作为钾通道调节剂的环丁烯－3,4－二酮的杂环甲基氨基衍生物的制作方法

专利名称：作为钾通道调节剂的环丁烯－3,4－二酮的杂环甲基氨基衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的具有药理活性的环丁烯-3,4-二酮的杂环甲基氨基衍生物、其制备方法、含有它们的药用组合物，以及它们在通过钾通道调节治疗与平滑肌收缩有关的紊乱的用途。这些紊乱包括，但不限于此，尿失禁、哮喘、早产、过敏性肠道综合征、充血性心力衰竭、心绞痛、脑血管疾病及高血压。
Stemp等(EP-426379)公开一类被描述为具有降血压活性及扩张支气管活性的苯并二氢吡喃的氨基取代的环丁烯二酮衍生物。Takeno等在公共专利发布公告No.6-92915上报导了一系列二氨基环丁烯-3,4-二酮。在本领域经过我们自己的努力已在下列美国专利中公开4564867；5466712；5403853；5403854；5397790和5401753。Algieri等在美国专利4390701中报道几个1-氨基-2-苯基烷基氨基-环丁烯-3,4-二酮系列作为H-2受体拮抗剂。Nohara等在美国专利4673747中公开了一些有关的1-氨基-2-苯氧基烷基氨基衍生物。另外，Nohara等在EP-177016中公开了一些有关的1-氨基-2-吡啶氧基烷基氨基衍生物。Nohara等的化合物被报道为H-2受体拮抗剂。
Chandrakumar等在美国专利5354746中公开环丁烯二酮的4-吡啶基甲基氨基衍生物具有止痛活性。Chandrakumar系列的化合物需要一三环二苯并噁氮杂部分存在。Ife在EP-112704中公开了环丁烯二酮的3-吡啶基甲基氨基衍生物，并报道其为H-2拮抗剂。Ife系列的化合物需要N’-吡啶基-二氨基部分存在。
各种取代的1,2-二氨基-环丁烯-3,4-二酮的合成描述于下列出版物中Tietze等，Chem Ber.1991,124,1215；Tietze等，Bioconjugate Chem.1991,2,148；Ehrhardt等，Chem.Ber.1977,1102506及Neuse等，LiebigsAnn.Chem.1973,619。
本发明的说明本发明提供了一类由式(Ⅰ)代表的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1和R2独立为氢、1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基、3-8个碳原子的环烷基、4-10个碳原子的双环烷基或7-20个碳原子的芳烷基，其中芳烷基的芳香部分可任选由1-3个1-10个碳原子的直链烷基、1-10个碳原子的支链烷基、卤素、硝基、氰基、1-6个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；R3为氢、甲酰基、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、1-7个碳原子的烷磺酰基、7-12个碳原子的芳酰基、9-20个碳原子的芳链烯酰基、6-12个碳原子的芳磺酰基、8-12个碳原子的芳链烷酰基或7-12个碳原子的芳烷基磺酰基；A选自
其中n为0或1；R4、R5和R6独立为氰基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、氨磺酰基、1-6个碳原子的烷亚磺酰氨基、6-12个碳原子的芳亚磺酰氨基、2-7个碳原子的烷基甲酰氨基、7-13个碳原子的芳基甲酰氨基、2-6个碳原子的链烷酰基、1-6个碳原子的烷磺酰基、1-6个碳原子的全氟烷磺酰基、6-12个碳原子的芳磺酰基、氯、溴、氟、碘、1-咪唑基、羧基或氢。
本发明优选的部分包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2同上所述；R3为氢；A选自
其中R4、R5和R6同上定义。
R1和R2优选独立为氢、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、直或支链戊基、或苯基烷基其中烷基为亚甲基或亚乙基且其中苯基部分可任选由选自甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基氧基羰基、乙氧基氧基羰基三氟甲基及三氟甲氧基的1-3个取代基取代。
R3优选为氢。n优选0。
R4、R5和R6独立优选为氢、氰基、硝基、氨基、甲基、甲氧基、氯、溴、氟、碘、三氟甲基、三氟甲氧基或羧基。
特别注意的式(Ⅰ)化合物为3-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-4-基-甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔丁基氨基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；
3-叔丁基氨基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔丁基氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(异丙基-甲基氨基)-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-[(5-硝基-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基-4-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基-丙基氨基)-4-[(5-硝基-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔丁基氨基-4-[(5-硝基苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；2-{[2-(1,1-二甲基丙基氨基)-3,4-二二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈或其药学上可接受的盐；2-{[3,4-二氧-2-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈或其药学上可接受的盐；2-[(2-叔丁基氨基-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苯并呋喃-5-腈或其药学上可接受的盐；2-{[2-(1,1-二甲基-2-苯基乙基氨基)-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈或其药学上可接受的盐；3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；2-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-氯-苯并呋喃-5-腈或其药学上可接受的盐。
要了解的是当R1、R2、R3、R4、R5或R6含有不对称手性中心时，式(Ⅰ)化合物的定义包括下列讨论中具有活性的所有可能的立体异构体及其混合物。特别是，它包括具有所述活性的任何外消旋体及任何旋光异构体。旋光异构体可通过标准分离技术或对映体特异的合成来获得纯品形式。要了解本发明包括所有式(Ⅰ)化合物的晶形。在本说明书中本发明化合物被也可以称为3,4-二酮或1,2-二酮。本发明碱性化合物的药学上可接受的盐是那些衍生自下列有机及无机酸如乳酸、枸橼酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、及类似已知可接受的酸的那些盐。当R4、R5或R6含有羧基时，本发明化合物的盐可由碱如碱金属(Na、K、Li)或碱土金属(Ca或Mg)来形成。
本发明还提供了制备式(Ⅰ)化合物的方法。更准确地说，式(Ⅰ)化合物可通过使式(Ⅱ)化合物
其中X为适当的离去基团，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、卤素或类似的离去基团，与式(Ⅲ)化合物反应而制备，
其中Ra1和Ra2分别为同前定义的R1和R2或可转化成R1和R2的原子。然后将中间体与式(Ⅳ)化合物反应A1-CH2NH2(Ⅳ)其中A1为如前定义的A、或可转化成A的原子。以上提出的反应可在溶剂如乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二噁烷中，在升高的温度或室温下进行。另外，反应的顺序可以相反，即式(Ⅱ)化合物可首先与式(Ⅳ)化合物反应，然后将生成的中间体与如前所述的式(Ⅲ)化合物反应而生成式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐是通过钾通道活化而起作用的平滑肌松驰剂。因此它们可用于治疗与平滑肌收缩有关的紊乱、包括尿道的平滑肌过度收缩(如尿失禁)，或胃肠道的平滑肌过度收缩(如过敏性肠道综合症)的紊乱、哮喘及脱发。另外，式(Ⅰ)化合物为钾通道活性剂，用于治疗外周血管疾病、高血压、充血性心衰竭、中风、焦虑症、脑缺氧症及其它神经变性性紊乱。
因此本发明提供药用组合物，其包括本发明化合物与药学上可接受的载体组合或联合。更准确地说，本发明提供了包括有效剂量的本发明化合物以及药学上可接受载体的药用组合物。
该组合物优选适于口服给药。但其也可采用其它方式给药，如对心衰患者非肠道给药。
为获得给药的连贯性，本发明的组合物优选为单位剂量形式。适当的单位剂量形式包括片剂、胶囊以及装于小囊或玻璃瓶中的粉剂。这些单位剂量形式可含有0.1-100mg的本发明化合物，优选含有2-50mg。更优选的单位剂量含有5-25mg的本发明化合物。本发明化合物可以0.01-100mg/kg的剂量范围口服给药，或优选0.1-10mg/kg的剂量范围。这些组合物每日可给药1-6次，更常见为每日1-4次。
本发明的组合物可用常用的赋形剂如填充剂、崩解剂、粘合剂、滑润剂、香味剂等来制成制剂。它们用常用的方法来制成，如用类似于用于已知抗高血压剂、利尿剂及β-阻断剂的方法制备。
本发明还提供了用作活性药用或治疗物质的本发明化合物。式(Ⅰ)化合物特别用于诱导平滑肌松驰。
本发明还提供了治疗哺乳动物包括人的平滑肌紊乱的方法，其包括给患病的哺乳动物有效剂量的本发明化合物或药用组合物。
用下列实施例来说明而不是限制本发明代表性化合物的制备方法。
实施例13-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-4-基-甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮将3,4-二丁氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(4.526g,20mmol)和1,1-二甲基丙胺(1.743g,20mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液于室温下搅拌19.5小时。除去溶剂，将残留物在中性、活性Ⅲ硅石(150g)上层析(重力，氯仿-己烷)。从适当的洗脱液中分离白色固体、用己烷重结晶得4.105g(86％)白色产物mp56.5-57.5℃(55.5℃软化)。将该物质1g用己烷重结晶二次得0.794g 3-丁氧基-4-(1,1-二甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，为白色固体mp56-57℃(55℃软化)；1HNMR(DMSO-d6):δ8.63和8.48(2个br s 1H，旋转异构体),4.67(m,br,2H),1.67(m,br,4H),1.39(m,2H),1.26(m,br,6H),0.91(t,3H),0.78(t,3H).IR(KBr):3170,1790,1700cm-1；MS(m/z)239(M+)。
将上面的3-丁氧基-4-(1,1-二甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.197g,5.0mmol)和4-氨基甲基吡啶(0.541g)的四氢呋喃(10ml)溶液在室温下搅拌23小时。将混合液除去溶剂，残留物用乙醚研磨、干燥得1.154g浅黄色固体。将该粗品用甲醇重结晶(二次)得到0.832g(61％)3-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]环丁-3-烯-1,2二酮，为白色固体mp258.0-259.5℃分解(257.5℃软化)；1H NMR(DMSO-d6):δ8.56(m,2H),7.86(m,br,1H),7.46(s,br,1H),7.32(m,2H),4.77(d,2H),1.67(q,2H),1.32(s,6H),0.83(t,3H).IR(KBr):3270,1790,1650cm-1；MS(m/z)273(M+).
元素分析C15H19N3O2计算值C,65.91；H,7.01；N,15.37实测值C,65.55；H,6.88；N,15.12
实施例23-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(10ml)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基丙基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(1.197g,5.0mmol,按实施例1制备)，和3-氨基甲基吡啶(0.541g)一起在室温下搅拌24小时。将反应物脱去溶剂、将残留物用乙醚研磨、干燥得1.228g乳膏色固体。将该物质用甲醇重结晶二次得0.887g(65％)3-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]环丁-3-烯-1,2-二酮，为白色固体mp263.5-264.5℃(260.0℃软化)；1H NMR(DMSO-d6):δ8.57(m,1H),8.52(m,1H),7.80(m,br,1H),7.76(m,1H),7.41(m,1H),7.39(s,br,1H),4.72(d,2H),1.66(q,2H),1.30(s,6h),0.82(t,3H).IR(KBr):3230,1790,1650cm-1；MS(m/z):274(M+H)+.
元素分析C15H14N3O2计算值C,65.91；H,7.01；N,15.37实测值C,66.23；H,7.08；N,15.38实施例33-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-2-基-甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮将3-丁氧基-4-(1,1-二甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.622g,2.6mmol，按实施例1制备)和2-氨基甲基吡啶(0.281g,2.6mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液室温下搅拌22小时。除去溶剂，将残留物用乙醚研磨、干燥得0.656g白色固体。将粗品用乙腈重结晶(二次)得0.447g(63％)3-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮，为白色固体mp192.0-192.5℃(188.5℃软化)；1H NMR(DMSO-d6):δ8.58(m,1H),8.00(m,br,1H),7.82(m,1H),7.58(s,br,1H),7.37(m,1H),7.33(m,1H),4.85(d,2H),1.67(q,2H),1.31(s,6H),0.83(t,3H).IR(KBr):3210,1790,1660cm-1；MS(m/z):273(M+).
元素分析C15H19N3O2计算值C,65.91；H,7.01；N,15.37实测值C,65.78；H,6.94；N,15.48实施例43-叔丁基氨基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮用实施例1中说明的类似方法，用适当的起始原料制得3-叔丁基氨基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮，为白色固体mp271.0-271.5℃(269.5℃软化)。
实施例53-叔丁基氨基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮用实施例1中说明的类似方法，用适当的起始原料制得3-叔丁基氨基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮，为白色固体mp296.0℃分解(290.5℃软化)。
实施例63-叔丁基氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮用实施例1中说明的类似方法，用适当的起始原料制得3-叔丁基氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮，为白色固体mp236.0-236.5℃分解。(233.5℃软化)。
实施例73-(异丙基-甲基氨基)-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮用实施例1中说明的类似方法，用适当的起始原料制得3-(异丙基-甲基氨基)-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮，为白色固体mp214.5-215.0℃分解。(211.5℃软化)。
实施例83-[(5-硝基-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基-4-(1,2,2-三甲基丙基胺)-环丁-3-烯-1,2-二酮在0℃下NaH(3.41g,80％,113.6mmol)的二甲基甲酰胺(400ml)悬浮液中加入丙酮肟(7.61g,104.1mmol)中。于0℃下搅拌1小时后，通过注射器加入4-硝基氟苯(10.00ml,94.6mmol)，将生成的混合液搅拌1小时。加入盐水(400ml)，过滤收集生成的沉淀。将产物水洗，真空干燥得18g(100％)白色固体1H NMR(DMSO-d6):δ8.20(d,2H),7.25(d,2H),2.06(s,3H),2.11(s,3H)。
将上面的肟加合物(10.39g,53.56mmol)在HCl(200ml)中的饱和乙醇溶液加热回流。3小时后，将反应混合液冷却、浓缩至1/4体积。加入水，过滤收集沉淀的环合产物而得到9.0g(95％)2-甲基-5-肖基苯并呋喃1H NMR(DMSO-d6):δ8.39(d,1H),8.15(dd,1H),7.45(d,1H),6.49(s,1H),2.48(s,3H)。
在搅拌的上述苯并呋喃(5.00g,28.25mmol)和过氧化苯甲酰(0.68g,2.83mmol)的四氯化碳(200ml)溶液中加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4.04g,14.12mmol)。将混合液在搅拌下用200瓦灯照射1小时，冷却、在二氯甲烷/水之间分配。将有机相用水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤、干燥(MgSO4)、脱色(活性炭)、真空浓缩得7.12g粗品。用乙酸乙酯/己烷重结晶得4.38g(61％)的2-溴甲基-5-肖基-苯并呋喃、为灰白色固体1HNMR(CDCl3):δ8.49(d,1H),8.25(dd,1H),7.58(d,1H),6.91(s,1H),4.59(s,2H)。
将上述2-溴甲基-5-硝基苯并呋喃(1.57g,6.13mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(1.70g,9.19mmol)、和18-冠醚-6(0.161g,0.61mmol)的混合物在乙腈(15ml)中于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分散。将有机相先用0.1N氢氧化钠(2×50ml)再用盐水(2×50ml)洗涤、干燥(MgSO4)、浓缩得灰白色固体。将粗品用冷的乙酸乙酯/乙醚/己烷研磨得1.47g(74％)的邻苯二甲酰亚胺产物，为白色固体1H NMR(DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.17(dd,1H),7.88(m,4H),7.75(d,1H),5.00(s,2H)。
将上述邻苯二甲酰亚胺加合物(1.45g,4.49mmol)用水合肼(0.38ml)在回流的乙醇(15ml)中处理1.5小时。将反应液冷却至0℃，酸化(浓HCl)至pH=1。过滤混合液，将固体用6N HCl和水洗涤。将滤液用碳酸钾碱化，然后用乙酸乙酯提取。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩得0.74g(86％)的2-甲基氨基-5-硝基苯并呋喃，为淡黄色固体1H NMR(DMSO-d6):δ8.55(d,1H),8.11(dd,1H),7.72(d,1H),6.85(s,1H),3.84(s,2H),2.00(brs,2H)。
在0℃下向搅拌的2-甲基氨基-5-硝基苯并呋喃(0.74g,3.85mmol)的四氢呋喃(15ml)液中通过注射器加入3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(1.25ml,5.78mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯/乙醚/己烷重结晶得0.83g加合物，为灰白色固体。从母液中分离第二批产物(0.17g)。总收率75％。1HNMR(DMSO-d6):δ9.40和9.20(2br m,1H旋转异构体),8.60(d,1H),8.20(dd,1H),7.80(d,1H),7.04(s,1H),4.88和4.67(2br m,2H旋转异构体),4.60(t,2H),1.67(m,2H),1.30(m,2H),0.85(m,3H)。
将3-丁氧基-4-[(5-硝基苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.250g,0.727mmol)溶解于R(+)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(0.167N,6.0ml,1.00mmol)的乙醇溶液中。将混合液用乙醇(1ml)和四氢呋喃(1ml)稀释。3小时后再加入6.0ml乙醇的胺(1.00mmol)，将混合液在室温下搅拌48小时。将该多相混合液用1∶1乙醚/乙酸乙酯稀释，过滤得0.20g(74％)3-[(5-硝基-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-4-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮的(R)异构体；mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6):δ8.61(d,1H),8.21(dd,1H),7.88(d和m,2H),7.35(br d,1H),7.06(s,1H),4.98(m,2H),3.92(m,1H),1.10(d,3H),0.86(s,9H).IR(KBr):3180,2950,1800,1650,1550cm-1；MS(m/z)371(M+).
元素分析C19H21N3O5计算值C,61.45；H,5.70；N,11.31实测值C,60.52；H,5.50；N,11.21实施例93-(1,1-二甲基-丙基氨基)-4-[(5-硝基-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]环丁-3-烯-1,2-二酮在按实施例8制备的3-丁氧基-4-[(5-硝基苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.25g,0.727mmol)的乙醇(5ml)液中加入叔戊胺(0.53ml,4.54mmol)。将反应在70℃下搅拌18小时，然后在室温下搅拌48小时。过滤沉淀物，用乙酸乙酯、乙醚和石油醚洗涤得0.22g(85％)3-(1,1-二甲基-丙基氨基)-4-[(5-硝基苯并呋喃-2-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮，为灰白色固体mp283.5-287.5℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6):δ8.61(d,1H),8.18(dd,1H),7.96(br t,1H),7.81(d,1H),7.46(br s,1H),7.07(s,1H),4.99(d,2H),1.66(q,2H),1.30(s,6H),0.82(t,3H).IR(KBr):3220,2950,1800cm-1；MS(m/z)357(M+).
元素分析C18H19N3O5计算值C,60.50；H,5.36；N,11.76实测值C,59.31；H,5.15；N,11.53实施例103-叔丁基氨基-4-[(5-硝基苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮在按实施例8制备的3-丁氧基-4-[(5-硝基苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.25g,0.727mmol)的乙醇(5ml)液中加入叔丁胺(0.51ml,4.85mmol)。将反应在70℃下搅拌18小时，然后在室温下搅拌48小时。按与实施例9相同的方法处理得0.20g(80％)3-叔丁胺-4-[(5-硝基苯并呋喃-2-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮，为灰白色固体mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6):δ8.61(d,1H),8.20(dd,1H),7.91(br t,1H),7.81(d,1H),7.59(br s,1H),7.07(s,1H),4.98(d,2H),1.36(s,9H).IR(KBr):3220,2930,1800,1675cm-1；MS(m/z)344.3[M+H]+.
元素分析C17H17N3O5计算值C,59.47；H,4.99；N,12.24实测值C,58.86；Hm4.78；N,11.88实施例112-{[2-(1,1-二甲基丙基氨基)-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈于0℃将丙酮肟(6.34g,86.64mmol)加入到氢化钠(为矿物油中80％分解物；2.72g,90.82mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(400ml)的混悬液中。将多泡的混悬液加热至25℃，同时搅拌1小时。加入对氟苄腈(10.00g,82.51mmol)，将反应混合液在0℃下搅拌15分钟，然后温热至室温。搅拌过夜后，将反应混合液倒入盐水(300ml)中。过滤收集生成的白色沉淀，水洗，真空干燥。收率13.97g(98％):1H NMR(DMSO-d6):δ7.78(d,2H),7.76(d,2H),2.04(s,3H),2.00(s,3H)。
向前一段的产物(13.97g,80.29mmol)中加入盐酸的乙醇溶液(400ml)。将混合液加热回流4小时。冷却反应混合液，将其浓缩至1/3体积。将反应混合液用水稀释，即时生成沉淀。过滤收集沉淀、水洗、真空干燥。粗品经HPLC(10∶1己烷/乙酸乙酯)纯化。收率7.26g(58％):1H NMR(CDCl3):δ7.79(d,1H),7.47(dd,1H),7.43(d,1H),6.44(s,1H),2.47(s,3H)。
向前一段的产物(3.00g,19.08mmol)的四氯化碳(80ml)溶液中加入苯甲酰过氧化物(0.46g,1.91mmol)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2.73g,9.54mmol)、将反应混合液用200瓦灯照射1小时。冷却反应液，将其在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分散。有机层用硫酸镁干燥、用Norite(活性炭)处理，过滤，浓缩成固体。粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶。收率2.40g(59％):1H NMR(DMSO-d6):δ8.49(d,1H),8.25(dd,1H),7.58(d,1H),6.91(s,1H),4.59(s,2H)。
向前一段产物(2.63g,10.27mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(2.85g,15.41mmol)和18-冠醚-6(0.27g,1.03mmol)。搅拌过夜后，真空浓缩反应混合液。将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分散，立即形成沉淀。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤、干燥。将有机相用0.1N氢氧化钠(2×50ml)再用盐水(2×50ml)洗涤。真空浓缩溶液得另一批固体。收率2.50g(76％):1H NMR(DMSO-d6):δ8.18(d,1H),7.91(m,4H),7.77(dd,1H),7.07(d,1 H),5.00(s,2H)。
向前一段产物(2.50g,7.74mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入水合肼(0.66ml)。将混合液加热回流1.5小时。冷却反应液至0℃，用浓盐酸酸化至PH为1。过滤混合液，将滤饼用6N盐酸再用水洗涤。用碳酸钾碱化滤液，用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，用Norite处理，浓缩得灰白色固体。收率0.85g(62％):1H NMR(DMSO-d6):δ8.17(d,1H),7.78(dd,1H),7.74(d,1H),6.82(s,1H),3.85(s,2H),2.10(br s,2H)。
在0℃下，向前一段产物(0.84g,4.40mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(1.13g,6.60mmol)。将反应液温热至室温，搅拌4小时。真空浓缩反应液，用乙酸乙酯/乙醚/己烷研磨粗品得灰白色固体。将固体过滤，干燥得所要求的产物。收率1.05g(76％):1H NMR(DMSO-d6):δ9.41和9.21(br m,1H，旋转异构体),8.22(d,1H),7.81(dd,1H),7.00(s,1H),4.88和4.68(2br m,2H,旋转异构体)，4.65(t,2H),1.39(m,3H)。
向前一段产物(0.25g,0.79mmol)的乙醇(17ml)溶液中加入叔戊胺(0.21g,2.37mmol)。将反应液加热至70℃，搅拌过夜。过滤形成的固体，用乙酸乙酯、乙醚和己烷洗涤得0.18g(67％)的2-{[2-(1,1-二甲基丙基氨基)-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈，为灰白色固体mp171.1-173.2℃。1H NMR(DMSO-d6):δ8.19(d,1H),7.96(t,1H),7.81(d,1H),7.74(dd,1H),7.45(s,1H),6.96(s,1H),4.97(d,2H),1.67(q,2H),1.29(s,6H),0.83(t,3H).IR(KBr):3230,2950,2220,1800cm-1；MS(m/z)337(M+).
元素分析C19H19N3O3计算值C,67.64；H,5.68；N,12.46实测值C,66.87；H,5.32；N,12.37实施例122-{[3,4-二氧-2-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈向实施例1中6段的产物(0.250g,0.79mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入乙醇的(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(0.166N的EtOH液，9.50ml,1.58mmol)。将反应混合液加热至70℃，搅拌过夜。过滤形成的固体，用乙酸乙酯、乙醚和己烷洗涤。将固体真空干燥得0.22g(79％)的2-{[3,4-二氧-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈的(1R)异构体，为灰白色固体mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6):δ8.18(d,1H),7.80(dd,1H),7.74(dd,1H),7.31(br d,1H),6.95(s,1H),4.96(m,2H),3.91(br m,1H),1.11(d,3H),0.81(s,9H).IR(KBr):3170,2950,2250,1850,1650,1560cm-1；MS(m/z)351(M+).
元素分析C20H21N3O3计算值C,68.36；H,6.02；N,11.96实测值C,68.00；H,5.83；N,12.00实施例132-[(2-叔丁基氨基-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苯并呋喃-5-腈在实施例11中6段的产物(0.250g,0.79mmol)的乙醇(17ml)溶液中加入叔丁胺(0.17g,2.37mmol)。将反应混合液加热至70℃，搅拌过夜。过滤生成的固体，用乙酸乙酯、乙醚和己烷洗涤。真空干燥固体得0.12g(51％)的2-[(2-叔丁基氨基-3,4-二氧-环丁-1-烯基胺基]-甲基]-苯并呋喃-5-腈，为淡粉红色固体mp298.9-300.3℃；1H NMR(DMSO-d6):δ8.18(d,1H),7.96(t,1H),7.81(dd,1H),7.74(dd,1H),7.57(s,1H),6.95(s,1H),4.96(d,2H),1.35(s,9H).IR(KBr):3300,2950,2210,1800,1600,1525cm-1；MS(m/z)323(M+).
元素分析C18H17N3O3计算值C,66.86；H,5.30；N,13.00实测值C,65.64；H,4.93；N,12.57实施例142-{[2-(1,1-二甲基-2-苯基乙基氨基)-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈向实施例11中6段的产物(0.23g,0.73mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入α,α-二甲基苯乙胺(0.33g,2.19ml)。将反应液加热至70℃，搅拌过夜。过滤生成的固体，用乙酸乙酯、乙醚和己烷洗涤。真空干燥固体得0.11g(41％)的2-{[2-(1,1-二甲基-2-苯乙基氨基)-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基]-苯并呋喃-5-腈，为灰白色固体mp233.4-235.2℃；1HNMR(DMSO-d6):δ8.20(d,1H),7.89(t,1H),7.81(dd,1H),7.74(dd,1H),7.36(s,1H),7.23(m,3H),7.06(d,2H),6.94(s,1H),4.97(d,2H),2.98(s,2H),1.31(s,6H).IR(KBr):3300,3000,2200,1800,1660,1590cm-1；MS(m/z)399(M+).
元素分析C24H21N3O3计算值C,72.17；H,5.30；N,10.52实测值C,71.28；H,5.20；N,10.33
实施例153-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮用实施例1中说明的类似方法,利用适当的起始原料制备3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，为白色固体mp282.5-283.0℃(分解)。(271.5℃软化)实施例162-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-氯-苯并呋喃-5-腈用实施例11的段落2中制得的苯并呋喃加合物来合成3-氯-2-甲基苯并呋喃-5-腈(Cross,P.E.；Dickinson,R.P.；Parry,M.J.；Randall,M.J.J.Med.Chem.,1986,29,1643-1650)。收率23％:1H NMR(CDCl3):δ7.81(d,1H),7.55(dd,1H),7.47(dd,1H),2.49(s,3H)。
用类似于实施例11的段落3中合成2-溴甲基-苯并呋喃-5-腈的方法制得3-氯-2-溴甲基-苯并呋喃-5-腈。收率53％:1H NMR(DMSO-d6):δ8.24(d,1H),7.93(d,2H),4.94(s,2H)。
用类似于实施例11的段落4的方法，将上段的产物与邻苯二甲酰亚胺钾反应而生成邻苯二甲酰亚胺加成物。收率72％1H NMR(DMSO-d6):δ8.18(d,1H),7.89(m,6H),5.03(s,2H)。
用类似于实施例11的段落5的方法来制备3-氯-2-甲基氨基-苯并呋喃-5-腈。收率63％:1H NMR(DMSO-d6):δ8.18(d,1H),7.81(dd,2H),3.85(s,2H),3.21(br s,2H)。
用类似于实施例11的段落6的方法，将上述的氨基化合物与3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮反应。收率75％:1H NMR(DMSO-d6):δ9.40和9.18(br m,1H，旋转异构体),8.21(d,1H),7.91(dd,2H),4.98和4.75(2br m,2H，旋转异构体),4.61(t,2H),1.63(m,2H),1.35(m,2H),0.87(m,3H)。
向前一段产物(0.14g,0.37mmol)的乙醇(12ml)溶液中加入叔戊胺(0.065g,0.74mmol)。将反应液加热至70℃，搅拌13小时。过滤生成的固体，用乙酸乙酯、乙醚和己烷洗涤。真空干燥固体得浅橙色固体。收率0.11g(74％):mp 257.3-258.1℃；1H NMR(DMSO-d6):δ8.22(d,1H),7.93(t,1H),7.90(d,1H),7.87(dd,1H),7.40(s,1H),5.05(d,2H),1.66(q,2H),1.29(s,6H),0.80(t,3H).IR(KBr):3230,2950,2220,1800cm-1；MS(m/z)371(M+).
元素分析C19H18Cl1N3O3计算值C,61.38；H,4.88；N,11.30实测值C,60.75 H,4.81；N,11.11按照标准药学上可接受的实验方法用代表化合物来证实本发明化合物的平滑肌松驰活性如下将Sprague-Dawley鼠(150-200g)通过CO2窒息使之昏迷,然后通过颈部分开处死。将膀胱置于含下列组分(mM)的温热(37℃)生理盐水溶液(PSS)中NaCl,118.4；KCl,4.7；CaCl2,2.5；MgSO4,4.7；H2O,1.2；NaHCO3,24.9；KH2PO4,1.2；葡萄糖，11.1；EDTA,0.023；用95％O2充气；2/5％CO2；pH7.4。打开膀胱，然后切成宽1-2mm。长7-10mm的条。然后将这些条悬浮于10ml组织浴中，初静止张力1.5g。将这些条由两个手术夹子固定，一个夹子连一固定的钩而另一个夹子连接一个等比例力(isome tric force)的传感器。将这些通常显示出小的自主收缩的制备物恢复1小时，然后用0.1μM卡巴胆碱激发。再洗去卡巴胆碱，让组织松驰到其静止活性水平。再恢复30分钟后，向组织浴中再加入15mM KCl。KCl浓度的增加使附加在基本张力上的小量增加的自主收缩的幅度(及在先前静止的条上的收缩传导)大幅增加。随着该增加的收缩活性水平的稳定，向组织浴中按增量增加待测化合物或介质的浓度。在30分钟激发的最后分钟内测定每个化合物或介质浓度的收缩活性。
用一需引起50％药物前体收缩活性抑制的浓度(IC50浓度)来测定膀胱条的等比例力，并从浓度-响应曲线中计算等比例力。也记录小于或等于30μM待测化合物的浓度时由待测化合物引起的最大收缩活性的百分抑制率。
该研究结果见表Ⅰ。
表Ⅰ对分离的鼠膀胱条收缩的抑制化合物 n IC50μM实施例1 4 0.42±0.06实施例2 5 1.25±0.39实施例3 4 1.25±0.34实施例4 6 3.0±0.2实施例5 4 2.63±0.22实施例6 4 11.45±4.3实施例7 4*I=27.3±7％实施例8 4**C=8.5±1.4％实施例9 3*I=22.2±7.4％实施例104*I=11.5±3.2％实施例114 1.56±0.16实施例122 3.75±1.442*I=5.5±4％实施例133*I=19.94±8.5％实施例142*I=31.9±6.4％实施例154 2.45±0.99实施例162 1.3±0.63
*在30μM的百分抑制率**在3μM的百分收缩率另外，我们按照Malmgrem等，J.Urol.142:1134,1989中说明的草案，测定了作为本发明其它化合物代表的实施例1化合物的抑制带有肥大膀胱的清醒雌鼠的肥大膀胱(迫肌)平滑肌的活性过度的能力，因此减轻了尿失禁。
使用Sprague-Dawley雌鼠，体重范围190-210g。每次准备25只动物。使膀胱肥大后，每次实验用4-8只动物。
将化合物溶于PEG-200中，以5ml/kg的体积胃插管或静脉内给药。初筛时，所有药物以10mg/kg的任意剂量口服给予4只鼠为一组的各组别。
将动物的卤烷麻醉。中线切开暴露膀胱和尿道，在有一不锈钢条(1mm直径)存在下在尿道近端周围扎上一4-0丝带以产生部分闭塞。然后除去不诱钢条将腹部区域用手术U形针封闭，给每只鼠150,000单位的苄星青霉素C-R。让动物过6周以产生足够的膀胱肥大。6周后，在卤烷麻醉下除去丝带，将带有一环扣的导管(PE60)置于膀胱顶部内，用一囊带缝线系牢。将导管在皮肤下穿过，通过在颈背部开口取出。将切开的腹部缝合，使导管露出的一端封闭。为防止感染，给鼠注射苄星青霉素C-R(150000单位/鼠)。2天后将动物进行膀胱容积压力检测。将动物置于代谢箱(metabolic cages)中，将导管(用“T”形连接器)连接到Statham压力传导器(P23D6型)和Harrard灌流泵上。将连有一个力转换传导器(Grass FTO3)的塑料烧杯置于鼠箱下面以收集和记录尿量。让动物休息15-30分钟，然后在第一次膀胱容积压力检定期开始灌注盐水(以20ml/hr速度灌注20分钟)。首次膀胱容积检定期后2小时，给鼠服用媒介物或待测化合物，1小时后进行第二次膀胱容积检定。
记录下列尿动力变量
基础膀胱压力=膀胱容积压力检定期最低的膀胱压力阈值压力=临排尿前的膀胱压力排尿体积=排出的体积排尿压力=排泄期间的峰压力自发活性=充尿期间膀胱压力波动的平均辐度结果的表达在化合物给药前后计算每个变量的平均值。对每个化合物，将其测得的变量的变化与治疗前的值相比较，以百分抑制率表示。也将数据进行两方向(2-way)方差分析来确定在测定变量中的显著(p＜0.05)变化。
该研究结果见表Ⅱ表Ⅱ对体内自主收缩的抑制化合物动物数剂量mg/kg(口服) ％降低(F)*实施例1 310 -8±4*鼠肥大的膀胱模型中自主收缩总数的百分降低率因此，本发明化合物对平滑肌收缩性具有明显影响而且可用于治疗尿失禁、过敏性膀胱及肠疾病、哮喘、高血压、中风、以及以上所提及的类似疾病，它们通过对需要此种治疗的患者口服、非胃肠道或吸入给予钾通道活化的化合物来起治疗作用。
权利要求
1．下式化合物或其药学上可接受的盐
其中R1和R2独立为氢、1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基、3-8个碳原子的环烷基、4-10个碳原子的双环烷基或7-20个碳原子的芳烷基，其中芳烷基的芳香部分可任选由1-3个1-10个碳原子的直链烷基、1-10个碳原子的支链烷基、卤素、硝基、氰基、1-6个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；R3为氢、甲酰基、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、1-7个碳原子的烷磺酰基、7-12个碳原子的芳酰基、9-20个碳原子的芳链烯酰基、6-12个碳原子的芳磺酰基、8-12个碳原子的芳链烷酰基或7-12个碳原子的芳烷基磺酰基；A选自
其中n为0或1；R4、R5和R6独立为氰基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、氨磺酰基、1-6个碳原子的烷亚磺酰基氨基、6-12个碳原子的芳亚磺酰基氨基、2-7个碳原子的烷基甲酰氨基、7-13个碳原子的芳基甲酰氨基、2-6个碳原子的链烷酰基、1-6个碳原子的烷磺酰基、1-6个碳原子的全氟烷磺酰基、6-12个碳原子的芳基磺酰基、氯、溴、氟、碘、1-咪唑基、羧基或氢。
2．根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢、A选自如下
3．根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2独立为氢、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、直或支链戊基、或苯基烷基，其中烷基为亚甲基或亚乙基且其中苯基部分可任选由选自甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基氧基羰基、乙氧基氧基羰基、三氟甲基及三氟甲氧基的1-3个取代基取代。
4．根据权利要求1、2或3的化合物，其中R4、R5和R6独立为氢、氰基、硝基、氨基、甲基、甲氧基、氯、溴、氟、碘、三氟甲基、三氟甲氧基或羰基。
5．根据任何前面的权利要求的化合物，其选自3-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-4-基-甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基丙基氨基)-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔丁基氨基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔丁基氨基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔丁基氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(异丙基-甲基氨基)-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-[(5-硝基-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基-4-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基-丙基氨基)-4-[(5-硝基-苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔丁基氨基-4-[(5-硝基苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；2-{[2-(1,1-二甲基丙基氨基)-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈或其药学上可接受的盐；2-{[3,4-二氧-2-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈或其药学上可接受的盐；2-[(2-叔丁基氨基-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苯并呋喃-5-腈或其药学上可接受的盐；2-{[2-(1,1-二甲基-2-苯基乙基氨基)-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苯并呋喃-5-腈或其药学上可接受的盐；3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；2-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-氯-苯并呋喃-5-腈或其药学上可接受的盐。
6．药用组合物，其包括按权利要求1-5中任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
7．降低平滑肌收缩的不利影响的方法，其包括对需要此治疗的患者口服或非肠道给予按权利要求1-5中任一项定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
8．根据权利要求7的方法，其中平滑肌不利地收缩引起尿失禁。
9．根据权利要求7的方法，其中平滑肌不利地收缩引起过敏性肠道综合征。
10．根据权利要求1-5中任一项定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐用作活性的药用或治疗物质。
11．根据权利要求1-5中任一项定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐用于降低平滑肌收缩的不利作用。
12．根据权利要求11的式(Ⅰ)化合物，其中平滑肌不利地收缩引起尿失禁。
13．根据权利要求11的式(Ⅰ)化合物，其中平滑肌不利地收缩引起尿失禁。
14．制备按权利要求1-5中任一项定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方去，其包括使式(Ⅱ)化合物
其中X为适当的离去基团，与式(Ⅲ)化合物反应
其中Ra1和Ra2分别为同前定义的R1和R2或可转化成R1和R2的原子。然后使其产物与式(Ⅳ)化合物反应A1-CH2NH2(Ⅳ)其中A1为如前定义的A、或可转化成A的原子。而得到式(Ⅰ)化合物，并任选转化成其药学上可接受的盐；或另外，使如前定义的式(Ⅱ)化合物与如前定义的式(Ⅳ)化合物反应，然后使其产物与如前定义的式(Ⅲ)化合物反应而得到式(Ⅰ)化合物，并任选转化成其药学上可接受的盐。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐具有松驰平滑肌作用，其中R
文档编号A61K31/343GK1227543SQ97197139
公开日1999年9月1日 申请日期1997年6月10日 优先权日1996年6月17日
发明者D·R·赫尔布斯特, J·A·布特拉, R·F·格拉瑟法 申请人:美国家用产品公司