专利名称：苯并呋喃类的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的苯并呋喃及其盐 式中R1是NH2，1-哌嗪基或4-R3-哌嗪基，R2是H，Cl，Br，OH或OA，R3是苄基或本身已知的氨基保护基，X 是CN，COOH，COOA，COOPh，COOCH2Ph，COOPy，CONR4R5或CO-Het，R4和R5彼此独立地为H，A或苄基，A 是具有1-4个碳原子的烷基，Ph 是苯基，Het 是咪唑-1-基，三唑-1-基或四唑-1-基且Py 是吡啶基。
相似的化合物公开于DE 43 33 254中。
本发明的目的是发现新化合物，这些化合物可以用作特别是药物合成中的中间体，但也可直接用于药物的生产。
业已发现，式I化合物及其盐是生产药物的重要中间体且同时具有药理性能。因而，它们显示出，例如，对中枢神经系统的作用。
本发明涉及式I的苯并呋喃衍生物及其盐。
上下文中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，X1，A，Ph，Het和Py基具有式I至VI中指明的含义，除非另有指明。
在上式中，A具有1至4、优选1，2或3个碳原子。A优选是甲基或乙基，还可以是丙基或异丙基，且也可以是丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。
Ph基是苯基。
Het基是咪唑，三唑或四唑，其是在1位上取代的。
Py基优选是吡啶-2-基，且也可以是吡啶-4-基。
X基是CN，COOH，COOA，COOPh，COOCH2Ph，COOPy，CONR4R5或CO-Het。
R1基是NH2，1-哌嗪基或在4位上被R3取代的1-哌嗪基。
R2基是H，Cl，Br，OH或OA。
R3基是苄基，但优选是本身已知的氨基保护基。
“氨基保护基”通常是已知的且是指这样的基团，该基团适合于保护(护住)氨基，使氨基不进行化学反应，但在分子的其它部位完成所需化学反应之后该基团容易去除。典型的这类基团特别是，未取代的酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基基团。由于氨基保护基在所需的反应(或反应顺序)后去除，因此其大小和性质并不关键；然而，优选的基团是那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的基团。“酰基基团”应从与本发明方法和本发明化合物相关的最广意义来理解。它包括由脂族酸、芳脂族酸、芳香酸或杂环羧酸或磺酸所衍生的酰基，还包括特别是烷氧羰基，芳氧羰基和特别是芳烷氧羰基基团。这种类型的酰基基团的例子有烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧烷酰基如苯氧乙酰基；芳氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，BOC(四丁氧羰基)，2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基如CBZ(苄氧羰基，也称作“Z”)，4-甲氧苄氧羰基，FMOC(9-芴基甲氧羰基)；芳磺酰基如Mtr(4-甲氧-2，3，6-三甲基苯基磺酰基)。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，还有CBZ或FMOC。
式I化合物可以有一或多个手性中心，且因此出现各种立体异构形式。式I包括所有这些形式。
本发明还涉及制备式I的苯并呋喃及其盐的方法，其特征在于，一种相应于式I的化合物，其中R1是硝基，以常规的方式还原，或特征在于，相应于式I的化合物，其中R1是NH2基，与式II化合物反应R6N(CH2CH2X1)2(II)其中R6是H或苄基，和X1是Cl，Br，I，OH或反应功能修饰OH基，或特征在于，相应于式I的化合物，其中R1是1-哌嗪基，通过引入本身已知的氨基保护基而转化成其中R1是4-R3-哌嗪基的另一种式I化合物，其中R3具有已指明的含义，或特征在于，相应于式I的化合物，其中X是COOA基，其中A具有已指明的含义，转化成另一种式I化合物，其中X是CONR4R5，其中R4和R5具有已指明的含义，或特征在于，相应于式I的化合物其中X是COOH基，转化成另一种式I化合物，其中X是CO-Het，其中Het具有已指明的含义，或特征在于，相应于式I的化合物，其中R1是4-R3-哌嗪基，其中R3具有已指明的含义，通过去除保护基而转化成一种其中R1是1-哌嗪基的式I化合物，和/或特征在于，式I的碱由酸处理而转化成其一种盐。
式I化合物及其制备的原料，也可以用本身已知的方法制备，如描述于文献(例如标准著作如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中的方法制备，即在已知且适合于所指反应的反应条件下制备。在这种情况下，还可以用其本身是已知的但本文未详细提到的替代方法。
如果需要，原料也可以原位形成，这样其不从反应混合物中分离，而是紧接着再反应以给出式I化合物。
在式II化合物中，X1基优选是Cl或Br；然而，它也可以是I，OH或反应修饰OH基，如具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对甲基苯基磺酰氧基，1-或2-萘磺酰氧基)。
在式II化合物中，R6基是H或苄基。式II化合物在某些情况下是已知的；未知化合物可以容易地类似于已知化合物制备。
式II化合物与式I化合物(其中R1是NH2)的反应，根据由文献已知的胺的烷化方法进行。在没有溶剂存在下，适宜的话在密封的管子或在高压釜中，组分可以相互稠合。
然而，也可能在惰性溶剂存在下使化合物反应。
适合的惰性溶剂是，例如，烃类如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯化烃类如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷；醇类如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类如乙二醇单甲醚或单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯，和可选择地也可以是上述溶剂相互间的混合物或与水的混合物。
添加酸结合剂或有机碱会是有利的，酸结合剂例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或其它碱金属或碱土金属的弱酸盐，优选钾，钠或钙；有机碱，例如，三乙胺，二甲胺，吡啶或喹啉或过量的胺组分。根据所采用的条件，反应时间可以在几分钟和14天之间，反应温度在0和150℃之间，通常在20和130℃间。
其中R1是硝基的式I化合物转化成其中R1是氨基的式I化合物，优选是采用氢气在过渡金属催化剂下进行(例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在阮内镍或钯碳催化剂下氢化)。
其中R1是1-哌嗪基的式I化合物转化成其中R1是4-R3-哌嗪基的式I化合物，是根据已知方法进行的，这些已知方法是描述于文献(例如，在标准著作如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie，〔Methods of Organic Chemistry〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中的(例如)胺的烷化或酰化方法，即在已知的且适合于所述反应的反应条件下。在这种情况下，也可以用其本身是已知的但本文未详细提到的替代方法。
其中X是羧基的式I化合物转化成其中X是COOA、COOPh、COOCH2Ph、COOPy或CO-Het的式I化合物是根据已知的方法进行的，这些已知方法是描述于文献(例如，在标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie〔Methods of Organic Chcmistry〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中的这种类型的酯化或酰胺化方法，即在已知的且适合于所述反应的反应条件下。在这种情况下，也可以用其本身是已知的但本文未详细提到的替代方法。
其中X是COOA的式I化合物转化成其中X是COOH的式I化合物，是例如采用NaOH或KOH，在水、水-THF或水-二噁烷中，在0和100℃间的温度下进行的。
其中X是CN、COOH、COOA、COOPh、COOPy或CO-Het的式I化合物转化成其中X是CONR4R5的式I化合物，是例如采用HCONR4R5，在如上面提到的惰性溶剂中进行的，合适的话，加入碱。所用的碱是例如醇钾或醇钠诸如甲醇、乙醇或叔丁醇钾或钠。
由式I化合物去除R3基，取决于所用的保护基，例如可以采用强酸，最好是TFA(三氟乙酸)或高氯酸，但也可以采用其它强无机酸如盐酸或硫酸、强有机羧酸如三氯乙酸或者磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸进行。附加惰性溶剂的存在是可能的，但并非总是需要。适合的惰性溶剂优选是有机溶剂例如羧酸如乙酸，醚类如四氢呋喃或二噁烷，酰胺类如二甲基甲酰胺，卤代烃类如二氯甲烷，也可是醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，并且也可是水。上述溶剂的混合物也是适合的。优选采用过量的TFA，不再添加其它溶剂，高氯酸是以乙酸和70％高氯酸的9∶1比率的混合物形式。适合的反应温度在大概0和大概50°间；反应优选在15和30°间进行。
BOC基优选采用TFA在二氯甲烷中或采用大概3至5N盐酸在二噁烷中在15-30°下去除。
可氢解去除的保护基(例如CBZ或苄基)可以被除去，例如通过在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，最好在载体如碳上)存在下用氢处理而去除。此处适合的溶剂是上面指出的那些，特别是例如，醇类如甲醇或乙醇或者酰胺类如DMF。氢解通常是在大概0和100°间的温度和大概1和200巴的压力下，优选在20-30°和1-10巴下进行的。
式I的碱可以用酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等量的碱和等量的酸在惰性溶剂如乙醇中反应并随后蒸发。适合于此反应的酸特别是那些给出生理上可接受的盐的酸。因而，可以采用无机酸，例如，硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸；也可以采用有机酸，特别是脂族酸、脂环酸、芳脂酸，芳族酸或杂环单或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如，甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸或乙磺酸，乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘单-或二磺酸以及月桂基硫酸。与生理上不可接受的酸形成的盐如苦味酸盐可以用来分离和/或纯化式I的化合物。
另一方面，式I化合物可以用碱(例如氢氧化钠或钾或者碳酸钠或钾)转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化成相应的铵盐。
本发明也涉及式I的药物及其生理上可接受的盐。
本发明还涉及式I化合物作为合成药物的中间体的应用。相应的药物描述于例如DE 4333254中。
因此，本发明特别涉及应用根据权利要求1的式I化合物合成
1-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基〕-4-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪及其盐，其特征在于将2-(2-甲酰苯氧基)乙酸硝化，将由此获得的2-(2-甲酰-4-硝基苯氧基)乙酸环化，将由此获得的5-硝基苯并呋喃-2-羧酸酯化，将由此获得的式III化合物还原 其中X是COOA，COOPh或COOCH2Ph，将由此获得的式I化合物其中R1是NH2且X是COOA，COOPh或COOCH2Ph转化成其酸加成盐，并将其与式II化合物的酸加成盐反应，HN(CH2CH2X1)2II其中X1是Cl，Br，I，OH或反应功能修饰OH基，给出式IV的哌嗪衍生物 其中X是COOA，COOPh或COOCH2Ph，将由此获得的式IV化合物转化成其酸加成盐，并将其与适合引入氨基保护基的化合物反应，将由此获得的式V化合物 其中R3是本身已知的氨基保护基且X具有指出的含义，转化成式VI化合物
其中R3具有上面的含义，将由此获得的式VI化合物，通过去除氨基保护基，转化成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺或酸加成盐，且将5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺或相应的盐与3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚反应，给出1-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基〕-4-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪，然后可选择地转化成其酸加成盐。
3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚公开于DE 4101686中；1-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基〕-4-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪公开于DE 4333254中。
本发明还涉及式I化合物作为合成对中枢神经系统有效果的药物的中间体的应用。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理上可接受的盐用于生产(特别是通过非化学途径生产)药用制剂的应用。在此上下文中，它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂一起，且合适的话，与一或多种其它活性化合物组合，制成适合的剂量形式。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其生理上可接受的盐之一的药用制剂。
这些制剂可以用作人用药或兽药，适合的赋形剂是适于外用(例如口服)或非肠道给药或局部施用的且不与该新化合物反应的有机或无机物质，例如，水，植物油，苯甲醇，亚烷基二醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明胶，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石或矿脂。片剂，丸剂，包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、糖汁或滴剂用于特别是口服，栓剂用于直肠给药，溶液剂(优选油或水溶液)和悬浮剂，乳液剂或植入剂用于非肠道给药，软膏剂、乳膏剂或粉剂用于局部施用。本新化合物也可以冻干，且获得的冻干物用于例如注射制剂的生产。所指的制剂可以消毒和/或含有辅助剂诸如滑润剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物、着色剂、香味剂和/或几种其它活性化合物，例如，一或多种维生素。
式I化合物及其生理上可接受的盐可以用在疾病的控制上。
上下文中，所有的温度是℃。下列实施例中的“常规处理”是指如果需要，可加水，如果需要，可根据最终产物的构成将溶液调节至PH2至10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶上的色谱法和/或通过结晶纯化。Rf为在硅胶上的值。
实施例1将2.3g 5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的60ml甲醇溶液在阮内镍存在下氢化。滤除催化剂，并将溶液浓缩。常规处理后，得到5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯，Rf0.1(二氯甲烷/乙醇9.5∶0.5)；盐酸盐m.p。246-248°。
实施例2将2.05g 5-氨基苯并呋喃-2-羧酯乙酯的80ml二氯甲烷溶液用1.5g N，N-双(2-氯乙基)胺处理，并搅拌10小时。混合物用常规方式处理，得到5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，Rf0.55(异丙醇/水9.5∶0.5)。
实施例3将1g 5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的50mlTHF溶液与1g碳酸氢二叔丁酯一起搅拌3小时。常规处理后，得5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，m.p.116-118°。
实施例4将3g 5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的100ml N-甲基吡咯烷酮与1g甲酰胺和3g醇钠一起搅拌5小时。常规处理后，得5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺，m.p.198-200°。
实施例5将1g 5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的50ml二氯甲烷溶液用1g苄基氯处理，并搅拌2小时。常规处理后，得5-(4-苄基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，m.p.219-222°。
实施例6将1g 5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶于50ml含甲醇的HCl中，并搅拌1小时。常规处理后，得5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺，m.p.252-255°。
下列实施例涉及药用制剂实施例A注射瓶将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠的溶液用2N盐酸在3l双重蒸馏水中调节至pH为6.5，将其无菌过滤，注入注射瓶中，在无菌条件下冻干并无菌密封。各注射瓶含有5mg活性化合物。
实施例B栓剂将20g式I活性化合物的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，之后将其倒入模具中并让其冷却。各柱剂含有20mg活性化合物。
实施例C溶液由1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28、48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵于940ml双重蒸馏水中制备一种溶液。将此溶液调节至pH6.8，补齐至1l并用辐射灭菌。此溶液可用作眼药水。
实施例D软膏剂在无菌条件下，将500mg式I活性化合物与99.5g矿脂混合。
实施例E片剂将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方式压片，得片剂，每片含10mg活性化合物。
实施例F包衣片剂类似于实施例E，压成片剂，然后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣。
实施例G胶囊以常规方式将2kg式I活性化合物注入硬明胶胶囊，各胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H安瓿剂将1kg式I活性化合物的60l双重蒸馏水溶液无菌过滤，装入安瓿瓶，在无菌条件下冻干并无菌密封。各安瓿瓶含10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的苯并呋喃及其盐 式中R1是NH2，1-哌嗪基或4-R3-哌嗪基，R2是H，Cl，Br，OH或OA，R3是苄基或本身已知的氨基保护基，X 是CN，COOH，COOA，COOPh，COOCH2Ph，COOPy，CONR4R5或CO-Het，R4和R5彼此独立地为H，A或苄基，A 是具有1-4个碳原子的烷基，Ph 是苯基，Het 是咪唑-1-基，三唑-1-基或四唑-1-基且Py 是吡啶基。
2.a)5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯及其盐；b)5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸及其盐；c)5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯及其盐；d)5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；e)5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺；f)5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
3.制备根据权利要求1的式I苯并呋喃的方法，其特征在于，一种相应于式I的化合物，其中R1是硝基，以常规的方式还原，或特征在于，相应于式I的化合物，其中R1是NH2基，与式II化合物反应R6N(CH2CH2X1)2(II)其中R6是H或苄基且X1是Cl，Br，I，OH或反应功能修饰OH基，或特征在于，相应于式I的化合物，其中R1是1-哌嗪基，通过引入本身已知的氨基保护基而转化成其中R1是4-R3-哌嗪基的另一种式I化合物，其中R3具有已指明的含义，或特征在于，相应于式I的化合物，其中X是COOA基，其中A具有已指明的含义，转化成另一种式I化合物，其中X是CONR4R5，其中R4和R5具有已指明的含义，或特征在于，相应于式I的化合物其中X是COOH基，转化成另一种式I化合物，其中X是CO-Het，其中Het具有已指明的含义，或特征在于，相应于式I的化合物，其中R1是4-R3-哌嗪基，其中R3具有已指明的含义，通过去除保护基而转化成一种其中R1是1-哌嗪基的式I化合物，和/或特征在于，式I的碱由酸处理而转化成其一种盐。
4.根据权利要求1的式I药物及其生理上可接受的盐。
5.根据权利要求1的式I化合物作为合成药物的中间体的应用。
6.根据权利要求1的式I化合物作为合成药物的中间体的应用，该药物对中枢神经系统有效用。
7.根据权利要求1的式I化合物在合成1-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基〕-4-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪及其盐中的应用，其特征在于，将2-(2-甲酰苯氧基)乙酸硝化，将由此获得的2-(2-甲酰-4-硝基苯氧基)乙酸环化，将由此获得的5-硝基苯并呋喃-2-羧酸酯化，将由此获得的式III化合物还原 其中X是COOA，COOPh或COOCH2Ph，将由此获得的式I化合物其中R1是NH2且X是COOA，COOPh或COOCH2Ph转化成其酸加成盐，并将其与式II化合物的酸加成盐反应，HN(CH2CH2X1)2II其中X1是Cl，Br，I，OH或反应功能修饰OH基，给出式IV的哌嗪衍生物 其中X是COOA，COOPh或COOCH2Ph，将由此获得的式IV化合物转化成其酸加成盐，并将其与适合引入氨基保护基的化合物反应，将由此获得的式V化合物 其中R3是本身已知的氨基保护基且X具有指出的含义，转化成式VI化合物 其中R3具有上面的含义，将由此获得的式VI化合物，通过去除氨基保护基，转化成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺或酸加成盐，且将5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺与3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚反应，给出1-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基〕-4-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪，然后可选择地转化成其酸加成盐。
8.生产药用制剂的方法，其特征在于，一种根据权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐之一与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅助剂一起，制成适合的剂量形式。
9.药用制剂，其特征在于，它含有至少一种根据权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐之一。
10.用于防治疾病的根据权利要求1的式I化合物及其生理上可接受的盐。
全文摘要
式I的苯并呋喃及其盐(见化学式)，其中R
文档编号A61K31/00GK1140171SQ9610498
公开日1997年1月15日 申请日期1996年4月16日 优先权日1995年4月20日
发明者A·巴斯, B·海尔福特, H·博特彻尔, K·舒斯特 申请人:默克专利股份有限公司