含有正-丁烯基苯酞的纳米颗粒组合物、制备方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明尤指一种通过均匀混合表面稳定剂，使其包覆于正-丁烯基苯酞的
[0002] 表面的含有正-丁烯基苯酞的纳米颗粒组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0003] 纳米科技为近年研究重心之一，因许多材料（或称物质）在纳米尺寸下，会呈现 与一般状态下完全不同的物理特性、化学特性及生物特性，纳米科技可应用于各领域，以生 物医药产业中的药物传输系统（Drug delivery system)为例，通过将分子纳米化的设计， 能有效改善它的输送模式，提高其生物利用度（B i 〇ava i 1 ab i 1 i ty)，与制剂的均勾性、分散 性及吸收性，借以提升药品的疗效，其中，将分子借助聚合物或脂质的包覆，在适当的制备 条件下形成微脂体（Liposomes)、固体脂质纳米颗粒（Solid lipid nanoparticles)或聚 合物纳米颗粒（Polymeric nanoparticles)，更已被广为应用，如中国台湾专利公告案第 1325315号「含有非诺贝特的纳米级粒子的制造方法、纳米级粒子」及中国专利公告案第 CN102838760号「一种聚合物纳米颗粒的制备方法」。
[0004] 正-丁烯基苯酞（Butylidenephthalide，简称BP)已知为中草药，如当归 (Angelica sinensis)及川考（Ligusticum chuanxiong)等植物的萃取物的主要成分之 一（Wen-Wan Chao, Bi-Fong Lin, 2011, Bioactivities of major constituents isolated from Angelica sinensis, Chinese Medicine, 6:29)，且已被许多研究证实对于癌细 胞有抑制作用，如中国台湾公告案第1298259号「用于抑制/治疗脑肿瘤之医药组成 物」，揭露一种当归的丙酮萃取物、氯仿萃取物或己烷萃取物，以及由其所纯化的成分，即 正-丁烯基苯酞，可有效抑制癌细胞的端粒酶（Telomerase)活性，且进一步诱发其细 胞雕亡（Apoptosis)，而可使用于治疗脑肿瘤，或如美国专利公开案第US20110165201号 「Anticancer formulation」，揭露一种含有正丁烯基苯酞及多元酸酐的医药组合物，通过 混合有聚合物的方式，可使有效成分依特定期间，缓慢且持续性地释放至特定组织内，达成 有效治疗多形性成胶质细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、神经胚细胞瘤、 畸胎瘤或人类白血病的功效，又，有其他研究亦证实正-丁烯基苯酞对于相关疾病有治疗 效果，如中国台湾发明专利公开案第TW201326147号「含正一亚丁基苯酞的医药组成物用 于治疗肝损伤及改善肝功能」，揭露一种包含治疗有效量的正-丁烯基苯酞化合物的医药 组合物，并可用于治疗如肝纤维化、肝硬化或肝发炎等肝损伤，其他如抗发炎（如中国台湾 专利公告案第1331033号）及治疗牛皮癣（如中国专利公开案第CN103505535号）等。
[0005] 由上所述可知，已有许多前案揭露正-丁烯基苯酞在癌症及相关疾病上，具有极 高的抑制与治疗效果，然而，相关前案多着重于正-丁烯基苯酞可用于治疗何种疾病的研 究上，对于正-丁烯基苯酞有不易溶于水（Poor aqueous solubility)及渗透穿透率不佳 (Poor permeability)等特性，造成正-丁烯基苯酞在生理环境内的溶解度极低，且传输效 率低，使得其具有有限的生物利用度，进而使治疗效果受到限制的问题上，皆未多有着墨， 是以，亟需一种将正-丁烯基苯酞纳米化，借以加强生物利用度，进而减少使用剂量的解决 办法。
[0006] 再者，由上可知，多数的前案文献强调含有正-丁烯基苯酞的组合物可用于治疗 癌症（如脑肿瘤）及其他疾病（如肝硬化与牛皮癣），在促进毛发生长的用途上，除了如中 国专利公开案第CN101268992号「植物防脱洗发液及其制法」，揭露有一种包含有何首乌、 女贞子、白鲜皮、当归、使君子、诃子、人参和藏红花等中草药萃取物的洗发液，可滋养头发 并助于头发生长，然，其为由多种中草药的萃取物所组成，实质上是哪个有效活性成分能 促进毛发生长，并未具体揭露，换言之，并未有相关前案具体提出正-丁烯基苯酞可用于促 进毛发生长的功效。
【发明内容】
[0007] 有鉴于上述的问题，本发明人依据多年来从事相关行业的经验，针对现有的组合 物及制备方法进行研究及分析，期能研发出较佳的正-丁烯基苯酞组合物；缘此，本发明的 主要目的在于提供一种粒径大小分布均匀，且具有较高的生物利用度的含有正-丁烯基苯 酞的纳米颗粒组合物及其制备方法。
[0008] 为达上述的目的，本发明的含有正-丁烯基苯酞的纳米颗粒组合物，包括有一 正-丁烯基苯酞及至少一表面稳定剂，且所述的含有正-丁烯基苯酞的纳米颗粒组合物的 有效平均粒径小于约2200纳米，较佳情况下，有效平均粒径为5~230纳米，而较佳实施例 的制备方法，包括以下步骤：
[0009] (1)将定量的一正-丁烯基苯酞与至少一表面稳定剂，溶解于一有机溶剂，并均匀 混合；
[0010] (2)去除有机溶剂；
[0011] (3)加入定量的一水相溶液。
[0012] 又，本发明的含有正-丁烯基苯酞的纳米颗粒组合物的另一实施例的制备方法， 包括以下步骤：
[0013] (1)将定量的一正-丁烯基苯酞与至少一表面稳定剂，溶解于一有机溶剂，并均匀 混合；
[0014] (2)加入定量的一水相溶液；
[0015] (3)去除有机溶剂。
[0016] 其中，所述的表面稳定剂包括有阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离 子表面稳定剂、非离子表面稳定剂，以及离子表面稳定剂。
[0017] 具体而言，所述的表面稳定剂可为聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙交酯、聚丙 交酯、聚己内酯、聚丙交酯-聚乙二醇、聚己内酯-聚乙二醇、维生素 E聚乙二醇琥珀酸酯、 由聚环氧乙烷及聚环氧丙烷所聚合而成的泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油，以及由脂质所 聚合而成的微脂体，如二棕榈酰基卵磷脂等。
[0018] 于一些实施例中，所述的表面稳定剂为分子量为400~5000的聚乙二醇、分子量 为1000~10000的聚丙交酯，以及分子量为5000~8000的聚己内酯，其中，较佳情况下， 表面稳定剂为聚丙交酯-聚乙二醇的分子量为6500-2000,表面稳定剂为聚己内酯-聚乙二 醇的分子量为5000-2000。
[0019] 其中，所述的有机溶剂可为正己烷、乙醇、异丙醇、丙酮、甲酸、醋酸、乙腈、二氯甲 烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，又，所述的水相溶液可为去离子水，但不以此为限。
[0020] 再者，本发明的另一目的在于提供一种可用于促进毛发生长的含有正-丁烯基苯 酞的纳米颗粒组合物的用途，其中，所述的含有正-丁烯基苯酞的纳米颗粒组合物，包括有 一正-丁烯基苯酞及至少一表面稳定剂。
[0021] 为更清楚了解本发明的目的、技术特征及其实施后的功效，兹以下列各实施例，并 搭配图示进行说明，敬请参阅。
【附图说明】
[0022] 图1为本发明的第一实施例的纳米颗粒粒径分布图。
[0023] 图2为本发明的第一实施例的纳米颗粒穿透式电子显微镜影像图。
[0024] 图3为本发明的第一实施例的纳米颗粒粒径变化图。
[0025] 图4为本发明的第二实施例的纳米颗粒粒径分布图。
[0026] 图5为本发明的第三实施例的纳米颗粒粒径分布图。
[0027] 图6为本发明的第四实施例的纳米颗粒粒径分布图。
[0028] 图7为本发明的用于促进毛发生长的对照组与实验组比较示意图。
【具体实施方式】
[0029] 首先，阐明本发明于说明文字中所使用的各定义，包括：
[0030] "有效平均粒径小于约2200纳米"一词，是指利用动态光散射仪（Dynamic light scattering，简称DLS)，或熟习本技术者所知的其他方法进行有效平均粒径（Z-average) 的测定时，可得到至少约50 %的含有正-丁烯基苯酞的纳米颗粒组合物具有小于约2200纳 米的粒径，其中，本发明所使用的动态光散射仪为Malvern Instruments Ltd.的Zetasizer Nano ZS90,其利用激光射入含有粒子的溶液中，当激光撞击到粒子后会产生散射光，而散 射光会随时间产生变化，因此量测散射光而计算出粒子的粒径分布。
[0031] "约"一词，指某种程度的