专利名称：胱氨酸衍生物的药理学应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些胱氨酸衍生物的新的药物用途。
具体地说，本发明涉及这类胱氨酸衍生物用于制备治疗再狭窄药物的用途。
背景技术：
由WO 91/18594和EP 463514可以获知有关本发明的这类胱氨酸衍生物具有免疫调节活性，本发明发现其具有新的药理作用。没有涉及这些化合物关于再狭窄的药理学和/或治疗特性的报道。
有关本发明的化合物是通式I的化合物
其中R是氢、甲基、乙基、正丙基、或-COR1结构，其中R1是具有1-12个碳原子的直链或支链烷基，R2是具有1-12个碳原子的直链或支链烷基并且R3是使可水解酯在体液中释放游离酸形式的活性化合物的结构，或其生理可接受的盐和/或其立体化学异构体。
优选的具体式I化合物或其生理可接受的盐和/或立体化学异构体中，R是氢或-COR1结构，其中R1是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R2是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R3是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
式I化合物是以外消旋形式及立体异构体(对映体、非对映体)使用的。尤其有利的是L构型的化合物，特别是N，N’-二乙酰基-L-胱氨酸。
本发明还涉及式I化合物的生理可接受盐，如钠、钾、铵、钙或镁盐。还包括未酯化的化合物与可药用有机碱的盐，所述有机碱是例如赖氨酸、亚乙基二胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺、金刚烷胺、N-苄基-2-苯乙胺和哌啶。
可使用D-或L-构型的赖氨酸和精氨酸。更优选是L-构型的。
最优选的化合物是N，N’-二乙酰基-L-胱氨酸-二-L-赖氨酸盐(化合物A)。
通式I的化合物可采用EP 463514公开的任一种方法制备。这类化合物与有机碱的盐可采用任何常规方法或WO 93/11104中公开的任一种方法制备。现有技术动脉在机械性损伤后，内膜快速地生长。最常见的这类并发症是在经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)后发生的所谓再狭窄，即在冠状动脉壁使用气囊导管消除动脉硬化损伤引起的狭窄，但其它操作和介入术也可导致类似并发症。
PTCA后，所有患者均会形成再狭窄。在约1/3的患者中，这一后果相当严重，以致在3-6个月内所形成的再狭窄就需重新施行PTCA或冠状动脉分流术。需要能从根本上减少严重再狭窄发生的化疗是显而易见的。
在血管成形术操作期间，急性血栓形成具有明显的危险性，因此在手术治疗期间施与肝素。出于同样的原因，在治疗后一段时间内经常给予阿司匹林。然而，在PTCA后的数月内，这些药物并未减缓再狭窄的形成。因此，至今仍未找到一种可被普遍接受的可明显减少再狭窄发生的疗法。但最近发表的临床试验表明抗血小板药物trapedil(Maresta等，循环1994，902710-15)和降血脂药(和抗氧剂)丙丁酚(Setsuda等，临床治疗1993，15174-82)至少可以部分地预防再狭窄的形成。
目前预防再狭窄的可能性还不够大，并且这些疗法还存在着有害的副作用，如采用阿司匹林和trapedil治疗后增高了出血的危险性。
发明描述本发明意外地发现在实验动物模型中通式I化合物或其生理可接受的盐和/或立体化学异构体可有效地对抗再狭窄，
通式I中R是氢、甲基、乙基、正丙基、或-COR1结构，其中R1是具有1-12个碳原子的直链或支链烷基，R2是具有1-12个碳原子的直链或支链烷基并且R3是使可水解酯在体液中释放游离酸形式的活性化合物的结构。
特别有价值的式I化合物或其生理可接受的盐和/或立体化学异构体中，R是氢或-COR1结构，其中R1是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R2是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R3是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
因此，通式I化合物、它们的立体异构体(对映体、非对映体)和其盐可用于预防或治疗再狭窄。故本发明包括这些化合物用于制备预防或治疗再狭窄的药物的用途。本发明还包括采用式I化合物预防或治疗再狭窄的方法。化合物在再狭窄实验模型中的作用最常见的再狭窄动物模型是用气囊导管扩大的大鼠颈动脉或主动脉。为此，将大鼠麻醉，并手术使颈动脉两叉端暴露。将气囊导管(2F Fogarty导管)从两叉端处引入主动脉，进行充气，然后撤出。该过程导致形成“新内膜”，其显微镜下的外观与人的再狭窄相似。
活性化合物以溶液形式在饮用水中给药2-4周，剂量为0.003-30微摩尔/公斤/天。
剥脱后2-4周内以显微镜检查新内膜的横截面积大小和血管中层。在研究结束时，对大鼠进行灌注固定并制备主动脉的显微样品，通过形态测定法用点-计数和/或剪下并称重新内膜和血管中层的photos得到横截面积。
在Sprague-Dawley大鼠中进行最初的研究。新内膜的形成取决于血管中层的充分反应，以及当该反应超过一定的阈值时新内膜与血管中层的比例。因此该结果以新内膜与血管中层的比率表示。0.03-3.0微摩尔/公斤/天的剂量可将新内膜/血管中层的比率降低至少20％。药物制剂人用的所述活性物质可制备成不同的剂型，如片剂、包衣片剂、明胶胶囊、口服溶液、注射溶液及吸入用的气雾剂和干粉。
为制备片剂、包衣片剂和明胶胶囊，可将活性物质与可药用载体或稀释剂，如乳糖、淀粉、磷酸二钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素衍生物、胶态二氧化硅、滑石和硬脂酸或其盐结合。
制备口服溶液的适宜赋形剂是水或蔗糖、葡萄糖、山梨醇、果糖或木糖醇溶液。
可制备本发明化合物在可药用溶剂中的溶液作为经非胃肠道给药的溶液，其浓度优选0.1％-10％(重量)。这些溶液还可含有稳定成分和/或缓冲成分，并且通常分装成安瓿或小瓶的单位剂量形式。经非胃肠道给药的溶液也可以制成干制剂，在临用前用适宜溶剂重新配制。
可由加压的计量剂量吸入器、干粉吸入器，如Turbuhaler或使用明胶、塑料或其它胶囊的干粉吸入器吸人物质。可将无毒的和化学惰性的物质如乳糖、海藻糖、甘露醇或葡萄糖加到吸入治疗的粉末物质中。
加压气雾剂可口服或经鼻吸入。气雾剂体系一般是以这种方式设计的，即每次喷雾释放的剂量包含10-1000微克，优选20-250微克活性化合物。活性最强的化合物应以较低的剂量给药。供吸入治疗可使用微粉化的化合物，它基本由小于5微米的物质颗粒组成，可借助分散剂将它们悬浮在抛射剂中，所述抛射剂是例如三油酸山梨醇酯、油酸、卵磷脂或二辛基磺酰琥珀酸二钠。
除上述的赋形剂外，剂型中还可含有防腐剂、稳定剂、粘度调节剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、张力调节剂、缓冲剂或抗氧剂。它们还可包含其它有治疗价值的物质。
式I化合物一般是以药物制剂的形式口服、经直肠、注射或吸入给药，所述药物制剂含有化合物本身或其可药用的、无毒的酸加成盐形式的活性成分。剂型可以是固体、半固体或液体制剂。活性物质通常占制剂重量的0.1-99％，对于注射剂而言，更优选占制剂重量的0.5-20％，对于口服给药制剂而言，该含量在0.2-50％之间。
用于预防和治疗再狭窄的式I化合物的有效每日剂量为0.5-500毫克，优选1-100毫克。
下列实施例说明预防或治疗再狭窄的药物。实施例1片剂，每片含10毫克化合物A化合物A 10毫克乳糖 100毫克土豆淀粉 50毫克聚乙烯吡咯烷酮5毫克微晶纤维素15毫克硬脂酸镁 1毫克实施例2直接压制片剂，每片含5毫克化合物A化合物A 5毫克乳糖，无水 150毫克微晶纤维素 50毫克胶态二氧化硅1毫克硬脂酸镁2毫克如果需要，将所得片剂进行包衣，如使用羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯共聚物包衣。实施例3注射液，含化合物Al毫克/毫升化合物A 1.0毫克氯化钠8.8毫克注射用水加至1毫升实施例4口服溶液，含化合物Al毫克/毫升化合物A 1.0毫克山梨醇 150毫克甘油100毫克乙二胺四乙酸二钠0.5毫克防腐剂 适量芳香剂 适量纯水加至1毫升实施例5粉末吸入剂，每剂含1毫克化合物A将微粉化的化合物A填充到粉末吸入器，如1毫克/每剂的Turbuhaler中。实施例6.供吸入的加压气雾剂气雾剂体系，每计量剂量含0.1-1.0毫克。化合物A，微粉化的 1.0％w/w三油酸山梨醇酯 0.7％w/w三氯一氟甲烷 24.4％w/w二氯四氟乙烷 24.4％w/w二氯二氟甲烷 49.5％w/w实施例7.供吸入的纯物质粉末气雾剂制备由Turbuhaler吸入的纯物质。每次剂量含0.1-1.0毫克。化合物A，经处理的 0.1-1.0毫克实施例8.供吸入的粉末气雾剂在胶囊中，每次剂量含0.1-1.0毫克。化合物A，微粉化的0.1-1.0毫克乳糖 50毫克实施例9.喷雾溶液1.0-10.0毫克/毫升的溶液，每一剂量可给予1-3毫升化合物A 1.0-10.0毫克注射用水 加至1.0毫升实施例10.片剂每片含化合物A 0.1-100毫克玉米淀粉 50毫克乳糖 150毫克聚维酮 7毫克微晶纤维素 20毫克硬脂酸镁 2毫克实施例11.口服溶液每10毫升剂量含10-100毫克。化合物A 1-10毫克山梨醇70％ 150毫克甘油100毫克苯甲酸钠1毫克芳香剂 适量纯水加至1.0毫升实施例12.控释片剂1片化合物A 1-100毫克药用石蜡145毫克乳糖粉末50毫克胶态二氧化硅5毫克乙基纤维素10厘泊13毫克乙醇99.5体积百分比 85毫克硬脂酸镁2.5毫克实施例13.控释颗粒1克颗粒化合物A1-100毫克乙基纤维素分散液 10毫克乙酰三丁基柠檬酸酯 0.5毫克Eudragit L 100-55 55毫克柠檬酸三乙酯 5毫克滑石 30毫克新鲜蒸馏水 350毫克小丸，中性 加至1000毫克实施例14.注射液每剂1毫升含1.0-10.0毫克化合物A1.0-10.0毫克氯化钠 8.9-7.7毫克注射用水 加至1.0毫升实施例15.局部用霜剂1克霜剂含化合物A0.1-1毫克软白石蜡 75毫克液体石蜡 10毫克鲸蜡硬脂醇 75毫克聚乙二醇1000单鲸蜡基醚 20毫克尼泊金甲酯 0.8毫克尼泊金丙酯 0.2毫克纯水 加至1.0克
权利要求
1.通式I化合物或其生理可接受的盐和/或立体化学异构体用于制备预防或治疗再狭窄药物的用途，
式I中，R是氢、甲基、乙基、正丙基、或-COR1结构，其中R1是具有1-12个碳原子的直链或支链烷基，R2是具有1-12个碳原子的直链或支链烷基并且R3是使可水解酯在体液中释放游离酸形式的活性化合物的结构。
2.根据权利要求1的化合物或其生理可接受的盐和/或立体化学异构体用于制备预防和治疗再狭窄的药物的用途，式I中R是氢或-COR1结构，其中R1是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R2是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R3是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或2-甲基丙基。
3.根据权利要求1或2的用途，N，N’-二乙酰基胱氨酸的L异构体或其生理可接受的盐用于制备预防或治疗再狭窄的药物。
4.根据权利要求3的N，N’-二乙酰基-L-胱氨酸-二-L-赖氨酸盐的用途。
5.用于治疗再狭窄的药物制剂，其中的活性成分是权利要求1所定义的化合物。
6.根据权利要求5的药物制剂，是单位剂量形式的。
7.根据权利要求5或6的药物制剂，它含有活性成分和可药用载体。
8.根据权利要求5-7任一项的药物制剂，它含有活性成分N，N’-二乙酰基-L-胱氨酸。
9.根据权利要求5-8任一项的药物制剂，它含有活性成分N，N’-二乙酰基-L-胱氨酸-二-L-赖氨酸盐。
10.预防或治疗哺乳动物包括人的再狭窄的方法，其特征在于向需作此预防或治疗的对象施用有效量的式I化合物或其生理可接受盐和/或立体化学异构体，
式I中，R是氢、甲基、乙基、正丙基、或-COR1结构，其中R1是具有1-12个碳原子的直链或支链烷基，R2是具有1-12个碳原子的直链或支链烷基并且R3是使可水解酯在体液中释放游离酸形式的活性化合物的结构。
11.根据权利要求10的方法，式I或其生理可接受盐和/或立体化学异构体中R是氢或-COR1结构，其中R1是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R2是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R3是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或2-甲基丙基。
12.根据权利要求10或11的方法，其中施用的是N，N’-二乙酰基胱氨酸的L异构体或其生理可接受盐。
13.根据权利要求12的方法，其中施用的是N，N’-二乙酰基-L-胱氨酸-二-L-赖氨酸盐。
全文摘要
使用某些胱氨酸衍生物治疗再狭窄的方法和含有这些衍生物的药物制剂。
文档编号A61K31/22GK1183718SQ9619371
公开日1998年6月3日 申请日期1996年3月12日 优先权日1995年3月14日
发明者H·贝尔斯特兰德, K·帕特尔森, C·维斯特尔鲁德 申请人:阿斯特拉公司