、1或2；Q为由呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢噻喃、吡啶、嘧唑、吡嗪、苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩得到的二价基；R2为C1～C6烷基、C3～C7环烷基、苄基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或 其中R3和R4为H、F、Cl、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或三氟甲基。该专利还公开，所述的2-羟吲哚-1-甲酰胺是环氧合酶和脂肪氧合酶的抑制剂，它在哺乳动物中具有止痛活性，并用于治疗疼痛和减轻慢性疾病症状的痛苦。
U.S.4556672公开了某些下式的3-酰基取代的2-羟吲哚-1-甲酰胺。 式中X、Y和R′为如上述US4569942的化合物描述的。
US4861794公开了下式化合物及其药物容许的碱式盐用于抑制白细胞介质-1(IL-1)的生物合成和治疗IL-1的介导紊乱和机能障碍， 式中X为H、Cl或F，Y为H或Cl，R为苄基或噻吩基。
本发明涉及一种抑制式1化合物及其烯醇型化合物或其药物容许的盐的光分解的方法， 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个都可被Cl或F取代；所述的光分解由光源发射的光引起，该法包括在所述的化合物和所述的光源之间引入光吸收材料。
在本发明的优选方法中，所述的光吸收材料是一种选自黄染料#6、红染料#40、红染料#3、黄色淀#6，红色淀#40和红色淀#3的染料。
在本发明另一优选方法中，所述的光吸收材料是黄染料#6。
在另一方面，本发明涉及一种含有选自下式化合物或其药物容许的碱式盐的药物有效成分的片剂， 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个也可用Cl或F取代；所述的片剂涂有含足够数量黄染料#6、红染料#40、红染料#3、黄色淀#6、红色淀#40和红色淀#3的涂层，以抑制所述的药物有效成分的光分解。
在一优选的方面中，本发明包括一经涂覆的片剂，其中所述的涂层含有足够数量的黄染料#6，以抑制所述的药物有效成分的光分解。
在另一优选的方面中，本发明包括一胶囊，它含有选自下式化合物或其药物容许的碱式盐的药物有效成分， 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个也可用Cl或F取代；所述的胶囊壳含有足够数量黄染料#6、红染料#40、红染料#3、黄色淀#6，红色淀#40和红色淀#3，以抑制所述的药物有效成分的光分解。
在U.S.4556672和5290802中公开了下式的化合物 及其烯醇形式化合物 和药物容许的碱式盐及上述化合物质的制备方法，其中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个都可用Cl或F取代。这些专利的公开内容在这里作为参考并入本发明。已发现这些化合物对光是敏感的，能被光分解。本发明涉及通过阻止光与所述化合物接触来防止式I化合物及其烯醇形式化合物的光分解的方法。
在本发明中使用的术语“光源”指太阳光或任何能产生波长小于600纳米光的人造光源。“光吸收材料”指能屏蔽所有的或大部分波长的光的材料如不透明的玻璃或金属；或者能吸收小于600纳米波长光的材料如紫外线稳定剂或染料。
光吸收材可用于包装材料如折叠袋、小药囊或瓶子。化学光吸收材料如紫外线稳定剂可加到包括折叠袋、小药囊或瓶子在内的包装材料中，或者优选加在胶囊壳或片剂涂层中。化学光吸收材料也可在制片或放入胶囊壳以前直接与有效成分混合。
“抑制光分解”指在统计学上显著减少在下面描述的光引起的降解产物的生成。
在下面描述的抑制光分解的方法中，优选的是这样一些方法，其中使用的化合物是上述式I的化合物；其中X为Cl，Y为H，R为噻基的化合物；其中X为F，Y为Cl，R为噻吩基或4-氯-噻吩-2-基的化合物；其中X为F、Y为Cl、R为2-噻吩基的化合物；以及其中X为H、Y为Cl、R为苄基的化合物。特别优选的是其中X为Cl，Y为H，R为2-噻吩基的方法。式I化合物可以烯醇形式存在；所有这样的烯醇形式及其盐都包括在本发明中。
正如US4556672和5290802中公开的，本发明保护的化合物是酸性化合物及生成的碱式盐。所有这样的碱式盐都在本发明范围内，都可按这些专利公开的内容制成。在本发明范围内这些适用的盐包括有机盐和无机盐，其中包括但不限于用氨、有机胺、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属烷氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢化物和碱土金属烷氧化物生成的盐。生成这些碱式盐的代表性碱的例子包括氨；伯胺，如正丙胺、正丁胺、苯胺、环己胺、苄胺、对甲苯胺、乙醇胺和葡糖胺；仲胺，如二乙胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、N-甲基苯胺、吗啉、吡咯烷和哌啶；叔胺，如三乙胺、三乙醇胺、N，N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶和N-甲基吗啉；氢氧化物，如氢氧化钠；烷氧化物，如乙醇钠和甲醇钾；氢化物，如氢化钙和氢化钠；碳酸盐，如碳酸钾和碳酸钠。优选的盐是钠、钾、铵、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的盐。特别优选的是钠盐。本发明适用的化合物包括溶剂化物；如上述化合物的半水合物和一水合物。
光引起的3-取代的羟吲哚-1-甲酰胺的降解主要出现在光波长小于600纳米下，生成的主要分解产物是苯甲酸或噻吩甲酸和羟吲哚-1-甲酰胺。通过阻止波长小于600纳米的光与3-取代的羟吲哚-1-甲酰胺接触的方法可避免这一降解。
已发现红色染料和黄色染料在阻止光接触以及有关的光引起的3-取代的羟吲哚-1-甲酰胺的降解方面是有效的。优选的染料是FD&C红染料#40、FD&C红染料#3和FD&C黄染料#6。黄染料#6是特别优选的。当这些染料与羟吲哚混合或涂在预制的片剂上成涂层或加到装有羟吲哚的明胶胶囊中时，它们在阻止光引起的3-取代的羟吲哚-1-甲酰胺降解方面是有效的。优选的方法是片剂的涂层。
药物片剂的薄膜涂层在本领域中是大家熟悉的，例如在US4828841、3981948和3802896中描述，在这里它们作为参考并入本发明。适用于与所选染料配方的薄膜涂层材料如White Opadry、Opadry ll、Surelease、Aquacoat和Eudragit可分别从Colorcon，WestPoint，PA；FMC Corp.，Philadelphia，PA；Rohm Pharma，Weitter-stadt，Germany商购。
这些染料也可配方在明胶胶囊中，然后将羟吲哚装入胶囊中。对于本领域普通技术人员来说，制作胶囊的技术是大家熟悉的。加有所选染料的胶囊可由Elanco Shinogi，Iudianapolis，IN和Capsug-el，Greeuwood，SC商购。US3784684公开了遮光剂和染料加到明胶胶囊壳中。
除必须加入足够的染料以吸收任何射入的光外，染料在涂层或胶囊壳中的数量不重要。我们已发现，1.2～2.8毫克黄染料#6/片可防止分解，而在胶囊壳中0.28～0.5毫克/胶囊能提供光稳定性。
本发明涂层片剂的典型配方可制备如下组分毫克/片羟吲哚-1-酰胺21.74Klucel EF 6.00乳糖，无水 122.26Ac-Di-Sol 6.00Avicel PH102 40.00硬脂酸镁 3.60硫酸月桂酯钠盐0.40总重(芯)200.00White Opadry(YS-5-7068)*10.00蒸馏水黄色淀*6 (39％纯度)b1.15总重(薄膜涂覆片)211.15a薄膜涂覆组b含染料组以下实施例用来说明本发明，而不是用来限制本发明，本发明由权利要求限定。
实施例1涂敷的片剂用上述配方制成5-氯-2，3-二氢-3-(羟基-2-噻吩基亚甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(600克)的片剂芯。
将含有购自Colorcon，West Point，PA含黄染料#6的OrangeOpadry(144克)悬浮在816毫升水中。将片剂芯装入Hi CoaterHCT 30涂层机中，并保持在42℃下，同时将Orange Opadry悬浮液涂上。
将两批涂层的和一批未涂层的5-氯-2，3-二氢-3-(羟基-2-噻吩基亚甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(式I，X＝Cl，Y＝H)片剂加热到30℃和50℃，并在光橱中放置6周。所有三批的片剂芯是相同的。涂层片剂唯一的区别是薄膜涂层中黄色染料#6的数量。光橱中心的强度为400英尺烛光(FC)，而光橱四周的强度为300FC，光橱保持在室温中。
在30℃和50℃下贮存的样品的外观与在5℃下贮存的样品的外观没有区别，对于所有的片剂都未观测到薄膜涂层的表面剥落。对在光橱中贮存6周的样品进行以下目测第1批(芯)稍黑，褐色斑(与5℃对比样相比)第2批(涂层的)稍褪色(与5℃对比样相比)第3批(涂层的)稍裉色(与5℃对比样相比)
这三批的LC评价结果汇于下表。所有的样品都按一式三份分析。未涂层片剂的评价值接近预计的100毫克/克。对于没有涂层的片剂，在光橱中(与5℃对比样相比)噻吩-2-羧酸、6-氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮、噻吩-2-羧酸1-氨基甲酰基-5-氯-2-氧代-2，3-二氢1H-吲哚-3-基酯、6-氯-2-羟基-喹唑啉-4-羧酸和未知物#3的含量稍有增加。对于在5℃、30℃、和50℃下贮存的片剂芯未观测到明显的降解。
在5℃、30℃和50℃下或在光橱中贮存的涂层片剂未观测到明显的降解。6周后，对于两批涂层的片剂，在光橱中样品的降解程度大致相同。上述试验的结果列入下表。
实施例2由以下组分制备式I化合物的配方，其中X为Cl，Y为H，R为噻吩基毫克/单位式I钠型化合物128.205乳糖，无水 159.795预胶凝的淀粉 112.500Croscormellose Sodium 9.000硬脂酸镁 9.000将上述成分混合，一部分滚压结实，然后与其余成分研磨和再掺和、润滑并封入购自Capsugel，a division of Warner-Lambert Com-pany的明胶胶囊中。优选的润滑剂是硫酸月桂酯钠盐。在胶囊体中含有干基总重的0.2651％FD&C黄染料和在胶囊帽中含有0.1768％FD&C黄染料。
发现用这一方法制得的胶囊对式I化合物有光稳定性。
权利要求
1.一种抑制下式化合物及其烯醇形式化合物或药物容许碱式盐光分解的方法 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个也可用Cl或F取代；由光源发射的光引起所述的光分解，该法包括在所述的化合物和所述的光源之间引入光吸收材料。
2.根据权利要求1的方法，其中X为Cl；Y为H；R为噻吩基。
3.根据权利要求2的方法，其中R为2-噻吩基。
4.根据权利要求3的方法，其中药物容许的碱式盐是钠盐。
5.根据权利要求1的方法，其中X为F；Y为Cl；R为噻吩基或4-氯噻吩-2-基。
6.根据权利要求5的方法，其中R为4-氯噻吩-2-基。
7.根据权利要求1的方法，其中X为H；Y为Cl；R为苄基。
8.根据权利要求1的方法，其中所述的光吸收材料是选自黄染料#6、红染料#40、红染料#3、黄色淀#6、红色淀#40和红色淀#3的染料。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的光吸收材料是黄染料#6。
10.一种含有选自下式化合物或其药物容许的碱式盐的药物有效成分的片剂， 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个也可用Cl或F取代；所述的片剂用含有足够数量黄染料#6、红染料#40、红染料#3、黄色淀#6、红色淀#40和红色淀#3的涂层涂覆，以抑制所述的药物有效成分的光分解。
11.根据权利要求10的片剂，其中所述的涂层含有黄染料#6。
12.一种含有选自下式化合物或其药物容许的碱式盐的药物有效成分的胶囊， 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个也可用Cl或F取代；所述的胶囊壳含有足够数量的黄染料#6、红染料#40、红染料#3、黄色淀#6、红色淀#40和红色淀#3，以抑制所述的药物有效成分的光分解。
13.根据权利要求12的胶囊，其中所述的壳含有黄染料#6。
14.根据权利要求1的方法，其中所述的光吸收材料是吸收光有效的包装材料。
全文摘要
本发明涉及防止下式的某些3-取代的-2-羟吲哚-1-甲酰胺及其药物容许的碱式盐在光存在下分解，式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个也可用Cl或F取代。
文档编号A61K9/30GK1139110SQ9610508
公开日1997年1月1日 申请日期1996年4月22日 优先权日1995年4月24日
发明者W·C·纽林, S·M·劳克林 申请人:辉瑞大药厂