环丁烯－3,4－二酮的取代的n－芳甲基氨基衍生物的制作方法

专利名称：环丁烯－3,4－二酮的取代的n－芳甲基氨基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明的背景本发明涉及新的具有药理活性的环丁烯-3,4-二酮的1,2-二氨基衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含有它们的药用组合物，也涉及它们通过钾通道调节在治疗与平滑肌收缩有关的疾病中的应用。此类疾病包括(但不限于)尿失禁、高血压、哮喘、早产、过敏性肠综合征、充血性心力衰竭、心绞痛和脑血管疾病。
Stemp等(EP-426379)公开了一类苯并二氢呋喃的氨基取代的环丁烯二酮衍生物，它们具有降低血压活性和支气管扩张活性。Takeno等(Public Patent Disclosure Bulletin No.6-92915)报道了一系列二氨基环丁烯-3,4-二酮类化合物。我们自己在该领域中的工作已经公开于下列美国专利中5,464,867、5,466,712、5,403,853、5,403,854、5,397,790和5,401,753。Algieri等于美国专利4,390,701中报道了作为H-2受体拮抗剂的几类1-氨基-2-苯基烷基氨基-环丁烯-3,4-二酮化合物。Nohara等于美国专利4,673,747中公开了几种有关1-氨基-2-苯氧基烷基氨基衍生物。另外，美国专利5,240,946和EP-496561公开了作为NMDA拮抗剂的二氨基环丁烯-3,4-二酮。
各种取代的1,2-二氨基-环丁烯-3,4-二酮类化合物的合成公开于下列出版物中Tietze等，Chem.Ber.1991,124,1215；Tietze等，Bioconjugate Chem.1991,2,148；Ehrhardt等，Chem.Ber.1997,110,2506,Neuse等，Liebigs Ann.Chem.1973,619,Ried等，Liebigs Ann.Chem.1973,619,Kinney等，J.Med.Chem.1992,35,4702。
本发明的描述因此，本发明公开式(Ⅰ)所代表的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基、3-10个碳原子的环烷基、2-10个碳原子的羟基烷基或1-10个碳原子的氟代烷基；R2和R3独立地为氢或选自下列基团的酰基取代基甲酰基、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、2-11个碳原子的直链烷氧基羰基、4-11个碳原子的支链烷氧基羰基、4-11个碳原子的环烷氧基羰基、2-11个碳原子的链烯氧基羰基、6-12个碳原子的芳烷氧基羰基、1-7个碳原子的烷基磺酰基、7-12个碳原子的芳酰基、9-20个碳原子的芳基链烯酰基、6-12个碳原子的芳基磺酰基、8-12个碳原子的芳基链烷酰基或7-12个碳原子的芳基烷基磺酰基；前提是当R3为2-11个碳原子的直链烷氧基羰基、4-11个碳原子的支链烷氧基羰基、4-11个碳原子的环烷氧基羰基、2-11个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基时，R2一定为氢；A为下式取代的苯基
其中R4和R5独立地为氰基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的氟代烷氧基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、氨磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、、6-12个碳原子的芳香基亚磺酰氨基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的烷基氨基甲酰基、4-14个碳原子的二烷基氨基甲酰基、2-7个碳原子的烷基甲酰氨基、7-13个碳原子的芳基甲酰氨基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的全氟烷基磺酰基、6-12个碳原子的芳基磺酰基、氯、溴、氟、碘、1-咪唑基、羧基或氢，前提是R4和R5二者不都是氢；或A为下式的取代的苯基
或A为下式的带有二个或三个取代基的苯基
其中取代的位置为R6,R7-、R6,R8-、R6,R9-、R6,R10-、R7,R8-、R7,R9-和R6,R8,R10-并且R6为甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基；R7为甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基；R8为甲基、氟、溴、甲氧基或氰基；R9为甲基、氟、氯、甲氧基、氰基或三氟甲基；R10为甲基、氟、氯或甲氧基；
或A为下式取代的苯基
其中R11为F、1-10个碳原子的全氟烷基或1-10个碳原子的全氟烷氧基。
当R1为氟代烷基时，它可以是单-、多或全取代氟代烷基。当R4和/或R5为氟代烷基或氟代烷氧基时，它可以是单-、多或全取代氟代烷基或氟代烷氧基。
优选R1为1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的氟代烷基。特别优选R1为3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的氟代烷基。
优选R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、7-12个碳原子的芳酰基、9-20个碳原子的芳基链烯酰基、2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基；前提是当R3为2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基时，R2一定为氢；更优选R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、3或5个碳原子的直链烷氧基羰基、5个碳原子的支链烷氧基羰基、4个碳原子的链烯氧基羰基或8个碳原子的芳烷氧基羰基；前提是当R3为3或5个碳原子的直链烷氧基羰基、5个碳原子的支链烷氧基羰基、4个碳原子的链烯氧基羰基或8个碳原子的芳烷氧基羰基时，R2一定为氢；
特别优选R2和R3独立地为氢、、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、7-12个碳原子的芳酰基或9-20个碳原子的芳基链烯酰基。
优选R4和R5独立地为氰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的氟代烷氧基、氯、溴、氟、碘或氢，前提是R4和R5二者不都是氢。
特别优选R4和R5独立地为氰基、甲基、乙基、三氟甲基、1-2个碳原子的氟代烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、1-2个碳原子的氟代烷氧基、氯、溴、氟或氢，前提是R4和R5二者不都是氢。
优选R6-R10为其中R6为甲基、乙基或氯；R7为甲基、乙基或氯；R8为甲基、溴或氰基；R9为氰基、氯或甲基；R10为甲基或氯；优选取代基的位置组合的变化为R6,R8-或R7,R8-，其中R6为三氟甲基、氟或氯；R7为氟或氯；R8为氟。
R6,R9-、R6,R10-或R7,R9-，其中R6为甲基、氟或氯；R7为氟；R9为氟或三氟甲基；R10为氟；R6,R7-、R6,R8-或R6,R8,R10-，其中R6为甲基、乙基或氯；R7为甲基或氯；R8为甲基、溴或氰基；R10为甲基或氯。
R7,R8-、R7,R9-、R6,R9-或R6,R10-，其中R6为甲基或氯；R7为甲基、乙基或氯；R8为氰基或甲基；R9为氰基、氯或甲基；R10为甲基或氯。
优选R11为F、1-10个碳原子的全氟烷基或1-10个碳原子的全氟烷氧基。
本发明优选的方面包括式(Ⅰ)化合物，其中R1为1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基、1-10个碳原子的氟代烷基；R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、7-12个碳原子的芳酰基或9-20个碳原子的芳基链烯酰基。
本发明更优选的方面为式(Ⅰ)的下列化合物，其中R1最优选为3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的氟代烷基；R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基或3-7个碳原子的链烯酰基。
本发明优选的方面包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
R1为1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的氟代烷基；R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、7-12个碳原子的芳酰基、9-20个碳原子的芳基链烯酰基、2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基；前提是当R3为2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基时，R2一定为氢。
本发明特别优选的方面包括那些式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
R1为3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的多氟代烷基；R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、3-5个碳原子的直链烷氧基羰基、5个碳原子的支链烷氧基羰基、4个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基；前提是当R3为2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基时，R2一定为氢；本发明另一个优选的方面包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
R1为1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的氟代烷基；R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、7-12个碳原子的芳酰基、9-20个碳原子的芳基链烯酰基、2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基；前提是当R3为2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基时，R2一定为氢；R4和R5独立地为氰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的氟代烷氧基、氯、溴、氟、碘或氢，前提是R4和R5二者不都是氢。
本发明特别优选的方面包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
R1为3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的氟代烷基；R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、3-5个碳原子的直链烷氧基羰基、5个碳原子的支链烷氧基羰基、4个碳原子的链烯氧基羰基或8个碳原子的芳烷氧基羰基；前提是当R3为3或5个碳原子的直链烷氧基羰基、5个碳原子的支链烷氧基羰基、4个碳原子的链烯氧基羰基或8个碳原子的芳烷氧基羰基时，R2一定为氢；R4和R5独立地为氰基、甲基、乙基、三氟甲基、1-2个碳原子的氟代烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、1-2个碳原子的氟代烷氧基、氯、溴、氟或氢，前提是R4和R5二者不都是氢。
本发明另一个优选的方面包括那些在低于30μM的浓度时仍能发挥平滑肌松弛活性的化合物，它们由式(Ⅰ)所表示，其中A为
其中R1为1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的氟代烷基；R2为氢；R3为氢、2-7个碳原子的链烷酰基或3-7个碳原子的链烯酰基、3或5个碳原子的直链烷氧基羰基、5个碳原子的支链烷氧基羰基、4个碳原子的链烯氧基羰基或8个碳原子的芳烷氧基羰基并且R6-R10选自下列优选的取代基变化和位置的组合
R6,R8-或R7,R8-，其中R6为三氟甲基、氟或氯；R7为氟或氯；R8为氟。
R6,R9-、R6,R10-或R7,R9-，其中R6为甲基、氟或氯；R7为氟；R9为氟或三氟甲基；R10为氟；R6,R7-、R6,R8-或R6,R8,R10-，其中R6为甲基、乙基或氯；R7为甲基或氯；R8为甲基、溴或氰基；R10为甲基或氯。
R7,R8-、R7,R9-、R6,R9-或R6,R10-，其中R6为甲基或氯；R7为甲基、乙基或氯；R8为氰基或甲基；R9为氰基、氯或甲基；R10为甲基或氯。
其中A为用R6-R10取代的苯基的最优选的式Ⅰ化合物为那些在低于10μM的浓度时仍能发挥平滑肌松弛活性的化合物或其药学上可接受的盐，它们由式(Ⅰ)所表示，其中R1为α,α-取代的4-10个碳原子的支链烷基；R2为氢；R3为氢或2-4个碳原子的链烷酰基；A为下式的具有2或3个取代基的苯基
其中优选的取代组合选自
本发明特别优选的化合物为4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[2-(1,2-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-异丙氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[2-(1-乙基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(3,4-二氧代-2-丙氨基-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-环戊基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-异丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-甲基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；(S)-4-[2-仲-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；(R)-4-[(2-仲-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[3,4-二氧代-2-(2,2,3,3,3-五氟代-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；N-[2-(4-氰基-苄氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-N-(1,2,2-三甲基-丙基)-丁酰胺或其药学上可接受的盐；N-(4-氰基-苄基)-N-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基]-丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐；戊酸(4-氰基-苄基)-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基]-酰胺或其药学上可接受的盐；己酸(4-氰基-苄基)-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基]-酰胺或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；N-(2,4-二氯苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺或其药学上可接受的盐；N-(2,4-二氯苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(叔-丁基氨基)-4-(2,4-二氯苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,4-二氯苄氨基)-4-(1-乙基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1-乙基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；N-(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺或其药学上可接受的盐；N-(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺或其药学上可接受的盐；N-(叔-丁基)-N-[2-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丙酰胺或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2-二甲基-2-氟代-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯苄氨基)-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；(R)-3-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,4-二氯苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,4-二氯苄氨基)-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯代-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；(R)-3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(4-溴代-2,6-二甲基-苄氨基)-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；2-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2-乙基-苄氨基)-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-[(1,1-二甲基-丙氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基-丙氨基)-4-(2,4,6-三甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,5-二氯-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,5-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-氯-2-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氟-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-5-氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,5-二氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,5-二氟-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4,6-三甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,6-二氯-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-{[2-(1-乙基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(3,4-二甲氧基-苄氨基)-4-(1-乙基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4,6-三甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,6-二氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,3-二甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,5-二氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,5-二甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,3-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-[(2-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-乙基-4-[(2-异丙氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；3-乙基-4-{[(2-(1-乙基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；(R)-3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氯-6-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2,6-二甲基-苄氨基)-4-叔-丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；2-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-2-氯-苄腈或其药学上可接受的盐；2-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-2-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-2-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2-乙基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2-乙基-苄氨基)-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2-乙基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-[(1,1-二甲基-丙氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,6-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二甲基-苄氨基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-甲氧基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2-甲氧基-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-乙基-6-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氯-4-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-氟-2-三氟甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氟-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-4-氟-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氟-5-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-5-氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,5-二氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-氯-4-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,4-二氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-氯-4-氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,4-二氟-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,5-二氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-氟-5-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,5-双-三氟甲基-苄氨基)-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,5-二氟-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(2-氟-1,2-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；N-(2-氯-4-氰基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺或其药学上可接受的盐；N-(2-氯-4-氰基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,3-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基-丙氨基)-4-(2,4,6-三甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,5-二氯-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,5-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,4-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,4-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,5-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,5-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,5-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,5-二氯-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-氯-4-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-氯-4-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,5-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,5-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-氯-2-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-氯-2-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；N-(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐；3-(2,3-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(叔-丁基氨基)-4-(2,3-二氯-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；N-(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-丁酰胺或其药学上可接受的盐；3-(4-氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-三氟甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(4-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(4-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基-丙氨基)-4-(4-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-氟苄基-氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-三氟甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-三氟甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-三氟甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-三氟甲氧基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐。
可以理解当R1、R2、R3、R4或R5含有不对称碳原子时，式(Ⅰ)化合物的定义包括具有下列讨论的活性的所有可能的立体异构体和它们的混合物。它特别包括具有所示活性的外消旋物和任何的旋光异构体。用标准的分离方法可以获得纯的旋光异构体。药学上可接受的盐是指那些由下列有机酸和无机酸衍生的盐乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的已知可接受的酸。
本发明也提供制备式(Ⅰ)化合物的方法。更具体地讲，式(Ⅰ)化合物可以通过使式(Ⅱ)化合物
其中X和X’是适当的离去基团，例如甲氧基、乙氧基、丁氧基、异丙氧基、卤代基团或类似的离去基团，与式(Ⅲ)化合物反应A1-CH2NH2(Ⅲ)其中A1与上述定义的A相同或可转化为其的基团，接着在溶剂如乙醇、乙腈或适当的胺(Ⅳ)中，在高温或室温下，用式(Ⅳ)化合物处理
其中Ra1和Ra2分别为上述定义的R1和R2或可转化为其的基团。可以将二氯甲烷用作助溶剂。向式(Ⅱ)化合物中加入式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)化合物的顺序可以反过来。而且，式(Ⅰ)化合物的钠盐、钾盐或锂盐在四氢呋喃和/或N,N-二甲基甲酰胺中与适当的酸酐反应可以连接R3表示的酰基。式(Ⅱ)化合物的钠盐、钾盐或锂盐(其中为离去基团例如甲氧基、乙氧基、丁氧基、异丙氧基或类似的离去基团，X’为NHR1)与适当的酸酐在二氯甲烷、四氢呋喃和/或N,N-二甲基甲酰胺或任何其它适当的溶剂中反应，接着在溶剂如乙腈中，在室温下，用上述定义的式(Ⅲ)化合物处理可以连接R2代表的酰基。
式(Ⅰ)化合物与适当的酸酐在吡啶中进一步反应(有或无苄基氮保护)可以连接R2和R3。
如上所提到的，发现式(Ⅰ)化合物可以使平滑肌松驰。因此，它们可以用于治疗与平滑肌收缩相关的疾病、尿道平滑肌过度收缩(如尿失禁)或胃肠道过度收缩(如过敏性肠综合征)相关的疾病、哮喘和脱发。而且，式(Ⅰ)化合物可以作为钾通道活性剂，可以使它们用于治疗外周血管疾病、高血压、充血性心力衰竭、中风、焦虑症、脑缺氧和其它神经变性性疾病。因此，本发明提供治疗哺乳动物(包括人类)平滑肌疾病的方法，该方法包括给予患病哺乳动物有效量的本发明的化合物或药用组合物。
因此，本发明提供药用组合物，该组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。本发明特别提供药用组合物，它包含有效量的本发明的化合物和药学上可接受的载体。
该组合物优选口服给药。然而，也可以用其它给药方式，例如对患心力衰竭的病人胃肠外给药。
为获得给药的一致性，优选本发明的组合物为单位剂型。适当的单位剂型包括片剂、胶囊剂和扁囊(sachets)或管制瓶粉剂。此类单位剂型可以含有0.1-100mg本发明的化合物并优选含有2-50mg本发明的化合物。更优选的单位剂型含有5-25mg本发明的化合物。本发明的化合物可以以约0.01-100mg/kg或优选0.1-10mg/kg的剂量口服给药。此类组合物可以每日给药1-6次，更优选每日1-4次。
可以用常规赋形剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂等配制本发明的组合物。用常规的方法，例如根据与已知的抗高血压药物、利尿剂和β-阻断剂所用相似的方法配制。
下列实施例用于说明而不用于限制本发明的范围。
实施例14-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈步骤1)3-乙氧基-4-(4-氰基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮一次性向无水乙醇(40ml)中的4-氰基苄基胺(1.2g,9.1mmol)中加入3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(1.6g,9.4mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌5天。将该白色固体混悬液过滤并干燥(0.4mm,65℃)。即可获得1.07g(46％)的固体3-乙氧基-4-(4-氰基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮1H NMR(DMSO-d6)δ9.29和9.08(二个brm,1H，旋转异构体)，7.83(d,2H),7.49(d,2H),4.80-4.50(m,4H),1.36和1.28(二个t,3H，旋转异构体)。MS(m/z)257([M+H]+)。
步骤2)(R)-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈将无水乙醇(15ml)中的以上产物(0.4g,1.56mmol)和(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(11.7ml的0.2M无水乙醇溶液，2.3mmol)加热回流17小时。将该反应混合物冷却至室温，将所得白色混悬液过滤并用无水乙醇(2×10ml)洗涤，干燥(0.4mm,85℃)。这样得到0.45g白色固体的(R)异构体mp 288-291℃(分解)；[α]25D=+28.2℃(9.7mg/ml,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d,2H),7.70(brm,1H),7.52(d,2H),7.29(brd,1H),4.84(m,2H),3.91(brm,1H),1.10(d,3H),0.85(s,9H)。IR(KBr):3200,2960,2250,1800,1650cm-1；MS(m/z)312([M+H]+)。
C18H21N3O3的元素分析计算值C,69.43；H,6.80；N,13.49实测值C,69.48；H,6.75；N,13.58(S)-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈用(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷重复以上方法即可得到相应的(S)异构体。
实施例24-{[2-(1,2-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈将实施例1中步骤1的产物(1.0g,3.9mmol)和1,2-二甲基-丙胺(1.6ml,13.9mmol)于无水乙醇(19.5ml)中在室温下静置3天。将沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥。这样可得到作为白色固体的0.94g(81％)的目标化合物mp 257-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d,2H),7.70(brm,1H),7.51(d,2H),7.30(brm,1H),4.80(m,2H),3.88(brm,1H),1.69(brm,1H),1.11(d,3H),0.84(d,6H)。IR(KBr):3190,2980,2220,1800,1660cm-1；MS(m/z)297(M)+。
C17H19N3O2的元素分析计算值C,68.67；H,6.44；N,14.13实测值C,68.10；H,6.33；N,14.14实施例34-[(2-异丙氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(1.0g,3.9mmol)和异丙胺(1.2ml,14mmol)可获得作为白色固体的0.90g(86％)的目标化合物mp 276-278℃(268℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d,2H),7.70(brm,1H),7.51(d,2H),7.40(brm,1H),4.79(d,2H),4.09(brm,1H),1.18(d,6H),IR(KBr):3150,2980,2250,1800,1660cm-1；MS(m/z)270([M+H]+)。
C15H15N3O2的元素分析计算值C,66.90；H,5.61；N,15.60实测值C,66.24；H,5.45；N,15.39
实施例44-{[2-(1-乙基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(1.0g,3.9mmol)和1-乙基丙胺(1.6ml,14mmol)可获得作为白色固体的1.02g(88％)的目标化合物mp 265-268℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d,2H),7.70(brm,1H),7.51(d,2H),7.25(brm,1H),4.80(d,2H),3.78(brm,1H),1.55(m,2H),1.42(m,2H),0.84(t,6H)。IR(KBr):3160,2980,2250,1800,1660cm-1；MS(m/z)297(M)+。
C17H19N3O2的元素分析计算值C,68.67；H,6.44 N,14.13实测值C,68.34；H,6.38；N,14.14实施例54-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。将实施例1中步骤1的产物(1.5g,5.9mmol)和叔-丁胺(29ml)回流6小时，可获得作为白色固体的1.59g(95％)的目标化合物mp 283-287℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d,2H),7.84(brt,1H),7.56(brs,1H),7.52(d,2H),4.81(d,2H),1.35(s,9H)。IR(KBr):3150,2980,2250,1800,1660cm-1；MS(m/z)284([M+H]+)。
C16H17N3O2的元素分析计算值C,67.83；H,6.05 N,14.83实测值C,67.49；H,5.78；N,14.66实施例64-[(3,4-二氧代-2-丙氨基-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(0.25g,0.98mmol)和丙胺(0.08ml,0.98mmol)可获得作为灰白色固体的0.18g(68％)的目标化合物mp 241-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d,2H),7.80(brm,1H),7.50(d,2H),7.45(brm,1H),4.78(d,2H),3.44(m,2H),1.50(m,2H),0.86(t,3H)。IR(KBr):3170,2980,2250,1800,1660cm-1；MS(m/z)269(M)+。
C15H15N3O2的元素分析计算值C,66.90；H,5.62 N,15.60实测值C,66.72；H,5.46；N,15.46实施例74-{[2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(0.25g,0.98mmol)和2-羟基-1,1-二甲基乙胺(0.093ml,0.98mmol)可获得作为白色固体的0.13g(44％)的目标化合物mp 253-257℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(brt,1H),7.85(d,2H),7.52(d,2H),7.49(brs,1H),5.04(t,1H),4.81(d,2H),3.40(d,2H),1.28(s,6H)。IR(KBr):3240,2980,2250,1800,1660cm-1；MS(m/z)299(M)+。
C16H17N3O2X的元素分析计算值C,64.20；H,5.73 N,14.04实测值C,63.84；H,5.56；N,13.86实施例84-[(2-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(0.25g,0.98mmol)和正-丁胺(0.096ml,0.98mmol)可获得作为白色固体的0.22g(79％)的目标化合物mp 250-252℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d,2H),7.80(brm,1H),7.50(d,2H),7.40(brm,1H),4.78(d,2H),3.49(brm,2H),1.47(m,2H),1.29(m,2H),0.87(t,3H)。IR(KBr):3160,2950,2250,1810,1640cm-1；MS(m/z)283(M)+。
C16H17N3O2的元素分析计算值C,67.83；H,6.05 N,14.83实测值C,67.59；H,5.91；N,14.62实施例94-[(2-环戊基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(0.25g,0.98mmol)和环戊胺(0.096ml,0.98mmol)可获得浅粉红色固体的0.25g(86％)的目标化合物mp 283-286℃(分解)；IR(KBr):3180,2950,2250,1800,1650cm-1；MS(m/z)295(M)+。
C17H17N3O2的元素分析计算值C,69.14；H,5.80 N,14.23实测值C,68.61；H,5.74；N,14.13实施例104-[(2-异丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(0.25g,0.98mmol)和异丁胺(0.097ml,0.98mmol)可获得作为浅澄色固体的0.23g(83％)的目标化合物mp 255-257℃(243℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d,2H),7.76(brm,1 H),7.50(d,2H),7.45(brm,1H),4.79(d,2H),3.33(brm,2H),1.73(m,1H),0.85(d,6H)。IR(KBr):3160,2950,2250,1800,1640cm-1；MS(m/z)283(M)+。
C16H17N3O2的元素分析计算值C,67.83；H,6.05 N,14.83实测值C,67.32；H,6.00；N,14.60
实施例114-[(2-甲基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(0.25g,0.98mmol)和甲胺(0.12ml的8M的乙醇溶液，0.98mmol)可获得作为白色固体的0.21g(89％)的目标化合物mp 302-306℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(brm,1H),7.84(d,2H),7.50(d,2H),7.30(brm,1H),4.77(d,2H),3.11(brs,3H)。IR(KBr):3180,2980,2250,1800,1650cm-1；MS(m/z)241(M)+。
C13H11N3O2的元素分析计算值C,64.72；H,4.60 N,17.42实测值C,64.19；H,4.44；N,17.10实施例12(S)-4-[2-仲-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(0.25g,0.98mmol)和(S)-(+)-2-仲-丁胺(0.098m,0.98mmol)可获得作为白色固体的0.18g(64％)的目标化合物mp 253-256℃；[α]25D=+3.82°(10mg/ml,DMSO)；IR(KBr):3200,2980,2250,1800,1650cm-1；MS(m/z)283(M)+。
C16H17N3O2的元素分析计算值C,67.83；H,6.05 N,14.83实测值C,67.85；H,5.93；N,14.65实施例13(R)-4-[2-仲-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(0.25g,0.98mmol)和(R)-(-)-2-仲-丁胺(0.10ml,0.98mmol)可获得作为白色固体的0.18g(64％)的目标化合物mp 254-257℃；[α]25D=-3.36°(10mg/ml,DMSO)；IR(KBr):3180,2970,2250,1800,1650cm-1；MS(m/z)283(M)+。
C16H17N3O2的元素分析计算值C,67.83；H,6.05 N,14.83实测值C,67.68；H,6.02；N,14.73实施例144-{[3,4-二氧代-2-(2,2,3,3,3-五氟代-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈根据实施例2所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤1的产物(0.25g,0.98mmol)和2,2,3,3,3-五氟丙胺(0.17g,0.98mmol)可获得作为灰白色固体的0.11g(31％)的目标化合物mp 252-256℃(246℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(brm,2H),7.85(d,2H),7.51(d,2H),4.80(d,2H),4.42(m,2H)。IR(KBr):3200,2220,1800,1650cm-1；MS(m/z)359(M+)。
C15H10F5N3O2元素分析计算值C,50.15；H,2.80；N,11.70实测值C,50.81；H,2.69；N,11.85实施例15N-[2-(4-氰基-苄氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-N-(1,2,2-三甲基-丙基)-丁酰胺将得自实施例1步骤2的(R)异构体(0.5g,1.6mmol)于四氢呋喃(20ml)中在室温下置于氩气环境下。加入固体氢化钠(77mg的60％的矿物油分散液，1.9mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌20分钟。然后加入丁酸酐(0.79ml,4.8mmol)。将该溶液于室温下搅拌3小时，然后回流8小时。将上述反应混合物置于硅胶塞柱上并用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到残留物，将该残留物用己烷反复研磨直到得到0.28g(45％)的浅黄色泡沫状的目标化合物[α]25D=-101.94°(10mg/ml,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(brm,1H),7.83(d,2H),7.45(d,2H),5.22(brm,2H),4.07(m,1H),2.50-2.30(m,2H),1.52(m,2H),1.16(d,3H),0.87(s,9H),0.82(t,3H)。IR(KBr):3450,3350,2980,2250,1800,1730cm-1；MS(m/z)382([M+H]+)。
C22H27N3O3的元素分析计算值C,69.27；H,7.13；N,11.02实测值C,69.22；H,7.08；N,11.29实施例16N-(4-氰基-苄基)-N-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基]-丁-2-烯酰胺根据实施例15所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤2的(R)异构体(0.35g,1.12mmol)和丁烯酸酐(0.50ml,3.4mmol)可获得作为浅黄色固体的0.12g(28％)的(R)、(E)异构体的目标化合物[α]25D=-146.82°(10mg/ml,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(brm,1H),7.82(d,2H),7.47(d,2H),6.99(双q,1H),6.33(brd,1H),5.29(m,2H),1.84(dd,3H),1.15(d,3H),0.88(s,9H)。IR(KBr):3450,3350,2980,2250,1800,1730cm-1；MS(m/z)379(M)+。
C22H25N3O3的元素分析计算值C,69.64；H,6.64；N,11.07实测值C,68.90；H,6.52；N,10.74实施例17戊酸(4-氰基-苄基)-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基]-酰胺根据实施例15所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤2的(R)异构体(0.35g,1.12mmol)和戊酸酐(0.68ml,3.4mmol)可获得作为黄色泡沫的0.36g(81％)的目标化合物[α]25D=-89.81°(10mg/ml,DMSO)；1H NMR(CDCl3)δ7.69(d,2H),δ7.60(brd,1H),7.33(d,2H),5.45(AB四重峰，2H),4.27(m,1H),2.35(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.30-1.20(δ1.24处m与d重叠，5H),0.97(s,9H),0.86(t,3H)。IR(KBr):3350,2950,2250,1800,1730cm-1；MS(m/z)395(M)+。
C23H29N3O3的元素分析计算值C,69.85；H,7.39；N,10.62实测值C,69.51；H,7.46；N,10.41实施例18己酸(4-氰基-苄基)-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基]-酰胺根据实施例15所述的方法制备该化合物。由实施例1中步骤2的(R)异构体(0.35g,1.12mmol)和己酸酐(0.78ml,3.4mmol)可获得0.25g(55％)的作为粘稠黄色胶状的目标化合物1H NMR(CDCl3)δ7.68(d,2H),δ7.60(brd,1H),7.33(d,2H),5.45(AB四重峰，2H),4.28(m,1H),2.33(m,2H),1.65-1.50(m,4H),1.30-1.20(δ1.25处m与d重叠，5H),0.98(s,9H),0.86(t,3H)。IR(KBr):3300,2970,2250,1800,1730cm-1；MS(m/z)410([M+H]+)。
C24H31N3O3的元素分析计算值C,70.39；H,7.63；N,10.26实测值C,70.05；H,7.84；N,10.02实施例193-丁氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下将四氢呋喃(15ml)、3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(2.26g,10mmol)和2-氨基-3,3-二甲基丁烷(1.01g,10mmol)一起搅拌约65小时。将除去溶剂后剩余的蜡状固体溶于约15ml的氯仿中并进行硅胶层析(快速，乙酸乙酯/己烷)。适当的部分除去溶剂后得到2.41g(95％)的奶油色蜡状固体mp 90-9℃(85℃软化)。
将1.1g的该物质自己烷中重结晶二次得到0.833g的白色固体的目标化合物mp 90-93℃(88℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.73和8.50(二个brd,1H，旋转异构体)，4.64(m,2H),3.92和3.41(二个m,1H，旋转异构体)，1.71(m,2H),1.38(m,2H),1.11(m,3H),0.91(t,3H),0.84(m,9H)ppm。IR(KBr):3135,1800,1690cm-1；MS(m/z)253(M+)。
C14H23NO3的元素分析计算值C,66.37；H,9.15；N,5.53实测值C,66.47；H,9.20；N,5.50实施例203-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下将四氢呋喃(10ml)、3-丁氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.01g,3.99mmol，实施例19)和2,4-二氯苄胺(0.70g,4.0mmol)一起搅拌14小时。除去溶剂后，残留物用乙醚研磨并干燥。所得灰白色固体产物在硝基甲烷中重结晶二次得到白色固体的0.408g(29％)的目标化合物mp 234-235℃；1H NMR(DMSO-d6):δ7.67(m,br,1H),7.65(m,br,1H),7.48(m,2H),7.32(m,br,1H),4.80(m,2H),3.90(m,1H),1.10(d,3H),0.86(s,9H)ppm。IR(KBr):3140,1790,1640cm-1；MS(m/z):354/356/358。HPLC显示为一个主要成分(99％)。
C17H20Cl2N2O2的元素分析计算值C,57.47；H,5.67；N,7.88实测值C,57.02；H,5.44；N,7.75C,57.69；H,5.69；N,7.79
实施例213-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下将3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(10g,59mmol)和(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(353ml的0.2M的无水乙醇溶液，71mmol)的溶液搅拌24小时。加入另外一部分的(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(150ml的0.2M的无水乙醇溶液，30mmol)，并将所得溶液于室温下搅拌24小时。将所得浆液过滤，滤液减压浓缩。将所得固体用己烷∶乙酸乙酯(150∶5ml)研磨，然后用己烷洗涤即可得到作为白色固体的9.78g(74％)的(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮1HNMR(DMSO-d6)δ8.72和8.50(二个d,1H，旋转异构体)，4.65(m,2H),3.90和3.42(二个m,1H，旋转异构体)，1.37和1.35(二个重叠的t,3H，旋转异构体)，1.10(二个重叠的d,3H，旋转异构体)，0.85和0.84(二个s,9H，旋转异构体)ppm。IR(KBr):3150,2950,1800,1700cm-1；MS(m/z)225(M)+。
C12H19NO3的元素分析计算值C,63.98；H,8.50；N,6.22实测值C,64.33；H,8.54；N,6.52用(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷代替前面方法中使用的(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷，用同样的方法制备(S)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮。
实施例223-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将实施例21的产物(0.2g,0.88mmol)和2,4-二氯-6-甲基苄胺(0.17g,0.89mmol，含有约5％的芳香环上取代区域异构的化合物)置于无水乙醇(4.4ml)和二氯甲烷(2ml)中。将所得澄清溶液于室温下静置4天。将该反应混合物用乙腈(5ml)稀释并过滤，用乙腈洗涤，干燥并得到0.3g的固体。用10％的二氯甲烷中的甲醇研磨得到作为白色固体的0.21g(63％)的(R)-3-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，它含有约5％的芳香环上取代区域异构的化合物mp＞300℃；[α]25D=+31.86°(7.7mg/ml,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6)d7.54(d,1H),7.39(d,1H),7.31(m,1H),7.17(m,1H),4.89(m,2H),4.70(二个m，较少的异构体)，3.89(m,1H),2.41(s,3H),2.31(s，较少的异构体)，1.09(d,3H),0.85(s,9H)ppm。IR(KBr):3150,2950,1800cm-1；MS(m/z)368/370/372(M)+。
C18H22Cl2N2O2的元素分析计算值C,58.54；H,6.01；N,7.59实测值C,58.48；H,6.02；N,7.45通过用(S)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替前面方法中使用的(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，用同样的方法制备(S)-3-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮。
实施例233-丁氧基-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下将3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(4.53g,20mmol)和1,1-二甲基丙胺(1.74g,20mmol)于四氢呋喃(20ml)中搅拌约19.5小时。除去溶剂，残留物于中性、活性为Ⅲ的二氧化硅(150g)上层析(重力，氯仿/己烷)。从适当的洗脱液中分离得到的白色固体在己烷中重结晶即得到4.105g(86％)的白色产物mp 56.5-57.5℃(55.5℃软化)。
1g该物质在己烷中重结晶二次得到0.794g白色固体的目标化合物mp 56-57℃(55℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.63和8.48(二个brs,1H，旋转异构体)，4.67(m,br,2H),1.67(m,br,4H),1.39(m,2H),1.26(m,br,6H),0.91(t,3H),0.78(t,3H)ppm。IR(KBr):3170,1790,1700cm-1；MS(m/z):239(M+)。
C13H21NO3的元素分析计算值C,65.24；H,8.85；N,5.85实测值C,65.12；H,8.90；N,5.77实施例243-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下，将3-丁氧基-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(7.18g,30mmol，实施例23)和2,4-二氯苄胺(5.28g,30mmol)于四氢呋喃(40ml)中的溶液搅拌16小时。除去溶剂，残留物用乙醚充分研磨并干燥得到8.94g的粗品。将该物质按顺序用乙腈(活性炭)、乙腈(二次)、丙酮(活性炭)和丙酮(二次)重结晶即可得到4.08g(40％)的白色、具有静电的固体的目标化合物mp:196-197℃(188℃软化)；1HNMR(DMSO-d6):δ7.81(m,1H),7.68(m,1H),7.48(m,3H),4.81(d,2H),1.67(m,2H),1.31(s,6H),0.82(t,3H)ppm。IR(KBr):3210,1790,1645cm-1；MS(m/z):340/342/344(M+)。HPLC显示为一个主要成分(99％)。差示扫描量热法研究表明该物质为不同晶体混合物。
C16H18Cl2N2O2的元素分析计算值C,56.32；H,5.32；N,8.21实测值C,55.93；H,5.20；N,8.18实施例25N-(2,4-二氯苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺在氮气环境、室温下，向四氢呋喃(8ml)和二甲基甲酰胺(2ml)混合物中的实施例24的产物(0.60g,1.26mmol)中加入氢化钠(0.077g的于矿物油中的60％的分散液，1.94mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入纯的乙酸酐(0.183ml,1.94mmol)。将该混合物搅拌2小时，然后用盐水稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机相用10％的碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，脱色(活性炭)，浓缩得到残留物。用乙醚结晶即得到作为白色固体的0.36g(53％)的N-(2,4-二氯苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺。mp:114-116℃；1H NMR(DMSO-d6):7.66(d,1H),7.32(dd,1H),7.29(d,1H),5.20(brs,2H),2.15(s,3H),1.70(q,2H),1.35(s,6H),0.85(t,3H)ppm。IR(KBr):3400,3300,2950,1800,1700,1580cm-1；MS(m/z):382/384/386(M)+。
C18H20Cl2N2O3的元素分析计算值C,56.41；H,5.26；N,7.31实测值C,56.30；H,5.27；N,7.25实施例26N-(2,4-二氯苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺在氮气环境中，于室温下，向四氢呋喃(8ml)和二甲基甲酰胺(2ml)混合物中的实施例24的产物(0.60g,1.26mmol)中加入氢化钠(0.077g于矿物油中的60％分散液，1.94mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入纯的丁酸酐(0.317ml,1.94mmol)。将该混合物搅拌2小时，然后用盐水稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机相用10％的碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，脱色(活性炭)，浓缩得到澄清的油。用乙醚结晶即得到作为白色固体的0.52g(72％)的N-(2,4-二氯苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺。mp:112-117℃；1H NMRδ(DMSO-d6):7.65(d,1H),7.43(dd,1H),7.29(d,1H),5.16(brs,2H),2.42(t,2H),1.72(q,2H),1.54(m,2H),1.35(s,6H),0.83(m,6H)ppm。IR(KBr):3400,3300,2950,1800,1725,1580cm-1；MS(m/z):410/412/414(M+)。
C20H24Cl2N2O3的元素分析计算值C,58.40；H,5.88；N,6.81实测值C,58.40；H,5.84；N,6.86
实施例273-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例22所描述的相似的方法制备该化合物。由3-乙氧基-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(16.67g,79.0mmol)和2,4-二氯-6-甲基苄胺(15.02g,79.0mmol)于无水乙醇(395ml)中过滤后得到白色固体，将其用乙醚/己烷洗涤并真空干燥。即可得到作为白色固体的25.7g(92％)的目标化合物mp 247.1-248.3℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.54(d,1H),7.44(brt,1H),7.39(d,1H),7.31(s,1H),4.90(d,2H),2.40(s,3H),1.66(q,2H),1.28(s,6H),0.80(t,3H)ppm。IR(KBr):3200,2980,1800,1650cm-1；MS(m/z):354/356/358(M)+。HPLC分析表明为一个主要成分(99.9％)。
C17H20Cl2N2O2的元素分析计算值C,57.47；H,5.67；N,7.89实测值C,57.31；H,5.50；N,7.80实施例283-丁氧基-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下将3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(11.31g,50mmol)和叔-丁胺(3.66g,50mmol)于四氢呋喃(80ml)中的溶液搅拌71小时。除去溶剂，用水洗涤该残留物的氯仿溶液并干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂，琥珀色液体残留物于中性、活性为Ⅲ的二氧化硅(350g)上进行层析纯化(重力，氯仿/己烷)得到9.83g(87％)白色固体产物，mp 67.0-68.5℃。一等份量(800mg)经重结晶二次得到551mg为白色固体的目标化合物mp 68-69℃(67℃软化)；1H NMR(DMSO-d6):δ8.75和8.59(二个brs,1H，旋转异构体)，4.66(m,br,2H),1.72(m,2H),1.40(m,2H),1.31(m,9H),0.91(t,3H)ppm。IR(KBr):3140,1780,1700cm-1；MS(m/z):225(M)+。
C12H19NO3的元素分析计算值C,63.98；H,8.50；N,6.22实测值C,64.13；H,8.60；N,6.24实施例293-(叔-丁基氨基)-4-(2,4-二氯苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下，将3-丁氧基-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.13g,5.0mmol，实施例28)和2,4-二氯苄胺(0.884g,5.0mmol)于四氢呋喃(15ml)中的溶液搅拌16.5小时。除去溶剂，将残留物用乙醚充分研磨并干燥得到1.50g的固体。将该粗品用乙腈重结晶二次得到1.22g(74％)白色固体的目标化合物mp 229-230℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(m,1H),7.68(m,1H),7.61(s,br,1H),7.48(m,2H),4.79(d,2H),1.36(s,9H)ppm。IR(KBr):3300,3220,1780,1660cm-1；MS(m/z):326/328/330(M+)。HPLC显示为一个主要成分(99.6％)。
C15H16Cl2N2O2的元素分析计算值C,55.06；H,4.93；N,8.56实测值C,54.86；H,4.89；N,8.48实施例303-叔-丁基氨基-4-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例22所描述的相似的方法制备该化合物。由3-乙氧基-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.22g,1.1mmol)和2,4-二氯-6-甲基苄胺(0.22g,1.2mmol，含有约5％的芳香环上取代区域异构的化合物)在无水乙醇(5.5ml)中得到作为白色固体的0.34g(89％)的3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，它含有约5％的芳香环上取代区域异构的化合物mp 264-268℃；1H NMR(DMSO-d6):δ7.54(d,1H),7.46(s,1H),7.43(brt,1H),7.39(d,1H),4.89(d,2H),4.72(d，较少的异构体)，2.40(s,3H),2.31(s，较少的异构体)，1.34(s,9H)ppm。IR(KBr):3200,2950,1800,1650cm-1；MS(m/z)340/342/344(M+)。
C16H18Cl2N2O2的元素分析计算值C,56.32；H,5.32；N,8.21实测值C,56.09；H,5.28；N,8.16实施例313-丁氧基-4-(1-乙基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下，将3,4-二丁氧基-3-环丁-3-烯-1,2-二酮(2.26g,10mmol)和1-乙基丙胺(0.872g,10mmol)于四氢呋喃(8ml)中的溶液搅拌2.5小时。除去溶剂后，将剩余残留物溶于氯仿并将该溶液用水洗涤，干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂得到蜡状固体，将该固体在二氧化硅上进行层析纯化(快速，氯仿/己烷)。自适当的部分分离得到的固体用己烷重结晶二次得到0.896g(37％)的目标化合物mp 65-66℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.63和8.40(二个d,1H，旋转异构体)，4.64(m,2H),3.74和3.30(二个m,1H，旋转异构体)，1.71(m,2H),1.54(m,2H),1.39(m,4H),0.90(m,3H),0.82(m,6H)ppm。IR(KBr):3140,1790,1720cm-1；MS(m/z):239(M+)。
C13H21NO3的元素分析计算值C,65.25；H,8.85；N,5.85实测值C,65.37；H,9.07；N,5.87实施例323-(3,4-二氯苄氨基)-4-(1-乙基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮以与实施例24相似的方法制备该化合物，使用适当的原料，得到作为白色固体的3-(3,4-二氯苄氨基)-4-(1-乙基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 268-269℃。
实施例333-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1-乙基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮以与实施例24相似的方法制备该化合物，使用适当的原料，得到作为极浅黄色固体的3-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1-乙基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 210-211℃。
实施例343-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下，将3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(4.2ml,28.4mmol)和2,2,3,3,3-五氟丙胺(4.24g,28.4mmol)于无水乙醇(142ml)中的溶液搅拌24小时。将该溶液减压浓缩并用10％乙酸乙酯己烷液研磨即可得到1.14g(14.6％)的白色固体mp 95-100℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.40和9.20(二个brm,1H，旋转异构体)，4.67(q,2H),4.33和4.11(二个brt,2H，旋转异构体)，1.36(brm,3H)；MS(m/z)274([M+H]+)。根据实施例22所述方法，由部分该固体，3-乙氧基-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.72g,2.6mmol)和2,4-二氯-6-甲基苄胺(0.5g,2.6mmol)获得为白色固体的目标化合物1.03g(94％):mp 287-292℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(brm,2H),7.53(s,1H),7.38(d,1H),4.89(d,2H),4.43(dt,2H),2.40(s,3H)ppm。
C15H11Cl2F5N2O2的元素分析计算值C,43.19；H,2.66；N,6.72实测值C,43.13；H,2.61；N,6.74实施例35N-(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺于0℃向在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和四氢呋喃(8ml)中的3-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.50g,1.41mmol)中加入氢化钠(0.062g的60％矿物油分散液，1.54mmol)。将该多泡的悬浮液搅拌1小时，同时将该混合物升温至25℃。加入丁酸酐(0.24g,1.54mmol)，于0℃将该反应混合物搅拌15分钟，然后温热至室温。搅拌过夜后，将该反应混合物倾至盐水(50ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。经硫酸镁干燥有机层并脱色(活性炭)。真空除去溶剂，用乙醚/石油醚研磨残留油状物得到0.31g(53％)白色固体mp117.2-118.4℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(brs,1H),7.39(d,1H),7.28(d,1H),5.06(s,2H),2.34(s,3H),2.29(t,2H),1.67(q,2H),1.51(q,2H),1.30(s,6H),0.82(q,6H)ppm。IR(KBr):3230,2950,1800,1744,1700,1570cm-1；MS(m/z)424(M+)。
C21H26Cl2N2O3元素分析计算值C,59.30；H,6.16；N,6.59实测值C,59.34；H,6.09；N,6.52。
实施例36N-(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺根据实施例35所述方法制备该化合物。由3-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.50g,1.41mmol)和乙酸酐(0.16g,1.54mmol)获得0.36g(64％)的为白色固体的目标化合物mp 112.2-113.9℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(brs,1H),7.40(d,1H),7.29(d,1H),5.06(s,2H),2.35(s,2H),2.05(s,3H),1.67(q,2H),1.30(s,6H),0.81(t,3H)ppm。IR(KBr):3230,2950,1800,1755,1590cm-1；MS(m/z)396(M+)。
C19H22Cl2N2O3元素分析计算值C,57.44；H,5.58；N,7.05
实测值C,57.16；H,5.52；N,6.94。
实施例37N-(叔-丁基)-N-[2-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丙酰胺向在四氢呋喃(12.6ml)中的3-丁氧基-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.50g,2.5mmol)中加入氢化钠(0.091g的80％矿物油分散液，3.0mmol)。将该悬浮液于室温下搅拌20分钟。将该微混的黄色溶液于减压下浓缩，所得白色固体悬浮于丙酸酐(2ml)和二氯甲烷(3ml)中。于室温下搅拌该反应混合物18小时，然后于115℃加热24小时。于室温下静置5天后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，过滤并减压浓缩。经柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.09g的物质，并将该物质置于乙腈(1.8ml)中。加入2,4-二氯-6-甲基苄胺(67mg,0.35mmol)和乙腈(2ml)。室温下3天后，将该反应混合物减压浓缩，所得固体用己烷和乙酸乙酯重结晶即得74mg(53％)的白色固体mp 177-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(t,1H),7.54(d,1H),7.40(d,1H),4.94(d,2H),2.40(s,3H),2.09(q,2H),1.37(s,9H),0.87(t,3H)ppm。
C19H22Cl2N2O3元素分析计算值C,57.44；H,5.58；N,7.05。
实测值C,56.41；H,5.19；N,6.98。
实施例383-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2-二甲基-2-氟代-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤1)3-氟代缬氨醇(valinol)在氮气环境下，用移液管向氢硼化锂(1.61g,74mmol)在THF(40ml)的溶液中加入三甲基氯硅烷(18.8ml,148mmol)。沉淀迅速形成。3分钟后，分三部分加入3-氟代缬氨酸(5g,37mmol)。将该混合物搅拌24小时。通过滴加甲醇使该反应骤冷。在旋转蒸发仪(30度水浴)中除去甲醇和THF，并加入水(25ml)。用2.5N氢氧化钠水溶液使该含水混合物成碱性，然后用二氯甲烷(4×50ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸发即得3.83g的3-氟代缬氨醇1H NMR(CDCl3)δ3.71(dd,1H),3.36(m,1H),2.90(m,1H),2.10(br,2H),1.38(d,3H),1.33(d,3H)ppm。
步骤2)正-丁氧基羰基-3-氟代缬氨醇在氮气环境下，向3-氟代缬氨醇(3.79g,31.4mmol)在氯仿(35ml)的溶液中加入二碳酸二-叔-丁酯(6.84g,31.4mmol)在氯仿(15ml)的溶液中。将该混合物于室温下搅拌4小时，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残留物溶于乙醚(100ml)中，用20％磷酸(1×50ml)、盐水(1×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×50ml)、盐水(1×50ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤并减压浓缩得到6.34g为白色固体的正-丁氧基羰基-3-氟代缬氨醇1H NMR(CDCl3)δ5.08(br,1H),3.82(m,2H),3.68(m,1H),1.46(s,9H),1.46(d,3H)和1.39(d,3H)ppm。
步骤3)正-丁氧基羰基-1-碘代-2-氨基-3-氟代-3-甲基-正-丁烷在氮气环境下，向搅拌良好的聚苯乙烯基为载体的三苯基膦(29.3mmol)在干燥二氯甲烷(40ml)中的混合物中加入碘(7.44g,29.3mmol)。10分钟后，加入咪唑(2.0g,29.3mmol)，然后在10分钟内加入正-丁氧基羰基-3-氟代缬氨醇(13.3mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液。将该混合物加热回流2小时。将冷却的混合物通过Celite过滤并将滤液蒸发。将残留物溶于乙醚(150ml)中，用稀的硫代硫酸钠水溶液(1×75ml)和水(2×75ml)洗涤该溶液。将有机层干燥(硫酸钠)，通过硅胶垫过滤并蒸发即得3.46g的正-丁氧基羰基-1-碘代-2-氨基-3-氟代-3-甲基-正-丁烷1H NMR(CDCl3)δ4.72(brd,1H),3.86(brm,1H),3.56(dd,1H),1.47(s,9H),1.43(m,6H)ppm。
步骤4)正-丁氧基羰基-2-氨基-3-氟代-3-甲基-正-丁烷将氢氧化钯(Ⅱ)(800mg)、正-丁氧基羰基-1-碘代-2-氨基-3-氟代-3-甲基-正-丁烷(3.26g,9.8mmol)在乙醇(80ml)中的溶液和三乙胺(0.99g,9.8mmol)加入Parr瓶中。将该反应混合物置于氢气(50psig)环境下并振摇20小时。将该混合物通过celite过滤并蒸发。将残留物溶于乙醚(100ml)中，并用1N的盐酸水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤并蒸发得到残留物，经层析(硅胶，乙醚/己烷(3/1))即得1.80g的正-丁氧基羰基-2-氨基-3-氟代-3-甲基-正-丁烷1HNMR(CDCl3)δ4.65(br,1H),3.70(brm,1H),1.45(s,9H),1.39(d,3H),1.32(d,3H)和1.18(d,3H)ppm。
步骤5)3-乙氧基-4-(3-氟代-3-甲基-正-丁基-2-氨基)-3-环丁烯-1,2-二酮将正-丁氧基羰基-2-氨基-3-氟代-3-甲基-正-丁烷(1.75g,8.5mmol)、二氯甲烷(5ml)、三氟乙酸(4ml)和甲醇(0.75ml)的混合物加热至45℃并维持5小时。在旋转蒸发仪上除去挥发性成分，无须进一步纯化即可使用该浆状残留物。向3-氟代-3-甲基-正-丁基-2-胺三氟乙酸盐(8.5mmol)在乙醇(42.5ml)的溶液中加入3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(1.44g,8.5mmol)，然后再加入三乙胺(2.58g,25.5mmol)。将该反应混合物在氮气环境中、于室温下搅拌2小时，然后将温度升至50℃并维持5小时。将该混合物冷却，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。将该残留物溶于乙醚(90ml)中，并用水(1×60ml)、1N盐酸水溶液(1×60ml)、水(1×60ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。该残留物经层析(硅胶，乙醚)后得到1.65g为白色的3-乙氧基-4-(3-氟代-3-甲基-正-丁基-2-氨基)-3-环丁烯-1,2-二酮1H NMR(CDCl3)δ6.21(br,1H),4.77(brm,2H),3.80(br,1H),1.47(t,3H),1.43(d,3H),1.36(d,3H)和1.32(d,3H)ppm。
步骤6)3-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2-二甲基-2-氟代-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮向3-乙氧基-4-(3-氟代-3-甲基-正-丁基-2-氨基)-3-环丁烯-1,2-二酮(0.573g,2.5mmol)在干燥THF(8ml)的溶液中加入2,4-二氯-6-甲基苄胺(0.523g,2.75mmol)。在氮气环境中将该混合物加热至70℃并维持18小时。搅拌下将混合物冷却至室温并通过垂熔玻璃滤器进行真空过滤。用几份乙醇/乙醚(1/1)溶剂混合物将该固体洗涤完全。将该固体在空气中干燥，然后在高真空下加热至77℃并维持16小时。这样可得到0.48g为白色固体的目标化合物1H NMR(DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.40(br,1H),7.38(s,2H),4.90(m,2H),4.17(br,1H),2.41(s,3H),1.32(d,3H),1.27(d,3H),1.18(d,3H)ppm。IR(KBr):1850cm-1；MS(m/z)373([M+H]+)。
实施例393-丁氧基-4-(2,4-二氯苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下将3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(3.39g,15mmol)和2,4-二氯苄胺(2.64g,15mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液搅拌5.5小时。除去溶剂后，将残留物溶于氯仿(约30ml)并经二氧化硅层析(快速，乙酸乙酯/己烷)。适当的部分除去溶剂后得到4.31g(88％)的白色产物mp 140-142℃(137℃软化)；将该物质1.1g从甲基叔丁基醚中重结晶三次得到0.566g为白色固体的目标化合物mp 139.5-140.0℃(137.5℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.25和9.00(二个m,1H，旋转异构体)，7.64(d,1H),7.51-7.34(m,2H),4.69(m,2H),4.56(s,2H),1.72(m,1H),1.58(m,1H),1.38(m,1H),1.19(m,1H),0.91和0.82(二个t,3H,旋转异构体)ppm。IR(KBr):3160,1760,1700cm-1；MS(m/z)327/329/331(M+)。HPLC显示为一个主要成分(＞99％)。
C15H15Cl2NO3的元素分析计算值C,54.90；H,4.61 N,4.27实测值C,54.98；H,4.51；N,4.11实施例403-(2,4-二氯苄氨基)-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮于室温下，将四氢呋喃(10ml)、3-丁氧基-4-(2,4-二氯苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.31g,3.94mmol，实施例39)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.36g,4.0mmol)一起搅拌43.5小时。除去溶剂后，用乙醚研磨该残余物并干燥得到1.13g黄色固体。将粗品产物从甲醇中重结晶三次得到0.503g为乳油色固体的目标化合物mp 237-238℃(234℃软化)；1H NMR(DMSO-d6):δ7.94(t,1H),7.68(m,1H),7.54(m,1H),7.48(m,2H),5.04(t,1H),4.79(d,2H),3.39(d,2H),1.15(s,6H)ppm。IR(KBr):3380,3250,1780,1650cm-1。MS(m/z)343([M+H]+)。HPLC显示为一个主要成分(99.9％)。
C15H16Cl2N2O3元素分析计算值C,52.49；H,4.70；N,8.16实测值C,52.57；H,4.59；N,8.12实施例413-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下，将实施例21的产物(0.901g,4.0mmol)和2,4-二氯苄胺(0.704g,4.0mmol)于四氢呋喃(20ml)中搅拌约16小时，然后回流约24小时。除去溶剂后，将残留物用甲醇(活性炭)重结晶，并再次用甲醇重结晶即可得到0.25g(18％)为白色固体的(R)-3-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 235-239℃(233℃软化)；[α]25D=+26.28°(9.58mg/ml,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6):δ7.67(s,1H),7.63(brs,1H),7.48(m,2H),7.30和7.15(二个brd,1H,旋转异构体),4.80(m,2H),3.90(brs,1H),1.10(m,3H),0.86(m,9H)ppm。IR(KBr):3180,1800,1650cm-1。MS(m/z)354/356/358(M+)。HPLC分析表明化学纯度(96％)和旋光纯度(100％)。
C17H20Cl2N2O3的元素分析计算值C,57.48；H,5.68 N,7.89
实测值C,57.96；H,5.86；N,7.77C,58.11；H,5.76；N,8.05通过用(S)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替前面方法中使用的(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，采用同样的方法制备(S)-3-(2,4-二氯苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮。
实施例423-叔-丁基氨基-4-(3,4-二氯苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下将3-丁氧基-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.13g,5mmol，实施例28)和3,4-二氯苄胺(0.880g,5.0mmol)于四氢呋喃(15ml)中的溶液搅拌约96小时。除去溶剂后分离所得的残留物用N,N-二甲基甲酰胺重结晶(二次)，然后再用2-甲氧基乙醇重结晶即可得到0.687g(42％)为白色固体的目标化合物mp 302-303℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(m,1H),7.65(d,1H),7.62(d,1H),7.55(s,1H),7.33(m,1H),4.71(d,2H),1.35(s,9H)ppm。IR(KBr):3450,3230,1800,1650cm-1；MS(m/z)326/328/330(M+)。HPLC显示为一个主要成分(＞99％)。
C15H16Cl2N2O2的元素分析计算值C,55.06；H,4.93 N,8.56实测值C,54.81；H,4.56；N,8.44实施例433-(3,4-二氯苄氨基)-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下，将四氢呋喃(15ml)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5.0mmol)和3,4-二氯苄胺(0.88g,5.0mmol)一起搅拌约16小时。除去溶剂后得到1.67g的白色固体，将其用甲醇重结晶(二次)即可得到1.06g(62％)为白色固体的目标化合物mp277-279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(m,1H),7.65(d,1H),7.62(d,1H),7.42(s,1H),7.34(m,1H),4.73(d,2H),1.66(m,2H),1.30(s,6H),0.81(t,3H)ppm。IR(KBr):3300,3240,1790,1650cm-1；MS(m/z)340/342/344(M+)。HPLC显示为一个主要成分(98.9％)。
C16H18Cl2N2O2的元素分析计算值C,56.32；H,5.32 N,8.21实测值C,56.34；H,5.03；N,8.03实施例443-丁氧基-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下，将3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(11.31g,50mmol)和叔-丁胺(3.66g,50mmol)于四氢呋喃(80ml)中的溶液搅拌71小时。除去溶剂，残留物在氯仿中的溶液用水洗涤并干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂，将琥珀色液体残留物在中性、活性为Ⅲ的二氧化硅(350g)柱上进行层析(重力，氯仿/己烷)纯化得到9.83g(87％)的白色固体产物，mp 67.0-68.5℃。将一等份(800mg)重结晶二次得到551mg为白色固体的目标化合物mp 68-69℃(67℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.75和8.59(二个brs,1H,旋转异构体)，4.66(brm,2H),1.72(m,2H),1.40(m,2H),1.31(m,9H),0.91(t,3H)ppm。IR(KBr):3140,1780,1700cm-1；MS(m/z)225(M)+。
C12H19NO3的元素分析计算值C,63.98；H,8.50；N,6.22。
实测值C,64.13；H,8.60；N,6.24。
实施例454-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯代-苄腈步骤1)2-氯代-4-氰基苄基溴的制备将3-氯代-4-甲基苄腈(22.74g,150mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(32.04g,180mmol)和2,2’-偶氮双-2-甲基丙腈(2.46g,15mmol)于四氯化碳(120ml)中的混合物小心地加热至回流温度，同时适度放热，无须额外加热回流过程可维持约10分钟。然后重复加热，持续回流26小时。将热反应混合物抽滤并用四氯化碳(3×25ml)洗涤不溶物。用水洗涤合并的四氯化碳部分并干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂后得到黄色糊状物，并在己烷(活性炭)中结晶。该产物用己烷再次重结晶得到20.44g(59％)的白色溴化物mp 80.5-83.5℃(71.5℃软化)(lit.mp 85-85.5℃(B.Gogolimska,Acta Pol.Pharm.,25(4),391(1968)[C.A.,70,87493e(1969)].)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d,1H),7.82(m,2H),4.69(s,2H)ppm。IR(KBr):2220cm-1。
步骤2)N-(2-氯代-4-氰基苄基)邻苯二甲酰亚胺的制备将实施例45步骤1的产物(20.29g,88.0mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(17.92g,96.8mmol)的混合物于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物搅拌约5分钟的时间，反应的温度上升至约36℃，形成褐色的混悬液。然后温度降低并继续搅拌2小时。除去溶剂后，该残留物用水充分研磨并干燥。
用约500ml沸腾的乙酸乙酯处理该米色的固体产物，重力过滤以除去少量的白色不溶性物质，加热至沸，用活性炭处理并过滤。浓缩并冷却滤液即得到(干燥后)20.26g(78％)为白色固体的目标化合物邻苯二甲酰亚胺mp 172.5-173.0℃(170.5℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d,1H),7.90(m,4H),7.75(dd,1H),7.52(d,1H),4.88(s,2H)ppm。IR(KBr):2220,1770,1715cm-1。
步骤3)2-氯代-4-氰基苄胺的制备用水合肼(6.41g,128mmol)处理机械搅拌的实施例45步骤2产物(18.99g,64mmol)的无水乙醇(150ml)中的混悬液，搅拌该混合物并回流1小时，然后于室温下放置约16.5小时。在搅拌下缓慢加入2NHCl(90ml)，继续搅拌10分钟后，过滤该混合物。用乙醇然后用水充分研磨不溶物。从合并的滤液和研磨物中除去溶剂，用2.5N NaOH(90ml)碱化约250ml冰水中的残留物。用氯仿充分萃取，用水和盐水洗涤萃取物，干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂得到奶油色固体，使其从己烷中重结晶得到白色胺6.85g(64％):mp 85.0-87.0℃(82.5℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d,1H),7.82(dd,1H),7.77(m,1H),3.82(s,2H),2.12(brm,2H)ppm。IR(KBr):3380,3320,2230cm-1。
步骤4)4-[(2-叔丁氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯代-苄腈的制备将四氢呋喃(50ml)、3-丁氧基-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(6.76g,30mmol，实施例44)和实施例45步骤3的产物(5.00g,30mmol)回流6小时，于室温下放置16小时。从该反应混合物中除去溶剂后，用乙醚充分研磨残留物，干燥得到浅黄色固体。将在约1.4L沸腾的丙酮中的该物质过滤以除去少量的白色固体。用活性炭处理热的滤液，过滤，浓缩并冷却得到6.521g奶油色固体。使该物质从丙酮中再重结晶两次得到4.779g(50％)目标化合物，为白色固体mp 243.5-245℃(软化241.0℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d,1H),7.88(dd,1H),7.82(m,1H),7.66(s,br,1H),7.61(d,1H),4.88(d,2H),1.34(s,9H)ppm。IR(KBr):3320,3230,2240,1780,1665cm-1；MS(m/z)317/319(M+)。HPLC显示为一个主要组分(99.6％)。
C16H16ClN3O2元素分析计算值C,60.48；N,5.08；N,13.22；Cl,11.16。
实测值C,60.08；H,4.97；N,13.06；Cl,10.82,10.71。
下列为制备4-[(2-叔丁氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯代-苄腈的另一个方法。向4-[(2-丁氧基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯代苄腈(0.638g,2mmol，实施例135)的四氢呋喃(8ml)溶液中加入叔丁胺(0.146g,2mmol)。于室温下搅拌过夜后，将该混合物回流6.5小时。再加入叔丁胺(0.146g,2mmol)，于室温下将该混合物搅拌过夜。除去溶剂得到黄色固体，使其从丙酮中重结晶得到0.217g目标化合物mp 244-246℃(分解)；MS(m/z)317/319(M+)。基于NMR(DMSO-d6)的比较，该产物与实施例45步骤4所述产物相同。
实施例463-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮于室温下，将3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(4.53g,20mmol)和1,1-二甲基丙胺(1.74g,20mmol)的四氢呋喃(20ml)中的溶液搅拌约19.5小时。除去溶剂，残留物经中性、活性为Ⅲ的二氧化硅(150g)层析(重力，氯仿/己烷)。使从适当的洗脱液中分离的白色固体从己烷中重结晶得到4.105g(86％)白色产物mp 56.5-57.5℃(软化55.5℃)。
使1g该物质从己烷中重结晶两次得到0.794g为白色固体的目标化合物mp56-57℃(软化55℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.63和8.48(两个brs,1H，旋转异构体)，4.67(brm,2H),1.67(brm,4H),1.39(m,2H),1.26(brm,6H),0.91(t,3H),0.78(t,3H)ppm。IR(KBr):3170,1790,1700cm-1；MS(m/z)239(M+)。
C13H21NO3元素分析计算值C,65.24；H,8.85；N,5.85。
实测值C,65.12；H,8.90；N,5.77。
实施例473-(2,6-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤1)N-(2,6-二氯苄基)邻苯二甲酰亚胺的制备搅拌下，向在N,N-二甲基甲酰胺(130ml)中的α,2,6-三氯甲苯中加入邻苯二甲酰亚胺钾(18.54g,100mmol)，并继续搅拌22小时。除去溶剂并将残留物溶于氯仿(400ml)/水(350ml)中。用水、盐水洗涤该氯仿萃取物，并干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂并干燥得到28.98g的白色固体。将粗品在乙酸乙酯中重结晶得到24.63g(81％)的白色邻苯二甲酰亚胺mp 147-150℃(该化合物的制备方法发表于美国专利4146647(March 27,1979,to Laboratoire L.Lafon)中，但没有报道物理常数)；1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(s,4H),7.47(m,2H),7.35(m,1H),5.00(s,2H)ppm。IR(KBr):1770,1715cm-1；MS(m/z)306/308/310([M+H]+)。
步骤2)2,6-二氯苄胺盐酸盐的制备将得自实施例47步骤1的邻苯二甲酰亚胺(6.13g,20mmol)、乙醇(90ml)和一水合肼(3.00g,60mmol)回流1.25小时。冷却至室温后，将该混合物过滤并将不溶性部分用乙醇(3×50ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液除去溶剂，残留物用乙酸乙酯和10％的碳酸钠水溶液振摇。将乙酸乙酯部分按顺序用10％(w/v)碳酸钠水溶液、盐水洗涤并干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂并将残留物干燥得到3.17g的浅黄色油。
将3.15g前面的油溶于乙醚中并加入异丙醇制氯化氢得到白色固体，收集该固体，用乙醚洗涤并干燥。在几滴异丙醇制氯化氢存在下，将该粗品盐酸盐用异丙醇重结晶，用乙醚洗涤并干燥即可得到2.70g(总产率64％)的白色盐酸盐mp 260-261℃(分解)。(lit.mp 237-238℃。(S.Angyal等，J.Chem.Soc.,1949,2704；该化合物的制备发表于美国专利4146647(March 27,1979,to Laboratoire L.Lafon)中，但没有报道物理常数))；1H NMR(DMSO-d6)δ8.54(s,br,3H),7.58(m,2H),7.48(m,1H),4.23(s,2H)ppm。IR(KBr):2860cm-1；MS(m/z)174/176/178(M+)。
步骤3)3-(2,6-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮向四氢呋喃(10ml)中的实施例47步骤2的2,6-二氯苄胺盐酸盐(1.06g,5.0mmol)中加入三乙胺(0.505g,5.0mmol)，然后再加入3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5.0mmol，实施例46)，在室温下持续搅拌约16小时。将反应混合物除去溶剂并将残留物用水和乙醚顺序研磨，然后干燥。所得浅黄色固体用乙腈重结晶三次得到0.755g(44％)为白色固体的目标化合物mp 239-241℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(m,1H),7.55(m,1H),7.52(brm,1H),7.43(m,1H),7.30(s,br,1H),5.07(d,2H),1.65(q,2H),1.28(s,6H),0.80(t,3H)ppm。IR(KBr):3250,1785,1660cm-1；MS(m/z)340/342/244(M+)。HPLC显示为一个主要成分(99.7％)。
C16H18Cl2N2O2元素分析计算值C,56.32；H,5.32；N,8.21。
实测值C,56.17；H,5.27；N,8.17。
实施例483-丁氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下将四氢呋喃(15ml)、3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(2.26g,10mmol)和2-氨基-3,3-二甲基丁烷(1.01g,10mmol)一起搅拌约65小时。除去溶剂后剩余的蜡状固体溶于氯仿(15ml)中并经二氧化硅层析(快速，乙酸乙酯/己烷)。适当的部分除去溶剂即得2.41g(95％)的奶油色蜡状固体mp 90-9℃(85℃软化)。
1.1g的该物质经甲烷二次重结晶得到0.833g为白色固体的目标化合物mp 90-93℃(88℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.73和8.50(两个brd,1H，旋转异构体)，4.64(m,2H),3.92和3.41(二个m,1H，旋转异构体)，1.71(m,2H),1.38(m,2H),1.11(m,3H),0.91(t,3H),0.84(m,9H)。IR(KBr):3135,1800,1690cm-1；MS(m/z)253(M+).
C14H23NO3元素分析计算值C,66.37；H,9.15；N,5.53。
实测值C,66.47；H,9.20；N,5.50。
实施例493-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈在室温下，将3-丁氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.27g,5.0mmol，实施例48)、2-氯-4-氰基苄胺(0.833g,5.0mmol，实施例45步骤3)和四氢呋喃(8ml)的溶液搅拌23小时，回流4小时并在室温下静置约62小时。将该混合物除去溶剂并将残留物用乙醚研磨并干燥。所得白色固体(1.096g)用甲醇重结晶三次得到771mg(45％)为浅粉红色固体的目标化合物mp 250.0-251.5℃(248.0℃软化)；1HNMR(DMSO-d6)δ8.10(d,1H),7.88(m,1H),7.70(brm,1H),7.61(d,1H),7.37(brm,1H),4.88(m,1H),3.91(brm,1H),1.11(d,3H),0.86(s,9H)ppm。IR(KBr):3200,2230,1790,1635cm-1；MS(m/z)345/347(M+)。HPLC显示为一个主要成分(98.7％)。
C18H10ClN3O2元素分析计算值C,62.52；H,5.83；N,12.15。
实测值C,62.57；H,5.74；N,12.00实施例503-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈步骤1)3-氰基-5-甲基苄基溴的制备将四氯化碳(25ml)中的N-溴代琥珀酰亚胺(3.56g,20mmol)、3,5-二甲基苄腈(2.62g,20mmol)和2,2’-偶氮双-2-甲基丙腈(0.328g,2.0mmol)回流23小时。将该热的混合物过滤(二次)，滤液除去溶剂得到黄色油并将其经层析纯化(快速，二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)。自适当的洗脱液中分离得到2.587g的白色固体。该物质用甲醇重结晶，得到1.51g(36％)的溴化物mp 82-85℃(75℃软化)(lit.mp 92-93℃(T.H.Fisher等，J.Org.Chem.,55,1040(1990))；87-88℃(E.Gryszkiewicz-Trochimowski等，Bull.Soc.Chem.Fr.,1948,593[C.A.,42,7240h(1948)]))；1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.61(s,1H),4.68(s,2H),2.33(s,3H)ppm。IR(KBr):2230cm-1；MS(m/z)209/211(M+)。
步骤2)N-(3-氰基-5-甲基)邻苯二甲酰亚胺的制备将实施例50步骤1的3-氰基-5-甲基苄基溴(15.79g,75.16mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(15.31g,82.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中的混合物剧烈搅拌4小时。将溶剂从该反应混合物中除去，将残留物溶于氯仿(200ml)/水(400ml)中。分离氯仿层，用氯仿(2×75ml)萃取水相。用水和盐水洗涤合并的氯仿层，干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂得到20.2g粗品产物，使其从乙腈中重结晶得到13.12g(63％)白色邻苯二甲酰亚胺mp 180-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(brm,4H),7.60(s,br,1H),7.56(s,br,1H),7.47(s,br,1H),4.78(s,2H),2.32(s,3H)ppm。IR(KBr):2240,1770,1720cm-1；MS(m/z)276(M+)。
步骤3)3-氰基-5-甲基苄胺的制备将实施例50步骤2的N-(3-氰基-5-甲基)邻苯二甲酰亚胺(1.11g,4.0mmol)、一水合肼(0.24g,4.8mmol)和乙醇(20ml)的悬浮液回流3小时，用水(60ml)稀释并用浓盐酸(0.5ml)酸化。短时间搅拌后，将该混合物过滤并将滤液用浓氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。用水、盐水洗涤合并的萃取液并干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂后得到0.386g(66％)为澄清油的胺1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(m,1H),7.47(m,2H),3.70(s,2H),2.33(s,3H)ppm。IR(KBr):3380,3300,2220cm-1；MS(m/z)146(M+)。
步骤4)3-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈在室温下，将3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.44g,6.0mmol，实施例46)和实施例50步骤3的3-氰基-5-甲基苄胺(6.0mmol)以及四氢呋喃(15ml)的溶液搅拌约20小时。再加入四氢呋喃7ml并再继续搅拌48小时。除去溶剂，残留物在甲醇中重结晶二次得到1.251g(67％)为白色固体的目标化合物mp 231-233℃(229℃软化)；1H NMR(DMSO-d6):δ7.78(m,1H),7.62(m,2H),7.51(s,1H),7.41(s,br,1H),4.74(d,2H),2.35(s,3H),1.67(m,2H),1.30(s,6H),0.82(m,3H)ppm。IR(KBr):3290,2240,1780,1670cm-1；MS(m/z)311(M+)。HPLC显示为一个主要成分(99.7％)。
C18H21N3O2元素分析计算值C,69.43；H,6.80；N,13.49。
实测值C,69.25；H,6.72；N,13.60。
实施例513-叔-丁基氨基-4-(2,4-二甲基-苄基-氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮于室温下将四氢呋喃(10ml)中的3-丁氧基-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.13g,5.0mmol，实施例44)和2,4-二甲基苄胺(0.68g,5.0mmol,2,4-二甲基苄胺和2,6-二甲基苄胺异构体的混合物)的溶液搅拌约16小时。除去溶剂，用乙醚将残留物充分研磨并干燥得到1.07g的粗品。该物质用乙腈重结晶三次得到0.67g(47％)为白色固体的目标化合物mp 228-229℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(m,1H),7.48(s,br,1H),7.17(d,1H),7.03(s,br,1H),7.00(d,br,1H),4.69(d,2H),2.27(s,3H),2.24(s,3H),1.35(s,9H)ppm。IR(KBr):3310,1785,1670cm-1；MS(m/z)286(M+)。HPLC显示为一个主要成分(98.7％)。
C17H22N2O2的元素分析计算值C,71.30；H,7.74；N,9.78实测值C,71.29；H,7.79；N,9.82实施例523-叔-丁基氨基-4-(2,4,6-三甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤1)N-(2,4,6-三甲基苄基)邻苯二甲酰亚胺的制备将N,N-二甲基甲酰胺(50ml)、2,4,6-三甲基苄基氯(5.06g,30mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(6.11g,33mmol)混合并搅拌。在15分钟内起始反应温度由约25℃上升至34℃后，将该温度降至室温并持续搅拌约17小时。然后除去溶剂并将残留物用水充分研磨并干燥。将7.62g粗品用乙酸乙酯重结晶并干燥得到5.62g白色的邻苯二甲酰亚胺mp 204.5-206.5℃(196.5℃软化)(lit.mp 209.5-210℃(R.T.Fuson和J.J.Denton,J.Am.Chem.Soc.,63,654(1941)))；1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(s,4H),6.78(s,2H),4.72(s,2H),2.28(s,6H),2.17(s,3H)。IR(KBr):1765,1710cm-1；MS(m/z)279(M+)。
步骤2)2,4,6-三甲基苄胺盐酸盐的制备将得自实施例52步骤1的邻苯二甲酰亚胺(5.52g,19.8mmol)、乙醇(90ml)和一水合肼(2.97g,59.4mmol)回流1.3小时。冷却至室温后，将该混合物过滤并将不溶物用乙醇(3×50ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液除去溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯中。将该溶液用10％(w/v)的碳酸钠水溶液、水洗涤并干燥。除去溶剂后得到2.68g的黄色油。
将前述油溶于乙醚中，过滤并加入异丙醇制氯化氢得到固体，收集该固体并用乙醚洗涤并干燥。所得粗品盐在几滴异丙醇制氯化氢存在下用无水乙醇重结晶，用乙醚洗涤并干燥得到1.25g(37％)灰白色的盐酸盐mp＞320℃(分解)；(lit.mp 315℃(分解)(R.C.Fuson和J.J.Denton,J.Am.Chem.Soc.,63,654(1941))；1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(s,br,3H),6.90(s,2H),2.34(s,6H),2.21(s,3H)ppm。IR(KBr):2900br,1880brcm-1；MS(m/z)149(M+)。
步骤3)3-叔-丁基氨基-4-(2,4,6-三甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下，将四氢呋喃(10ml)、得自实施例52步骤2的2,4,6-三甲基-苄胺盐酸盐(0.610g,3.29mmol)、三乙胺(0.334g,3.3mmol)和3-丁氧基-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.741g,3.29mmol，实施例44)一起搅拌约65小时。除去溶剂后，该残留物用水，再用乙醚研磨并干燥得到0.633g白色固体。将该物质用乙腈重结晶三次得到0.256g(26％)为奶油色固体的目标化合物mp 309-310℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(s,1H),7.24(m,1H),6.89(s,2H),4.74(d,2H),2.30(s,6H),2.21(s,3H),1.34(s,9H)ppm。IR(KBr):3280,1780,1660cm-1；MS(m/z)300(M+)。HPLC显示为一个主要成分(99％)。
C18H24N2O2的元素分析计算值C,71.97；H,8.05；N,9.33
实测值C,72.05；H,8.02；N,9.32实施例533-叔-丁基氨基-4-(2,6-二氯-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮向四氢呋喃(10ml)中的得自实施例48步骤2的2,6-二氯苄胺盐酸盐(1.06g,5.0mmol)中加入三乙胺(0.505g,5.0mmol)，再加入3-丁氧基-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.13g,5.0mmol，实施例44)，并持续搅拌约16小时。将该反应混合物除去溶剂并将该残留物用水，再用乙醚研磨，干燥。如此分离得到的白色固体用甲醇结晶二次得到0.623g(38％)为白色固体的目标化合物mp 265-6℃(分解)(263℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(d,2H),7.49(brm,1H),7.42(m,2H),5.05(d,2H),1.34(s,9H)ppm。IR(KBr):3185,1785,1660cm-1；MS(m/z)326/328/330(M+)。HPLC显示为一个主要成分(99.9％)。
C15H16N2O2的元素分析计算值C,55.06；H,4.93；N,8.56实测值C,54.70；H,4.84；N,8.45实施例543-丁氧基-4-(1-乙基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮在室温下，将四氢呋喃(8ml)中的3,4-二丁氧基-3-环丁-3-烯-1,2-二酮(2.26g,10mmol)和1-乙基丙胺(0.872g,10mmol)的溶液搅拌2.5小时。将除去溶剂后剩余的残留物溶于氯仿，将该溶液用水洗涤并干燥(无水硫酸钠)。将除去溶剂后得到的蜡状固体经二氧化硅层析(快速，氯仿/己烷)。自适当部分分离得到的固体用己烷重结晶二次得到0.896g(37％)的目标化合物mp 65-66℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.63和8.43(二个d,1H，旋转异构体)，4.64(m,2H),3.74和3.30(二个m,1H，旋转异构体)，1.71(m,2H),1.54(m,2H),1.39(m,4H),0.90(m,3H),0.82(m,6H)ppm。IR(KBr):3140,1790,1720cm-1；MS(m/z)239(M+)。
C13H21NO3的元素分析计算值C,65.25；H,8.85；N,5.85实测值C,65.37；H,9.07；N,5.87实施例553-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈使用适当的原料，用与实施例50步骤4相似的方法制备该化合物，得到为白色固体的3-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈0.03乙醇化物mp 244-247℃。
实施例563-{[2-(1-乙基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈使用适当的原料，用与实施例50步骤4相似的方法制备该化合物，得到为白色固体的3-{[2-(1-乙基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈mp 248-250℃。
实施例573-(3,4-二甲氧基-苄氨基)-4-(1-乙基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮使用适当的原料，用与实施例51相似的方法制备该化合物，得到为白色固体的3-(3,4-二甲氧基-苄氨基)-4-(1-乙基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 223-224℃。
实施例583-叔-丁基氨基-4-(2,4,6-三甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮使用适当的原料并用吡啶为溶剂，用与实施例47步骤3相似的方法制备该化合物，得到为白色固体的3-叔-丁基氨基-4-(2,4,6-三甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 225.5-227.0℃部分熔化并再固化，然后于294-306℃分解。
实施例593-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-5-甲基-苄腈使用适当的原料，用与实施例45相似的方法制备该化合物，得到为白色固体的3-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-5-甲基-苄腈mp 253-255℃。
实施例603-叔-丁基氨基-4-(2,4-二甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮使用适当的原料，用与实施例47步骤3相似的方法制备该化合物，得到为白色固体的3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 225-226℃。
实施例613-叔-丁基氨基-4-(2,4-二氟代-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮使用适当的原料，用与实施例57相似的方法制备该化合物，得到为白色固体的3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二氟代-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 227-228℃(分解)。
实施例623-叔-丁基氨基-4-(2,6-二氟代-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮使用适当的原料，用与实施例51相似的方法制备该化合物，得到为灰白色固体的3-叔-丁基氨基-4-(2,6-二氟代-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 269℃(分解)。
实施例633-叔-丁基氨基-4-(2,3-二甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮使用适当的原料，用与实施例51相似的方法制备该化合物，得到为固体的3-叔-丁基氨基-4-(2,3-二甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 215-216℃(分解)。
实施例643-叔-丁基氨基-4-(2,5-二氟代-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮使用适当的原料，用与实施例51相似的方法制备该化合物，得到为灰白色固体的3-叔-丁基氨基-4-(2,5-二氟代-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 273-274℃(分解)。
实施例653-叔-丁基氨基-4-(3,5-二甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮使用适当的原料，用与实施例51相似的方法制备该化合物，得到为白色固体的3-叔-丁基氨基-4-(3,5-二甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 222-223℃。
实施例663-叔-丁基氨基-4-(2,3-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮使用适当的原料，用与实施例51相似的方法制备该化合物，得到为白色固体的3-叔-丁基氨基-4-(2,3-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮mp 237-239℃。
实施例674-[(2-丁氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈步骤1)3-乙氧基-4-(2-乙基-4-氰基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮的制备将4-氰基-2-乙基苯甲醛肟(0.17g,0.98mmol，根据Jolad等的方法合成，Org.Syntheses,Coll.Vol.Ⅴ,139(1973)，实施例72步骤1)溶于冰醋酸中。加入锌粉(0.13g,2.0mmol)。将该浆状物于50℃加热30分钟，然后加入第二部分锌粉(0.13g,2.0mmol)。将该浆状物于60℃加热30分钟。将反应混合物冷却，用乙醇(30ml)稀释，并通过Celite过滤。将滤液用3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(0.14ml,0.95mmol)处理，将该溶液在真空下(100mm)放置过夜。将所得红色残留物与另一相似反应(其中使用4-氰基-2-乙基苯甲醛肟(0.17g,0.98mmol))的粗品相合并。该合并的残留物用在己烷中的5％的乙酸乙酯研磨六次得到0.47g(90％)的淡粉红色固体1H NMR(DMSO-d6)δ9.28和9.05(两个brm,1H，旋转异构体)，7.68(m,2H),7.43(m,1H),4.90-4.50(m,4H),2.67(m,2H),1.37和1.25(二个t,3H，旋转异构体)，1.16(t,3H)ppm；MS(m/z)284(M+)。
步骤2)4-[(2-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈将实施例67步骤1的产物(0.18g,0.63mmol)和正-丁胺(0.15ml,1.55mmol)置于无水乙醇(3.5ml)和二氯甲烷(2ml)中。将该澄清的溶液于室温下静置24小时。将所得固体浆状物过滤，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗涤并干燥得到0.10g(50％)为白色固体的目标化合物1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(m和brm重叠，3H),7.45(d,1H),7.38(brm,1H),4.83(d,2H),3.90(q,2H),2.69(q,2H),1.49(四重峰，2H),1.29(六重峰，2H),1.17(t,3H),0.88(t,3H)ppm；IR(KBr):3280,2950,2200,1800,1650cm-1；MS(m/z)311(M+)。
C18H21N3O2元素分析计算值C,69.43；H,6.80；N,13.49实测值C,68.67；H,6.72；N,13.33。
实施例68
3-乙基-4-[(2-异丙基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基-苄腈根据实施例67步骤2中所述的方法制备该化合物。由实施例67步骤1的产物(0.18g,0.63mmol)和异丙胺(0.13ml,1.55mmol)的无水乙醇(3.5ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液，得到0.17g(89％)为浅橙色固体的目标化合物1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(m,2H),7.65(brm,1H),7.46(d,1H),7.41(brm,1H),4.83(d,2H),3.30(m,1H),2.69(q,2H),1.19(d和t重叠，9H)ppm；IR(KBr):3280,2960,2200,1800,1650cm-1；MS(m/z)297(M+)。
C17H19N3O2元素分析计算值C,68.67；H,6.44；N,14.13。
实测值C,68.47；H,6.43；N,14.21。
实施例693-乙基-4-{[(2-(1-乙基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈根据实施例67步骤2所述方法制备该化合物。由无水乙醇(3.5ml)和二氯甲烷(2ml)中的得自实施例67步骤1的产物(0.18g,0.63mmol)和1-乙基丙胺(0.18ml,1.5mmol)得到0.16g(76％)为灰白色固体的目标化合物1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(m,2H),7.59(brm,1H),7.46(d,1H),7.23(brd,1H),4.85(d,2H),3.30(m,1H),2.69(q,2H),1.56(m,2H),1.43(m,2H),1.17(t,3H),0.85(t,6H)ppm。IR(KBr):3180,2970,2210,1795,1650cm-1；MS(m/z)325(M+)。
C19H23N3O2元素分析计算值C,70.13；H,7.12；N,12.91。
实测值C,69.66；H,7.06；N,12.89。
实施例704-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈将在叔-丁胺(8ml)中的实施例67步骤1的产物(0.45g,1.58mmol)在氩气环境下于80℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯研磨得到0.25g的固体，将其通过层析(硅胶，3％的甲醇二氯甲烷液)进一步纯化。所得固体混悬于在10％的乙酸乙酯己烷液中，过滤，用10％的乙酸乙酯己烷液洗涤得到0.18g(37％)的浅黄色固体mp 224-228℃(229℃软化)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.76-7.69(m,3H),7.57(brs,1H),7.47(brd,1H),4.85(d,2H),2.69(q,2H),1.36(s,9H),1.18(t,3H)ppm；IR(KBr):3210,2980,2210,1790,1650cm-1；MS(m/z)311(M+)。
C18H21N3O2元素分析计算值C,69.43；H,6.80；N,13.49。
实测值C,69.12；H,6.79；N,13.69。
实施例714-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-乙基-苄腈步骤1)4-氰基-2-乙基苯甲醛肟的制备根据Jolad等，Org.Syntheses,Coll.Vol.Ⅴ,139(1973)的方法制备4-氰基-2-乙基苯甲醛肟。将多聚甲醛(2.8g,93mmol)和羟胺盐酸盐(6g,86mmol)的水(39ml)中的混合液在500ml的3颈烧瓶中加热。当得到澄清、无色溶液时，加入乙酸钠三水合物(11.8g,87mmol)。将该溶液加热15分钟，然后于冰-盐浴上冷却至约5-10℃。向该溶液中加入硫酸铜(0.97g,6.08mmol)、亚硫酸钠(0.23g,1.82mmol)和乙酸钠三水合物(37g,272mmol)的水(42ml)溶液。将产生的绿色溶液冷却至内部温度约5-10℃。如下述预先制备4-氨基-3-乙基苄腈的重氮盐溶液将4-氨基-3-乙基苄腈(8.32g,57mmol)、浓盐酸(13.2ml)、冰(23g)和水(11.6ml)的混合物在冰盐浴上冷却。维持内部温度低于10℃的同时，滴加亚硝酸钠(4.2g,61mmol)的水(5.8ml)溶液。于5-10℃，将产生的淤浆再搅拌15分钟。然后加入乙酸钠三水合物(5.1g,37mmol)的水(8.1ml)溶液。将重氮盐溶液虹吸于10％甲醛肟溶液的表面下。剧烈搅拌该反应混合物，随着冰盐浴的融化使其缓慢上升至室温。2小时后，用盐水(100ml)稀释该反应混合物，用二氯甲烷(2×400ml)萃取，干燥(硫酸钠)。层析纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯(7∶1))得到2.97g(30％)固体1HNMR(DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.45(s,1H),8.00-7.60(m,3H),2.90(m,2H),1.20(m,3H)。
步骤2)4-氰基-2-乙基苄醇的制备于室温下搅拌实施例71步骤1产物(2.9g,17mmol)和2N盐酸(142ml)。加入丙酮(100ml)得到均一溶液。5天后，用乙酸乙酯(500ml)稀释该反应混合物，加入固体氯化钠至水溶液层饱和。于室温下搅拌1小时后，分离乙酸乙酯层，干燥(硫酸钠)。减压浓缩得到7g固体，经层析纯化(硅胶)，用己烷然后用己烷∶乙酸乙酯(8∶1)洗脱。得到2.0g(75％)4-氰基-2-乙基苯甲醛，将其不经进一步纯化使用。将4-氰基-2-乙基苯甲醛(2.0g,13mmol)的甲醇(63ml)溶液冷却至0℃。加入固体硼氢化钠(0.48g,13mmol)。于0℃将该反应混合物搅拌1小时。加入第二份硼氢化钠(0.48g,13mmol)，于0℃搅拌该反应混合物40分钟。加入第三份硼氢化钠(0.48g,13mmol)，于0℃搅拌该反应混合物20分钟。然后除去冰浴，于室温下将该反应混合物搅拌1小时。然后加入水(28ml)，于室温下将该反应混合物搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(100ml)稀释该溶液并分成两份，用乙酸乙酯(300ml)和盐水(40ml)对每份进行萃取。减压浓缩合并的乙酸乙酯层，产生的残留物经层析(硅胶)，用己烷∶乙酸乙酯(7∶1)，然后用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到1.53g(75％)固体1H NMR(DMSO-d6)δ7.70-7.50(m,3H),5.39(brm,1H),4.59(s,2H),2.60(q,2H),1.18(t,3H)。
步骤3)N-(4-氰基-2-乙基苄基)邻苯二甲酰亚胺的制备将实施例71步骤2的产物(0.95g,5.9mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.05g,7.1mmol)、三苯膦(1.85g,7.1mmol)和四氢呋喃(39ml)混合并于冰浴上冷却至0℃。滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.09ml,6.9mmol)。随着冰浴的融化使该反应混合物温热至室温。24小时后，减压浓缩该反应混合物，产生的残留物经层析(硅胶)，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)、己烷∶乙酸乙酯(3∶1)、己烷∶乙酸乙酯(2∶1)依次洗脱得到1.85g(108％)固体1HNMR(DMSO-d6)δ8.00-7.80(m,4H),7.70(s,1H),7.59(d,1H),7.30(d,1H),4.86(s,2H),2.81(q,2H),1.22(t,3H)。
步骤4)4-氰基-2-乙基苄胺的制备将实施例71步骤3的产物(1.739,6.0mmol)、35％肼(1.07ml,12mmol)和无水乙醇(105ml)混合，并于65℃、氩气环境下加热3小时。然后于85℃加热该反应物5小时。减压浓缩该反应混合物，再悬浮于无水乙醇(35ml)中，过滤并用无水乙醇(2×30ml)洗涤。减压浓缩得到固体，将其悬浮于乙酸乙酯(100ml)中并过滤。减压浓缩滤液得到0.77g(81％)湿固体1H NMR(CDCl3)δ7.50(m,3H),3.94(s,2H),2.70(m,2H),1.43(brm,2H),1.21(t,3H)。
步骤5)4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-乙基-苄腈将实施例71步骤4的产物(0.21g,1.3mmol)置于无水乙醇(5.5ml)中。加入(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.3g,1.3mmol，根据与实施例48类似的方法由3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮和(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷的乙醇溶液制备)，接着加入二氯甲烷(5ml)。于室温下将该澄清的溶液搅拌5天。减压浓缩该反应混合物，产生的固体经层析(硅胶)，用1％甲醇的二氯甲烷溶液、3％甲醇的二氯甲烷溶液依次洗脱。得到0.19g(43％)目标化合物的(R)异构体，为淡褐色固体mp 208-212℃。[α]25D=+13.44°(8.6mg/ml,DMSO)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(m,2H),7.60(brm,1H),7.48(brd,1H),7.27(brd,1H),4.85(m,2H),3.90(m,1H),2.69(q,2H),1.17(t,3H),1.10(d,3H),0.86(s,9H)ppm；IR(KBr):3200,2970,2230,1800,1650cm-1；MS(m/z)339(M+)。
C20H25N3O2元素分析计算值C,70.77；H,7.42；N,12.38。
实测值C,70.05；H,7.29；N,12.13。
实施例723-(2-氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例71步骤5所述的方法制备该化合物。由(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.3g,1.3mmol)和2-氯-6-甲基苄胺(0.2g,1.3mmol)的无水乙醇(2.7ml)溶液得到固体，将其用乙腈(4ml)稀释，过滤，用乙腈(2×2ml)洗涤，干燥。得到0.42g(96％)目标化合物的(R)异构体，为白色固体mp 288-292℃(分解)。[α]25D=+24.92°(10.0mg/ml,DMSO).1H NMR(DMSO-d6)δ7.40-7.20(m,4H),7.15(brd,1H),4.93(m,2H),3.90(m,1H),2.40(s,3H),1.09(d,3H),0.85(s,9H)ppm；IR(KBr):3150,2980,2230,1800,1650cm-1；MS(m/z)334/336(M+)。
C18H23ClN2O2元素分析计算值C,64.57；H,6.92；N,8.37。
实测值C,64.28；H,6.76；N,8.16。
实施例73(R)-3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈于70℃，将2-氯-4-氰基-苄胺(0.30g,1.80mmol，实施例45步骤3)和(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.406g,1.80mmol)在乙醇(10ml)中搅拌18小时。冷却该反应物，用乙醚稀释。过滤得到0.49g(79％)(R)-3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈，收集，为白色固体mp 237-241℃。[α]25D=+27.30°(10.99mg/ml,DMSO).1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d,1H),7.89(dd,1H),7.68(m,1H),7.69(d,1H),7.36(brd,1H),4.87(m,2H),3.90(m,1H),1.12(d,3H),0.86(s,9H)ppm。IR(KBr):3100,2950,2250,1800cm-1；MS(m/z)345/347(M+)。
C18H20ClN3O2元素分析计算值C,62.52；H,5.83；N,12.15。
实测值C,62.78；H,6.17；N,11.90。
实施例743-叔-丁氨基-4-(2-氯-6-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(5g,29mmol)和2-氯-6-甲基苄胺(4.57g,29mmol)的无水乙醇(147ml)中的混合物于室温下放置4天。减压浓缩该反应混合物，悬浮于二氯甲烷(200ml)中。于室温下将该淤浆搅拌18小时，过滤，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩得到6.42g(78％)固体。将部分该固体3-(2-氯-6-甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.4g,1.43mmol)置于叔丁胺(4ml)和二氯甲烷(4ml)中，于室温下放置6天。过滤该固体，用乙酸乙酯洗涤数次，干燥。得到0.31g(71％)为白色固体的目标化合物mp 254-257℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(brs,1H),7.42(brt,1H),7.38-7.22(m,3H),4.93(d,2H),2.40(s,3H),1.34(s,9H)ppm；IR(KBr):3200,2960,1790,1650cm-1；MS(m/z)306/308(M+)。
C16H19ClN2O2元素分析计算值C,62.64；H,6.24；N,9.13。
实测值C,62.40；H,6.29；N,9.08。
实施例753-(2-氯-6-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将3-(2-氯-6-甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.4g,1.43mmol)置于1,1-二甲基丙胺(5ml)和二氯甲烷(2ml)中并回流14小时。减压除去溶剂得到0.37g固体，将其置于异丙醇中，过滤并减压浓缩。用乙酸乙酯重复该步骤。将残留物置于5％乙醇水溶液中，过滤，并依次用水和乙酸乙酯洗涤，真空干燥(0.4mm,70℃)得到0.27g(59％)为固体的目标化合物mp 224-226℃(软化192℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.44(brt,1H),7.39-7.22(m,4H),4.93(d,2H),2.40(s,3H),1.65(q,2H),1.28(s,6H),0.80(t,3H)ppm。IR(KBr):3200,2970,1800,1650cm-1；MS(m/z)320/322(M+)。
C17H21ClN2O2元素分析计算值C,63.65；H,6.60；N,8.73。
实测值C,63.37；H,6.56；N,8.58。
实施例763-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈步骤1)3-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮的制备向2-氯-4-氰基-6-甲基苯甲醛肟(1.2g,6.2mmol，根据实施例71步骤1方法制备)的冰乙酸(12.3ml)溶液中加入锌粉(1.6g,24mmol)。将该淤浆加热至沸腾。当气泡减少时，加入第二份的锌粉(1.6g,24mmol)，将该淤浆加热至沸腾。反应物冷却至室温后，用无水乙醇稀释，通过Celite过滤，用无水乙醇洗涤，减压浓缩。将产生的残留物与3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(0.91ml,6.2mmol)和无水乙醇混合，然后于室温下放置18小时。过滤固体沉淀，用乙酸乙酯洗涤得到0.51g固体。将该固体溶于二氯甲烷中，过滤并用二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液得到0.19g固体1H NMR(DMSO-d6)δ8.97和8.74(brm,1H，旋转异构体)，7.92(s,1H),7.74(s,1H),4.93(brm,1H),4.78-4.60(brm,3H),2.43(s,3H),1.36(brm,3H)ppm；MS(m/z)304/306(M+)。
步骤2)3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈将实施例76步骤1的产物(0.24g,0.79mmol)置于1,1-二甲基丙胺(5ml)和二氯甲烷(3ml)中，回流8小时。减压除去溶剂得到固体，将其置于乙酸乙酯中，过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥(0.4mm,70℃)。得到0.17g(62％)为固体的目标化合物mp 258-262℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.78(s,1H),7.51(brt,1H),7.35(s,1H),4.98(d,2H),2.46(s,3H),1.66(q,2H),1.29(s,6H),0.80(t,3H)ppm。IR(KBr):3200,2980,2200,1800,1650cm-1；MS(m/z)345/347(M+)。
C18H20ClN3O2元素分析计算值C,62.52；H,5.83；N,12.15。
实测值C,62.74；H,5.87；N,12.15。
实施例773-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈于室温下，将实施例76步骤1的产物(0.19g,0.62mmol)和(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(4.7ml 0.2M无水乙醇溶液，0.94mmol)搅拌2天。过滤该淤浆，用乙腈(3×3ml)洗涤并干燥。得到0.15g(67％)目标化合物的(R)异构体，为白色固体mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.77(s,1H),7.38(brm,1H),7.18(brd,1H),4.97(m,2H),3.90(m,1H),2.46(s,3H),1.08(d,3H),0.84(s,9H)ppm。IR(KBr):3180,2980,2250,1800,1640cm-1；MS(m/z)359/361(M+)。
C19H22ClN3O2·0.04CH2Cl2元素分析计算值O,62.95；H,6.13；N,11.57。
实测值C,62.18；H,6.09；N,11.28。
实施例783-(4-溴-2,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例76所述方法制备该化合物。由4-溴代-2,6-二甲基苯甲醛肟(1.13g,4.95mmol)、两份锌粉(1.3g,20mmol)、冰乙酸(19.8ml)及其后3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(0.73ml,4.94mmol)的无水乙醇(25ml)溶液，并经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯(1∶0.3)、3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)后得到1.11g(66％)固体。由该部分固体3-(4-溴-2,6-二甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.4g,1.18mmol)和(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(20ml,0.2M无水乙醇溶液，4.0mmol)和二氯甲烷(15ml)，于室温下4天后得到固体，将其过滤，用无水乙醇洗涤，干燥(0.4mm,40℃)。得到0.23g(50％)目标化合物的(R)异构体，为白色固体mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(s,2H),7.18(brm,1H),7.08(brd,1H),4.76(d,2H),3.89(m,1H),2.35(s,6H),1.09(d,3H),0.85(s,9H)ppm。IR(KBr):3160,2950,1800,1650cm-1；MS(m/z)392/394(M+)。
C19H25BrN2O2元素分析计算值C,58.02；H,6.41；N,7.12。
实测值C,57.91；H,6.25；N,7.00。
实施例793-(4-溴-2,6-二甲基-苄氨基)-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮于室温下，将3-(4-溴代-2,6-二甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.49g,1.45mmol)、叔丁胺(26ml)和二氯甲烷(8ml)的溶液放置18小时，然后回流8小时。过滤产生的固体，用乙腈洗涤，干燥(0.4mm,40℃)。得到0.33g(62％)为灰白色固体的目标化合物mp 267-271℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(brs,1H),7.32(s,2H),7.30(brt,1H),4.76(d,2H),2.34(s,6H),1.34(s,9H)ppm。IR(KBr):3200,2980,1790,1650cm-1；MS(m/z)364/366(M+)。
C17H21BrN2O2元素分析计算值C,55.90；H,5.80；N,7.67。
实测值C,55.65；H,5.63；N,7.63。
实施例803-(4-溴-2,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例75所述方法制备该化合物。由3-(4-溴代-2,6-二甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.2g,0.59mmol)、1,1-二甲基丙胺(5ml)、乙腈(10ml)和二氯甲烷(10ml)，于室温下7天，接着回流8小时，减压除去溶剂得到0.31g固体。将其置于5％乙醇水溶液中，过滤，用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤，干燥(0.4mm,70℃)得到0.16g(71％)固体目标化合物mp246-250℃(分解)(软化240℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.38-7.30(m，在δ7.32处与s重叠，3H),7.26(brs,1H),4.76(d,2H),2.34(s,6H),1.65(q,2H),1.28(s,6H),0.80(t,3H)ppm；IR(KBr):3200,2980,1800,1650cm-1；MS(m/z)378/380(M+)。
C18H23BrN2O2元素分析计算值C,57.00；H,6.11；N,7.39。
实测值C,56.55；H,6.08；N,7.34。
实施例813-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例76所述方法制备该化合物。由2-氯-4,6-二甲基苯甲醛肟(6.63g,36mmol)、锌粉(9.4g,144mmol)、冰乙酸(72ml)和3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(5.3ml,36mmol)的无水乙醇(180ml)溶液，并经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯、5％甲醇的二氯甲烷溶液依次洗脱)，接着用10％乙酸乙酯己烷溶液研磨后得到5.32g(50％)固体。由该部分固体3-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.4g,1.36mmol)和(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(8.2ml,0.2M无水乙醇溶液，1.64mmol)和二氯甲烷(3ml)于室温下4天后得到固体，将其过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥。得到0.36g(76％)目标化合物的(R)异构体，为白色固体mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.26(brs,1H),7.19(s,1H),7.14(brd,1H),7.05(s,1H),4.88(d,2H),3.90(m,1H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),1.08(d,3H),0.84(s,9H)ppm。IR(KBr):3170,2970,1800,1650cm-1；MS(m/z)348/350(M+)。
C19H25ClN2O2元素分析计算值C,65.41；H,7.22；N,8.03。
实测值C,64.55；H,7.15；N,7.86。
实施例823-叔丁基氨基-4-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例79所述方法制备该化合物。由3-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.40g,1.36mmol)、叔丁胺(2.7ml)和二氯甲烷(1ml)，于室温下4天后得到固体，将其过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥。得到0.28g(64％)目标化合物，为白色固体mp292-294℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(brm,1H),7.38(brt,1H),7.19(s,1H),7.06(s,1H),4.87(d,2H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),1.34(s,9H)ppm。IR(KBr):3200,2980,1790,1650cm-1；MS(m/z)320/322(M+)。
C17H21ClN2O2元素分析计算值C,63.65；H,6.60；N,8.73。
实测值C,63.55；H,6.61；N,8.93。
实施例833-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例75所述方法制备该化合物。由3-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.40g,1.36mmol)、1,1-二甲基丙胺(2.7ml)和二氯甲烷(1ml)，于室温下4天后得到溶液，将其减压浓缩得到0.34g固体。将该固体用异丙醇洗涤，然后用己烷洗涤，干燥(0.4mm,70℃)得到0.12g(26％)目标化合物，为白色固体mp 265-271℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(t,1H),7.32(s,1H),7.19(s,1H),7.06(s,1H),4.89(d,2H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),1.65(q,2H),1.28(s,6H),0.80(t,3H)ppm。IR(KBr):3190,2980,1800,1650cm-1；MS(m/z)334/336(M+)。
C18H23ClN2O2元素分析计算值C,64.57；H,6.92；N,8.37。
实测值C,63.81；H,7.26；N,8.48。
实施例843-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮由3-(2-氯-4,6-二甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.30g,1.02mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙胺(2.4ml)、无水乙醇(2ml)和二氯甲烷(2ml)，于室温下6天后得到溶液，将其减压浓缩，用二氯甲烷研磨得到0.10g(25％)目标化合物，为白色固体mp 273-275℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(brm,1H),7.55(brm,1H),7.19(s,1H),7.05(s,1H),4.87(d,2H),4.43(dt,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H)ppm。IR(KBr):3200,2980,1810,1670cm-1；MS(m/z)396/398(M+)。
C16H14ClF5N2O2元素分析计算值C,64.57；H,6.92；N,8.37。
实测值C,63.81；H,7.26；N,8.48。
实施例852-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈根据实施例76步骤1所述方法制备该化合物。由3-氯-4-氰基苯甲醛肟(1.26g,6.98mmol)、两份锌粉(1.83g,28mmol)、冰乙酸(13.9ml)和3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(1.0ml,6.76mmol)的无水乙醇溶液，并经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯(1∶0.3)、3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)后得到1.64g(81％)的固体。根据实施例77所述的方法，由该部分固体3-(3-氯-4-氰基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.4g,1.38mmol)、(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(20ml,0.2M无水乙醇溶液，4.0mmol)和二氯甲烷(15ml)于室温下静置4天。将所得固体过滤，用无水乙醇洗涤，干燥(0.4mm,40℃)。得到0.25g(52％)为白色固体的目标化合物的(R)异构体mp 298-300℃(分解)；[α]25D=+27.91°(10.0mg/ml,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d,1H),7.71(s和brm重叠，2H),7.49(d,1H),7.33(brd,1H),4.81(m,2H),3.93(m,1H),1.11(d,3H),0.86(s,9H)ppm。IR(KBr):3200,2960,2200,1800,1650cm-1；MS(m/z)345/347(M+)。
C18H20ClN3O2元素分析计算值C,62.52；H,5.83；N,12.15。
实测值C,62.38；H,5.64；N,12.00。
实施例864-[(2-叔丁氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-2-氯代-苄腈根据实施例79所述方法制备该化合物。由3-(3-氯-4-氰基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.68g,2.34mmol)、叔丁胺(6ml)和二氯甲烷(6ml)，于室温下4天后得到固体，将其过滤并用乙腈洗涤，干燥(0.4mm,40℃)。得到0.22g(30％)为黄色固体的目标化合物mp276-278℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d,1H),7.84(brt,1H),7.72(d,1H),7.61(brs,1H),7.49(dd,1H),4.81(d,2H),1.36(s,9H)ppm。IR(KBr):3220,2950,2200,1795,1650cm-1；MS(m/z)317/319(M+)。
C16H16ClN3O2元素分析计算值C,60.48；H,5.08；N,13.22。
实测值C,60.66；H,5.02；N,13.11。
实施例872-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基]-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基}-苄腈由3-(1,1-二甲基丙氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.51g,2.41mmol)和3-氯-4-氰基苄胺(3.65mmol)的无水乙醇溶液，于室温下24小时，接着回流8小时后得到固体，将其过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后用己烷洗涤，干燥。得到0.30g固体，将其悬浮于5％乙醇水溶液中，过滤，顺序用5％乙醇水溶液、乙酸乙酯和己烷洗涤，干燥(0.4mm，室温)得到0.26g(32％)为淡黄色固体的目标化合物mp 267-271℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(d,1H),7.85(brt,1H),7.72(d,1H),7.49(dd,1H),7.47(brs,1H),4.81(d,2H),1.67(q,2H),1.30(s,6H),0.82(t,3H)ppm。IR(KBr):3220,2980,2250,1800,1660cm-1；MS(m/z)332/334([M+H]+)。
C17H18ClN3O2元素分析
计算值C,61.54；H,5.47；N,12.66。
实测值C,60.91；H,5.21；N,12.54。
实施例884-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-2-乙基-苄腈根据实施例67步骤1所述方法制备该化合物。由3-乙基-4-氰基苯甲醛肟(0.88g,5.05mmol)、锌粉(1.32g,20mmol)、冰乙酸(10ml)和3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(0.75ml,5.07mmol)的无水乙醇(100ml)溶液，并经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)后得到0.64g(45％)固体。根据实施例77所述的方法，将该部分固体3-乙氧基-4-(3-乙基-4-氰基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.38g,1.34mmol)、(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(10ml,0.2M无水乙醇溶液，2.0mmol)和二氯甲烷于室温下静置24小时。过滤产生的固体，用乙腈(5×1ml)洗涤并干燥。得到0.22g(48％)为白色固体的目标化合物的(R)异构体mp 251-253℃；[α]25D=+28.48°(4.2mg/ml,DMSO)；1HNMR(DMSO-d6)δ7.79(d,1H),7.68(brm,1H),7.44(s,1H),7.34(d,1H),7.28(brd,1H),4.78(m,2H),3.91(brm,1H),2.79(q,2H),1.21(t,3H),1.10(d,3H),0.85(s,9H)ppm。IR(KBr):3210,2980,2210,1790,1650cm-1；MS(m/z)339(M+)。
C20H25N3O2元素分析计算值C,70.77；H,7.42；N,12.38。
实测值C,70.60；H,7.37；N,12.40。
实施例894-[(2-叔丁氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-2-乙基-苄腈根据实施例79所述方法制备该化合物。由3-乙氧基-4-(3-乙基-4-氰基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.28g,0.98mmol)、叔丁胺(2ml)和二氯甲烷，于室温下24小时后得到固体，将其过滤并用乙腈(5×1m)洗涤，干燥得到0.16g(52％)为淡黄色固体的目标化合物mp 239-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(brm,1H),7.79(d,1H),7.58(brs,1H),7.45(s,1H),7.34(dd,1H),4.78(d,2H),2.79(q,2H),1.35(s,9H),1.22(t,3H)ppm。IR(KBr):3300,3240,2950,2200,1780,1650cm-1；MS(m/z)31(M+)。
C18H21N3O2元素分析计算值C,69.43；H,6.80；N,13.49。
实测值C,68.64；H,6.89；N,13.51。
实施例903-(4-溴代-2-乙基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例76所述方法制备该化合物。由4-溴代-2-乙基-苯甲醛肟(1.67g,7.32mmol)、两份锌粉(1.9g,29mmol)、冰乙酸(14.6ml)和3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(1.08ml,7.31mmol)的无水乙醇(37ml)溶液，并经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯(1∶0.3)、5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，用10％乙酸乙酯的己烷溶液研磨后得到1.08g(44％)固体。由该部分固体3-(4-溴代-2-乙基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.28g,0.83mmol)和(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(20ml,0.2M无水乙醇溶液，4.0mmol)和二氯甲烷(2ml)，于室温下静置4天得到固体，将其过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥(0.4mm,40℃)。得到0.24g(73％)为白色固体的目标化合物的(R)异构体，mp 217-224℃(分解)；[α]25D=+10.52°(9.51mg/ml,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(brs,1H),7.46-7.40(m，与δ7.41处s重叠，2H),7.26(d,1H),7.19(brd,1H),4.74(d,2H),3.90(m,1H),2.64(q,2H),1.15(t,3H),1.09(d,3H),0.85(s,9H)ppm。IR(KBr):3170,2980,1800,1650cm-1；MS(m/z)392/394(M+)。
C19H25BrN2O2元素分析计算值C,58.02；H,6.41；N,7.12。
实测值C,57.58；H,6.35；N,7.10。
实施例913-(4-溴代-2-乙基-苄氨基)-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例79所述方法制备该化合物。由3-(4-溴代-2-乙基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.40g,1.18mmol)、叔丁胺(5ml)和二氯甲烷(3ml)于室温下4天得到固体，将其过滤并用乙酸乙酯洗涤，干燥(0.4mm,70℃)。得到0.16g(37％)为淡黄色固体的目标化合物mp228-232℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(brt,1H),7.51(brs,1H),7.45-7.40(m,在δ7.43处与s重叠，2H),7.26(d,1H),4.74(d,2H),2.64(q,2H),1.35(s,9H),1.15(t,3H)ppm。IR(KBr):3210,2990,1800,1660cm-1；MS(m/z)364/366(M+)。
C17H21BrN2O2元素分析计算值C,55.90；H,5.80；N,7.67。
实测值C,55.99；H,5.67；N,7.64。
实施例923-(4-溴代-2-乙基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例75所述方法制备该化合物。由3-(4-溴代-2-乙基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.4g,1.18mmol)、1,1-二甲基丙胺(5ml)和二氯甲烷(2ml)，于室温下4天，接着减压除去溶剂得到固体。将其置于乙腈中，过滤并用乙腈洗涤，干燥(0.4mm,70℃)，得到0.30g(67％)为白色固体的目标化合物mp 182-186℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(brt,1H),7.45-7.40(m，在δ7.43处与s重叠，2H),7.38(brs,1H),7.25(d,1H),4.75(d,2H),2.64(q,2H),1.66(q,2H),1.29(s,6H),1.15(t,3H),0.80(t,3H)ppm。IR(KBr):3210,2980,1800,1650cm-1；MS(m/z)378/380(M+)。
C18H23BrN2O2元素分析计算值C,57.00；H,6.11；N,7.38。
实测值C,56.23；H,6.14；N,7.35。
实施例934-[(1,1-二甲基-丙氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈由3-(1,1-二甲基丙氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.34g,1.61mmol)和4-氰基-2-乙基苄胺(7.7mmol)的无水乙醇溶液，于室温下9天，接着减压除去溶剂得到固体。将该固体经硅胶层析(5％甲醇二氯甲烷溶液)得到残留物，用乙腈研磨，过滤并用乙腈洗涤，干燥后得到0.31g(12％)为灰白色固体的目标化合物mp 183-186℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.80-7.70(m，在δ7.75处与brt重叠，3H),7.47(d,1H),7.43(brs,1H),4.85(d,2H),2.69(q,2H),1.66(q,2H),1.30(s,6H),1.17(t,3H),0.81(t,3H)ppm。IR(KBr):3210,2980,2240,1800,1650cm-1；MS(m/z)326([M+H]+)。
C19H23N3O2元素分析计算值C,70.13；H,7.13；N,12.91。
实测值C,70.18；H,6.99；N,12.82。
实施例943-(2,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤1)3-(2,6-二甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮的制备根据实施例67步骤1所述方法制备该化合物。由2,6-二甲基苯甲醛肟(2.67g,18mmol)、锌粉(4.68g,72mmol)、冰乙酸(35.7ml)和3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(2.65ml,18mmol)的无水乙醇溶液，经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯(3∶1),5％甲醇的二氯甲烷溶液)后得到2.0g(43％)固体1H NMR(DMSO-d6)δ8.90和8.70(brm,1H，旋转异构体)，7.20-7.00(m,3H),4.90-4.50(m,4H),2.30(s,6H),1.38(m,3H)。
步骤2)3-(2,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例77所述方法制备该化合物。由实施例94步骤1的产物(0.3g,1.16mmol)和(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(26ml,0.2M无水乙醇溶液，5.2mmol)，于室温下24小时，接着回流4-5小时得到固体，将其过滤，用乙腈(3×3ml)洗涤，干燥得到0.33g(90％)目标化合物的(R)异构体，为白色固体mp 298-301℃(分解)。[α]25D=+15.38°(9.9mg/ml,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.17(brm,1H),7.16-7.05(m,4H),4.80(d,2H),3.90(m,1H),2.35(s,6H),1.08(d,3H),0.84(s,9H)ppm。IR(KBr):3150,2980,1800,1650cm-1；MS(m/z)314(M+)。
C19H26N2O2元素分析计算值C,72.58；H,8.34；N,8.91。
实测值C,72.44；H,8.41；N,8.91。
实施例953-叔丁氨基-4-(2,6-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例79所述方法制备该化合物。由实施例94步骤1的产物(0.32g,1.23mmol)、叔丁胺(2ml)和二氯甲烷于室温下48小时后得到固体，用乙腈(4ml)稀释，过滤，并用乙腈(3×2ml)洗涤，干燥得到0.17g(48％)为白色固体的目标化合物mp 265-267℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(brs,1H),7.29(brt,1H),7.16-7.05(m,3H),4.79(d,2H),2.34(s,6H),1.34(s,9H)ppm。IR(KBr):3200,2950,1795,1650cm-1；MS(m/z)287([M+H]+)。
C17H22N2O2元素分析计算值C,71.30；H,7.74；N,9.78。
实测值C,70.58；H,7.75；N,9.69。
实施例963-(2,6-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例75所述方法制备该化合物。由实施例94步骤1的产物(0.4g,1.54mmol)、1,1-二甲基丙胺(5ml)和二氯甲烷(2ml)回流8小时后，减压除去溶剂得到0.44g固体，将其置于异丙醇中，过滤，减压浓缩滤液。将产生的固体置于乙酸乙酯中，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥(0.4mm,70℃)。得到0.21g(45％)固体目标化合物mp 227-231℃(软化199℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(brt,1H),7.26(brs,1H),7.17-7.05(m,3H),4.80(d,2H),2.34(s,6H),1.65(q,2H),1.28(s,6H),0.79(t,3H)ppm。IR(KBr):3200,2980,1800,1650cm-1；MS(m/z)300(M+)。
C18H24N2O2元素分析计算值C,71.97；H,8.05；N,9.33。
实测值C,71.65；H,8.27；N,9.30。
实施例973-(2,6-二甲基-苄氨基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮由3-(2,6-二甲基-苄氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.30g,1.16mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙胺(2.4ml)、无水乙醇(2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液，于室温下6天后得到溶液，将其减压浓缩，用二氯甲烷研磨得到0.05g(12％)为白色固体的目标化合物mp 281-283℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(brm,1H),7.46(brm,1H),7.18-7.04(m,3H),4.80(d,2H),4.42(dt,2H),2.34(s,6H)ppm。MS(m/z)363([M+H]+)。
C16H15F5N2O2元素分析计算值C,53.04；H,4.17；N,7.73。
实测值C,52.08；H,4.06；N,7.54。
实施例984-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-甲基-苄腈根据与实施例94类似的方法制备该化合物，用适当的原料得到目标化合物的(R)异构体，为淡粉色固体mp 250-258℃(软化242℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(m,2H),7.60(brm,1H),7.45(d,1H),7.27(brd,1H),4.80(m,2H),3.91(m,1H),2.35(s,3H),1.11(d,3H),0.86(s,9H)ppm。IR(KBr):3180,2950,2200,1790,1650cm-1；MS(m/z)325(M+)。
C19H23N3O2元素分析计算值C,70.13；H,7.12；N,12.91。
实测值C,69.81；H,7.14；N,12.96。
实施例994-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-甲氧基-苄腈根据与实施例94类似的方法制备该化合物，用适当的原料得到目标化合物的(R)异构体，为白色固体mp 172-178℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(brm,1H),7.51(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.32(brd,1H),4.73(m,2H),3.89(s和m重叠，4H),1.10(d,3H),0.86(s,9H)ppm。MS(m/z)341(M+)。
C19H23N3O3元素分析计算值C,66.84；H,6.79；N,12.31。
实测值C,66.38；H,6.78；N,12.16。
实施例1003-(2-甲氧基-6-甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据与实施例94类似的方法制备该化合物，用适当的原料得到目标化合物的(R)异构体，为白色固体mp 278-280℃(分解)。[α]25D=+28.76°(9.8mg/ml,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.21(t,1H),7.17(m,1H),7.15(m,1H),6.90(d,1H),6.82(d,1H),4.78(m,2H),3.89(m,1H),3.81(s,3H),2.32(s,3H),1.08(d,3H),0.84(s,9H)ppm。IR(KBr):3150,2970,1795,1645cm-1；MS(m/z)330(M+)。
C19H26N2O3元素分析计算值C,69.06；H,7.93；N,8.48。
实测值C,69.16；H,7.99；N,8.47。
实施例1013-叔丁氨基-4-(2-乙基-6-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据与实施例94类似的方法制备该化合物，用适当的原料得到目标化合物，为白色固体在mp 183-186℃融化并再固化，然后于240-244℃熔化；1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(brs,1H),7.29(brt,1H),7.22-7.06(m,3H),4.80(d,2H),2.67(q,2H),2.35(s,3H),1.34(s,9H),1.13(t,3H)ppm。MS(m/z)300(M+)。
C18H24N2O2元素分析计算值C,71.97；H,8.05；N,9.33。
实测值C,71.32；H,8.20；N,9.17。
实施例1023-叔丁氨基-4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮通过注射器向3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.7g,3.55mmol)和THF(30ml)的室温溶液中加入4-氟-2-三氟甲基苄胺(0.73g,3.78mmol)。于室温下，将产生的混合物于室温下搅拌12小时。真空浓缩后，使产生的白色固体从热乙腈中重结晶得到0.55g(52％)3-叔丁氨基-4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，为白色固体mp 192-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(s,9H),4.88(d,2H),7.67(m,5H)ppm。IR(KBr):3250,2900,1800,1580,1530cm-1；MS(m/z)345([M+H]+)。
C16H16F4N2O2元素分析计算值C,55.82；H,4.68；N,8.14。
实测值C,55.68；H,8.02；N,8.02。
实施例1033-叔丁氨基-4-(2-氯-4-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由2-氯-4-氟苄胺和3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮得到白色固体(59％):mp 202-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(s,9H),3.34(m,1H),4.80(d,2H),7.28(m,1H),7.53(m,2H),7.67(m,1H)ppm。IR(KBr):3260,2950,1800,1660,1570,1530,1500cm-1；MS(m/z)311([M+H]+)。
C15H16ClFN2O2元素分析计算值C,57.98；H,5.19；N,9.01。
实测值C,58.13；H,5.33；N,8.46。
实施例1043-(4-氟-2-三氟甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮和4-氟-2-三氟甲基苄胺的乙腈溶液。从乙醚中重结晶后得到为白色固体的目标化合物的(R)异构体(54％)；mp 208-210℃；IR(KBr):3260,2950,1800,1660,1570,1530,1500cm-1；MS(m/z)373([M+H]+)。
C18H20F4N2O2元素分析计算值C,58.06；H,5.41；N,7.52。
实测值C,58.42；H,5.62；N,7.51。
实施例1053-(2,4-二氟-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由3-乙氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮和2,4-二氟苄胺的乙腈溶液。经从乙醚中重结晶后得到白色固体的目标化合物(80％)mp242-244℃；1HNMR(DMSO-d6)δ0.82(t,3H),1.30(s,6H),1.68(q,2H),4.76(d,2H),7.09(m,1H),7.27(m,1H),7.50(m,2H),7.80(m,1H)ppm。IR(KBr):3250,3150,2970,1790,1652,1580,1538,1510cm-1；MS(m/z)309([M+H]+)。
C16H18F2N2O2元素分析计算值C,62.33；H,5.88；N,9.09。
实测值C,62.29；H,5.93；N,8.90。
实施例1063-(2-氯-4-氟-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由2-氯-4-氟苄胺和3-乙氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮的乙腈溶液。经从石油醚中重结晶后得到白色固体的目标化合物(60％):mp 201-203℃；1HNMR(DMSO-d6)δ0.81(t,3H),1.30(s,6H),1.68(q,2H),4.76(d,2H),7.25(m,1H),7.50(m,3H),7.78(m,1H)ppm。IR(KBr):3250,3040,1790,1660,1580,1530,1490cm-1；MS(m/z)325([M+H]+)。
C16H18ClFN2O2元素分析计算值C,59.17；H,5.59；N,8.63。
实测值C,59.17；H,5.50；N,8.51。
实施例1073-叔丁氨基-4-(2-氟-5-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由2-氟-5-三氟甲基苄胺和3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮得到白色固体的目标化合物(66％):mp 225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(s,9H),4.75(d,2H),7.51(m,2H),7.83(m,3H)ppm。IR(KBr):3233,3045,1794,1658,1571,1537,1471cm-1；MS(m/z)345([M+H]+)。
C16H16F4N2O2元素分析计算值C,55.82；H,4.68；N,8.14。
实测值C,55.74；H,4.46；N,7.95。
实施例1083-(2-氯-5-氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮和2-氯-5-氟苄胺，经从乙醚中重结晶后得到白色固体的目标化合物的(R)异构体(80％):mp 218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(s,9H),1.11(d,Hz,3H),3.91(m,1H),4.80(q,2H),7.30(m,2H),7.50(m,2H),7.60(m,1H)ppm。IR(KBr):3194,3063,1797,1654,1578,1541,1492cm-1；MS(m/z)339([M+H]+)。
C17H20ClFN2O2元素分析计算值C,60.27；H,5.95；N,8.27。
实测值C,60.44；H,6.01；N,8.11。
实施例1093-(2,5-二氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮和2,5-二氟苄胺经从乙醚中重结晶后得到白色固体的目标化合物的(R)异构体(85％):mp 265-267℃；1HNMR(DMSO-d6)δ0.87(s,9H),1.11(d,3H),3.91(m,1H),4.80(q,2H),7.25(m,4H),7.60(m,1H)ppm。IR(KBr):3195,3068,1798,1653,1577,1543,1494cm-1；MS:323([M+H]+)。
C17H20F2N2O2元素分析计算值C,63.34；H,6.25；N,8.69。
实测值C,63.55；H,6.30；N,8.59。
实施例1103-叔丁氨基-4-(3-氯-4-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由3-氯-4-氟苄胺和3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮得到白色固体的目标化合物(59％):mp 288-290℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(s,9H),4.80(d,2H),7.44(m,2H),7.60(m,2H),7.75(m,1H)ppm。IR(KBr):3233,3039,1792,1652,1571,1537,1501cm-1；MS(m/z)311([M+H]+)。
C15H16ClFN2O2元素分析计算值C,57.98；H,5.19；N,9.01。
实测值C,58.02；H,5.24；N,8.82。
实施例1113-叔丁氨基-4-(3,4-二氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由3,4-二氟苄胺和3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮得到白色固体的目标化合物(77％):mp 296-298℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(s,9H),4.72(d,2H),7.22(m,1H),7.56(m,3H),7.77(m,1H)ppm。IR(KBr):3235,2970,1790,1650,1570,1540,1490cm-1；MS(m/z)295([M+H]+)。
C15H16F2N2O2元素分析计算值C,61.22；H,5.48；N,9.52。
实测值C,61.05；H,5.40；N,9.31。
实施例1123-(3-氯-4-氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮和3-氯-4-氟苄胺，经从乙醚中重结晶后得到白色固体的目标化合物的(R)异构体(73％):mp 270-272℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(s,9H),1.11(d,3H),3.91(m,1H),4.80(q,2H),7.45(m,3H),7.60(m,2H)ppm。IR(KBr):3201,3062,1798,1650,1575,1492cm-1；MS(m/z)339([M+H]+)。
C17H20ClFN2O2元素分析计算值C,60.27；H,5.95；N,8.27。
实测值C,60.27；H,6.32；N,8.18。
实施例1133-(3,4-二氟-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由3-乙氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮和3,4-二氟苄胺的乙腈溶液，经从乙醚中重结晶后得到白色固体的目标化合物(62％):mp 273-275℃；1HNMR(DMSO-d6)δ0.82(t,3H),1.30(s,6H),1.68(q,2H),4.71(d,2H),7.21(m,1H),7.44(m,3H),7.81(m,1H)ppm。IR(KBr):3290,2970,1790,1652,1570,1538,1510cm-1；MS(m/z)309([M+H]+)。
C16H18F2N2O2元素分析计算值C,62.33；H,5.88；N,9.09。
实测值C,62.36；H,5.83；N,8.91。
实施例1143-叔丁氨基-4-(3,5-二氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由3,5-二氟苄胺和3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮得到白色固体的目标化合物(77％):mp 287-289℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(s,9H),4.74(d,2H),7.08(m,2H),7.12(m,1H),7.60(m,1H),7.80(m,1H)ppm。IR(KBr):3280,3080,1793,1656,1571,1538,1470cm-1；MS(m/z)294([M+H]+)。
C15H16F2N2O2元素分析计算值C,61.22；H,5.48；N,9.52。
实测值C,61.29；H,5.63；N,9.29。
实施例1153-叔丁氨基-4-(3-氟-5-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由3-氟-5-三氟甲基苄胺和3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮经从乙醚中重结晶后得到白色固体的目标化合物(53％):mp 246-248℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(s,9H),4.75(d,2H),7.63(m,3H),7.82(m,1H)ppm。IR(KBr):3230,3040,1794,1658,1571,1537,1470cm-1；MS(m/z)344([M+H]+)。
C16H16F4N2O2元素分析计算值C,55.82；H,4.68；N,8.14。
实测值C,55.81；H,4.55；N,8.13。
实施例1163-(3,5-双-三氟甲基-苄氨基)-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由3,5-双-三氟甲基苄胺和3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮得到白色固体的目标化合物(58％):mp 253-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(s,9H),4.74(d,2H),7.61(s,3H),7.85(s,1H),7.81(m,1H)ppm。IR(KBr):3243,3055,1794,1661,1575,1537,1470cm-1；MS(m/z)394([M+H]+)。
C17H16F6N2O2元素分析计算值C,51.78；H,4.09；N,7.10。
实测值C,52.70；H,4.10；N,7.15。
实施例1173-(3,5-二氟-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例102的方法制备该化合物。由3-乙氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮和3,5-二氟苄胺经从乙醚中重结晶后得到白色固体的目标化合物(81％):mp 264-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(t,3H),1.31(s,6H),1.68(q,2H),4.75(d,2H),7.07(m,2H),7.18(m,1H),7.43(s,1H),7.82(m,1H)ppm。IR(KBr):3294,2977,1796,1655,1574,1538,1465cm-1；MS(m/z)309([M+H]+)。
C16H18F2N2O2元素分析计算值C,62.33；H,5.88；N,9.09。
实测值C,62.37；H,5.97；N,8.95。
实施例1183-氯代-4-{[2-(2-氟-1,2-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈步骤1)3-氟缬氨醇于氮气环境下，通过滴管向硼氢化锂(1.61g,74mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入三甲基氯硅烷(18.8ml,148mmol)。沉淀迅速形成。3分钟后，分三部分加入3-氟代缬氨酸(5g,37mmol)。将该混合物搅拌24小时。通过滴加甲醇骤冷该反应物。在旋转蒸发仪(30℃水浴)上除去甲醇和四氢呋喃，加入水(25ml)。用2.5N氢氧化钠水液碱化该混合物水溶液，然后用二氯甲烷(4×50ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并蒸发得到3.83g 3-氟代缬氨醇1H NMR(CDCl3)δ3.71(dd,1H),3.36(m,1H),2.90(m,1H),2.10(br,2H),1.38(d,3H),1.33(d,3H)ppm。
步骤2)N-丁氧基羰基-3-氟代缬氨醇于氮气环境下，向3-氟代缬氨醇(3.79g,31.4mmol)的氯仿(35ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.84g,31.4mmol)的氯仿(15ml)溶液。于室温下将该混合物搅拌4小时，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残留物溶于乙醚(100ml)中，用20％磷酸(1×50ml)、盐水(1×50ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×50ml)、盐水(1×50ml)依次洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤并减压浓缩得到6.34g N-丁氧基羰基-3-氟代缬氨醇，为白色固体1H NMR(CDCl3)δ5.08(br,1H),3.82(m,1H),3.68(m,1H),1.46(s,9H),1.46(d,3H),1.39(d,3H)ppm。
步骤3)N-丁氧基羰基-1-碘代-2-氨基-3-氟代-3-甲基正丁烷于氮气环境下，向聚苯乙烯基负载的三苯膦(29.3mmol)的无水二氯甲烷(40ml)充分搅拌的混合物中加入碘(7.44g,29.3mmol)。10分钟后，加入咪唑(2.0g,29.3mmol),10分钟后再加入N-丁氧基羰基-3-氟代缬氨醇(13.3mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液。将该混合物加热至回流2小时。通过硅藻土过滤冷却的混合物，蒸发滤液。残留物溶于乙醚(150ml)中，用稀硫代硫酸钠水溶液(1×75ml)和水(2×75ml)依次洗涤该溶液。干燥(硫酸钠)有机层，通过硅胶垫过滤并蒸发得到3.46g N-丁氧基羰基-1-碘代-2-氨基-3-氟代-3-甲基正丁烷1H NMR(CDCl3)δ4.72(brd,1H),3.86(brm,1H),3.56(dd,1H),1.47(s,9H),1.43(m,6H)ppm。
步骤4)N-丁氧基羰基-2-氨基-3-氟代-3-甲基正丁烷将氢氧化钯(Ⅱ)(800mg)、N-丁氧基羰基-1-碘代-2-氨基-3-氟代-3-甲基正丁烷(3.26g,9.8mmol)的乙醇(80ml)溶液和三乙胺(0.99g,9.8mmol)加至Parr瓶中。将该反应混合物置于氢气(50psig)下并振摇20小时。该混合物经Celite过滤并蒸发。将残留物溶于乙醚(100ml)中，用1N盐酸(2×50ml)水溶液、水(2×50ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤并蒸发得到残留物，将其经层析(硅胶，乙醚/己烷(3/1))得到1.80gN-丁氧基羰基-2-氨基-3-氟代-3-甲基正丁烷1H NMR(CDCl3)δ4.65(br,1H),3.70(brm,1H),1.45(s,9H),1.39(d,3H),1.32(d,3H),1.18(d,3H)ppm。
步骤5)3-乙氧基-4-(N-3-氟代-3-甲基正丁基-2-胺)-3-环丁烯-1,2-二酮将N-丁氧基羰基-2-氨基-3-氟代-3-甲基正丁烷(1.75g,8.5mmol)、二氯甲烷(5ml)、三氟乙酸(4ml)和甲醇(0.75ml)的混合物加热至45℃达5小时。在旋转蒸发仪上除去挥发性成分，将糖浆状残留物不经进一步纯化使用。向3-氟-3-甲基-正丁基-2-胺三氟乙酸盐(8.5mmol)的乙醇(42.5ml)溶液中加入3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(1.44g,8.5mmol)，接着加入三乙胺(2.58g,25.5mmol)。于室温、氮气环境下，将该反应混合物搅拌2小时，然后将温度升至50℃达5小时。冷却该混合物，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残留物溶于乙醚(90ml)中，用水(1×60ml)、1N盐酸水溶液(1×60ml)和水(1×60ml)依次洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发。残留物经层析(硅胶，乙醚)得到1.65g 3-乙氧基-4-(N-3-氟代-3-甲基正丁基-2-胺)-3-环丁烯-1,2-二酮，为白色固体1H NMR(CDCl3)δ6.21(br,1H),4.77(brm,2H),3.80(br,1H),1.47(t,3H),1.43(d,3H),1.36(d,3H),1.32(d,3H)ppm。
步骤6)3-氯-4-{[2-(2-氟-1,2-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈向3-乙氧基-4-(N-3-氟代-3-甲基正丁基-2-胺)-3-环丁烯-1,2-二酮(0.573g,2.5mmol)的无水四氢呋喃(8ml)溶液中加入2-氯-4-氰基苄胺(0.458g,2.75mmol)。于氮气环境下，将该混合物加热至70℃达18小时。在搅拌下将该混合物冷却至室温，通过烧结玻璃滤器真空过滤。用数份乙醇/乙醚(1∶1)溶剂混合物将固体充分洗涤。空气中干燥该固体，然后于高真空下加热至77℃达16小时。得到0.49g为白色固体的目标化合物1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d,1H),7.88(dd,1H),7.75(br,1H),7.60(d,1H),7.60(br,1H),4.87(m,2H),4.17(br,1H),1.35(s,3H),1.29(s,3H),1.20(d,3H)ppm；IR(KBr):2220,1850cm-1；MS(m/z)350([M+H]+)。
实施例1193-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈于室温下，将四氢呋喃(10ml)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(0.957g,4mmol，实施例46)和2-氯-4-氰基苄胺(0.666g,4mmol，实施例45步骤3)一起搅拌138小时。通过与乙醚一起研磨残留物除去溶剂，干燥得到白色固体。使固体从乙腈(活性炭)中重结晶，接着从乙腈中第二次重结晶得到0.863g为白色固体的目标化合物mp 215.5-219.5℃(软化212.5℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(d,1H),7.89(m,1H),7.86(m,1H),7.61(d,1H),7.53(s,1H),4.90(d,2H),1.68(q,2H),1.30(s,6H),0.82(t,3H)ppm。IR(KBr):3300,2230,1790,1660cm-1；MS(m/z)331/333(M+)。HPLC显示为一个主要组分(99.6％)。
C12H18ClN3O2元素分析计算值C,61.54；H,5.47；N,12.66。
实测值C,60.81；H,5.40；N,12.52。
C,60.81；H,5.35；N,12.86。
实施例120N-(2-氯-4-氰基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基)-乙酰胺用氢化钠(0.066g,2.75mmol)处理3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈(0.829g,2.50mmol，实施例119)的四氢呋喃(10ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，并继续搅拌15分钟。加入乙酸酐(0.281g,2.75mmol)。于室温下搅拌40分钟后，除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和盐水之间，用乙酸乙酯萃取盐水组分。用稀碳酸钠水溶液和盐水洗涤合并的乙酸乙酯组分，干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂得到黄色固体，经二氧化硅层析(重力，氯仿)。将适当组分的溶剂除去，通过加入己烷并旋转蒸发(两次)使泡沫状残留物固化。使固体从丙酮-己烷中重结晶(两次)得到513mg为白色固体的目标化合物mp 150.5-151.0℃(软化149.5℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.90-9.22(宽凸峰，1H),8.10(s,1H),7.84(m,1H),7.51(d,1H),5.29(brs,2H),2.16(s,3H),1.71(q,2H),1.35(s,6H),0.85(t,3H)ppm。IR(KBr):3300,3080,2230,1790,1720,1680cm-1。MS(m/z)373/375(M+)。HPLC显示为一个主要组分(＞99％)。
C19H20ClN3O3元素分析计算值C,61.04；H,5.39,N,11.24。
实测值C,60.67；H,5.26,N,11.17。
实施例121N-(2-氯-4-氰基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺根据实施例120的方法，使3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈(0.929g,2.80mmol，实施例119)与氢化钠(0.074g,3.08mmol)反应，然后与丁酸酐(0.487g,3.08mmol)反应，经二氧化硅层析纯化(重力，氯仿)得到928mg淡黄色固体。使粗品产物从二异丙基醚中重结晶两次得到0.646g为白色固体的目标化合物mp 105.5-111.0℃(软化104.0℃)；MS(m/z)402[M+H]+。
C21H24ClN3O3元素分析
计算值C,62.76；H,6.02；N,10.46。
实测值C,62.56；H,5.65；N,10.46。
实施例1223-(2,4-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮用与实施例51类似的方法，使3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5mmol，实施例46)和2,4-二甲基苄胺(0.68g,5.0mmol,2,4-和2,6-二甲基苄胺异构体的混合物)在四氢呋喃(8ml)中反应得到1.09g奶油色固体。使该物质重结晶三次得到0.677g白色固体。将部分固体(0.496g)经HPLC纯化，使从适当洗脱液中分离的固体从乙腈中重结晶得到0.278g为白色固体的目标化合物mp 177-178℃(软化160℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(brm,1H),7.35(brs,1H),7.17(d,1H),7.03(s,1H),7.00(m,1H),4.70(d,2H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),1.65(q,2H),1.29(s,6H),0.80(t,3H)ppm；IR(KBr):3210,1790,1640cm-1；MS(m/z)300(M+)。HPLC显示为一个主要组分(99.1％)。
C18H24N2O2元素分析计算值C,71.97；H,8.05；N,9.32。
实测值C,71.87；H,7.99；N,9.32。
实施例1233-(2,3-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(15ml)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5mmol)和2,3-二甲基苄胺盐酸盐(0.858g,5.0mmol，根据R.Fuller等，J.Med.Chem,16(2),101(1973)所述方法制备)和三乙胺(0.506g,5mmol)回流22.5小时，然后与实施例47步骤3类似的方法进行得到1.337g粗品产物。使该物质从甲醇中重结晶两次得到0.777g为白色固体的目标化合物mp 196-198℃。MS(m/z)300(M+)。
C18H24N2O2元素分析
计算值C,71.97；H,8.05；N,9.33。
实测值C,71.80；H,8.23；N,9.23。
实施例1243-(1,1-二甲基-丙氨基)-4-(2,4,6-三甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮于室温下，将四氢呋喃(15ml)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5mmol)和2,4,6-三甲基苄胺盐酸盐(0.928g,5mmol，实施例52步骤2)和三乙胺(0.506g,5mmol)一起搅拌3天。然后根据实施例52步骤3的方法制备混合物。使粗品产物从乙腈中重结晶三次得到0.664g为白色固体的目标化合物mp 284-5℃(分解)(软化282℃)；MS(m/z)314(M+)。
C19H26N2O2元素分析计算值C,72.58；H,8.33；N,8.91。
实测值C,72.61；H,8.46；N,9.01。
实施例1253-叔丁氨基-4-(2,5-二氯-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例45步骤4的方法，反应23小时，将2,5-二氯苄胺(0.88g,5mmol)和3-丁氧基-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(13g,5mmol)在四氢呋喃(15ml)中转化为1.52g奶油色固体。使该物质从乙腈(两次)和从甲醇中重结晶得到0.853g为白色固体的目标化合物mp 236℃(软化216℃)。MS(m/z)326/328/330(M+)。
C15H16Cl2N2O2元素分析计算值C,55.06；H,4.93；N,8.56。
实测值C,55.29；H,4.76；N,8.55。
实施例1263-(2,5-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(13ml)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5mmol)和2,5-二氯苄胺(0.88g,5mmol)一起搅拌约64.5小时。除去溶剂，将残留物用乙醚充分研磨得到1.51g淡黄色固体。由于使该物质从乙腈中重结晶三次纯化未成功，回收的粗产物进行HPLC。使从适当的组分中分离的固体从乙腈中重结晶得到0.598g为白色固体的目标化合物mp 195-196℃；MS(m/z)340/342/344(M+)。HPLC显示为一个主要组分(＞99％)。
C16H18Cl2N2O2元素分析计算值C,56.32；H,5.32；N,8.21。
实测值C,56.31；H,5.26；N,8.22。
实施例1273-叔丁氨基-4-(3,4-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(17ml)、3-丁氧基-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.13g,5mmol，实施例44)和3,4-二甲基苄胺(0.68g,5mmol)一起于室温下搅拌2天。除去溶剂，将残留物用乙醚研磨得到1.06g淡黄色固体。使该物质从乙腈中重结晶四次得到0.394g为白色固体的目标化合物mp 264-264℃(软化，260℃)；MS(m/z)286(M+)。HPLC显示为一个主要组分(96％)。
C17H22N2O2元素分析计算值C,71.30；N,7.74；N,9.78。
实测值C,71.28；H,7.71；N,9.61。
实施例1283-(3,4-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(12ml)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5mmol)和3,4-二甲基苄胺(0.68g,5mmol)一起于室温下搅拌17小时。除去溶剂，将残留物用乙醚研磨得到1.04g奶油色固体。使该粗品从乙腈(两次)和甲醇(两次)中重结晶得到0.45g为松散的白色固体目标化合物mp 248℃(软化，246℃)；MS(m/z)300(M+)。HPLC显示为一个主要组分(97％)。
C18H24N2O2元素分析计算值C,71.97；H,8.05；N,9.33。
实测值C,71.91；H,8.13；N,9.37。
实施例1293-叔丁氨基-4-(3,5-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤1)3,5-二甲基苄胺盐酸盐的制备根据R.Fuller等，J.Med.Chem.,16(2),101(1973)的方法用乙硼烷还原3,5-二甲基苄腈，并用异丙醇制HCl将该胺转化为盐酸盐。在数滴异丙醇制HCl存在下，使该粗品盐从甲醇-乙腈中重结晶得到为白色固体的目标化合物mp 251-255℃。MS(m/z)135(M+，碱)。
M.Konawalow,Chem.Ber.,28,1852(1895)报道该盐酸盐的mp为245-246℃(分解)。
步骤2)3-叔丁氨基-4-(3,5-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮由实施例129步骤1的产物(0.858g,5mmol)、3-丁氧基-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.13g,5mmol，实施例44)、三乙胺(0.506g,5mmol)和四氢呋喃(15ml)一起回流17小时，然后按实施例47步骤3类似的方法进行，得到0.833g粗品。将该物质从甲醇中重结晶(二次)，得到0.715g为白色固体的目标化合物mp 246-248℃。MS(m/z)286(M+)。
C17H22N2O2元素分析计算值C,71.30；H,7.74；N,9.78。
实测值C,71.23；H,7.79；N,9.81。
实施例1303-(3,5-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮按照与实施例47步骤3类似的方法，将实施例129步骤1的产物(0.858g,5mmol)、三乙胺(0.506g,5mmol)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5mmol，实施例46)和四氢呋喃一起回流约19小时。使粗品产物从甲醇中重结晶两次，得到0.81g为白色固体的目标化合物mp 221.5-224℃。MS(m/z)300(M+)。
C18H24N2O2元素分析计算值C,71.97；H,8.05；N,9.33。
实测值C,71.60；H,7.95；N,9.31。
实施例1313-(3,5-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮于室温下，将3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5mmol，实施例46)、3,5-二氯苄胺(0.88g,5mmol)和四氢呋喃(15ml)溶液搅拌3天。使该反应混合物经历实施例步骤4的过程。粗品产物从甲醇中重结晶两次得到1.309g为白色固体的目标化合物mp 257-258℃(分解)；MS(m/z)340/342/344(M+)。HPLC显示为一个主要组分(97％)。
C16H18Cl2N2O2元素分析计算值C,56.32；H,5.32；N,8.21。
实测值C,56.26；H,5.13；N,8.06。
实施例1323-叔丁氨基-4-(3,5-二氯-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将3-丁氧基-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.13g,5mmol，实施例44)、3,5-二氯-苄胺(0.88g,5mmol)和四氢呋喃(15ml)的混合物于室温下搅拌过夜，然后如实施例45步骤4的方法进行。粗品产物从甲醇中重结晶两次得到1.095g为白色固体的目标化合物mp 281-283℃(分解)；MS(m/z)326/328/330(M+)。HPLC显示为一个主要组分(99.2％)。
C15H16Cl2N6O2元素分析计算值C,55.06；H,4.93；N,8.56。
实测值C,55.01；H,4.77；N,8.57。
实施例1333-叔丁氨基-4-(3-氯-4-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤1)3-氯-4-甲基苄胺盐酸盐的制备根据R.Fuller等，J.Med.Chem.,16(2),101(1973)的方法用乙硼烷对3-氯-4-甲基苄腈进行还原，并用异丙醇制HCl将该胺转化为盐酸盐。在少量异丙醇制HCl存在下，使该粗品盐从甲醇中重结晶得到为白色固体的目标化合物mp 260-264℃(软化，254℃)。MS(m/z)155/157(M+，碱)。
步骤2)3-叔丁氨基-4-(3-氯-4-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,3-二酮由实施例133步骤1的产物(0.96g,5mmol)、3-丁氧基-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.12g,5mmol，实施例44)、三乙胺(0.506g,5mmol)和四氢呋喃(25ml)一起回流过夜，然后按实施例47步骤3类似的方法进行。使粗品产物(1.221g)从乙醇中重结晶两次，得到1.06g为白色固体的目标化合物mp 291-292℃(分解)。MS(m/z)306/308(M+)。
C16H19ClN2O2元素分析计算值C,62.64；H,6.24；N,9.13。
实测值C,62.30；H,6.38；N,9.04。
实施例1343-(3-氯-4-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮由实施例133步骤1的产物(0.96g,5mmol)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5mmol，实施例46)、三乙胺(0.56g,5mmol)和四氢呋喃(15ml)一起回流约22小时。使该反应混合物按实施例47步骤3类似的方法进行。使粗品产物从甲醇中重结晶两次，得到0.963g为白色固体的目标化合物mp 261-263℃。MS(m/z)320/322(M+)。
C17H21ClN2O2元素分析计算值C,63.65；H,6.60；N,8.73。
实测值C,63.67；H,6.63；N,8.70。
实施例1354-[(2-丁氧基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯-苄腈将3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(2.263g,10mmol)和2-氯-4-氰基苄胺(1.666g,10mmol，实施例45步骤3)的四氢呋喃(25ml)中的溶液于室温下搅拌22小时。将除去溶剂后的残留物溶于氯仿中，经二氧化硅层析(快速，乙酸乙酯/己烷)。使由适当的组分中分离的固体从乙酸乙酯中重结晶得到2.427g白色固体mp 147.5-149℃。MS(m/z)318(M+)。HPLC显示为一个主要组分(＞99％)。
C16H15ClN2O2元素分析计算值C,60.29；H,4.74；N,8.79。
实测值C,60.05；H,4.54；N,8.69。
实施例1363-氯-4-{[2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈步骤1)3-丁氧基)-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮的制备在冰浴冷却下，搅拌3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(4.526g,20mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液，并通过滴加2-氨基-2-甲基丙醇(1.783g,20mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液处理。然后于室温下将该溶液搅拌过夜。将除去溶剂后分离的棕色油状物经二氧化硅层析(快速，乙酸乙酯/己烷)。将适当的组分除去溶剂，干燥残留物得到4.122g为无色油状物的目标化合物1H NMR(DMSO-d6)δ8.43和8.33(两个m,1H，旋转异构体)，4.90(t,1H),4.65(m,2H),3.37(m,2H),1.72(m,2H),1.39(m,2H),1.23(m,6H),0.91(t,3H)ppm。IR(薄膜)3440,3250,1790,1690cm-1；MS(m/z)242([M+H]+)。
步骤2)3-氯-4-{[2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈将四氢呋喃(10ml)、实施例136步骤1的产物(1.031g,5mmol)和2-氯-4-氰基苄胺(0.833g,5mmol，实施例45步骤3)一起于室温下搅拌约67小时。除去溶剂并用乙醚研磨残留物得到1.18g白色固体mp220-223℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(d,1H),7.99(t,1H),7.88(m,1H),7.62(d,1H),7.58(s,1H),5.10(t,1H),4.86(d,2H),3.40(d,2H),1.28(s,6H)ppm。IR(KBr):3320,3200,2240,1790,1665cm-1；MS(m/z)334([M+H]+)。
C16H16ClN3O3元素分析计算值C,57.58；H,4.83；N,12.59。
实测值C,57.51；H,4.71；N,12.74。
实施例1373-(2,5-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤1)N-(2,5-二甲基苄基)邻苯二甲酰亚胺的制备将N,N-二甲基甲酰胺(200ml)、2,5-二甲基苄基氯(15.5g,0.10mol)和邻苯二甲酰亚胺钾(20.38g,0.11mol)一起搅拌140分钟。在此过程中，反应物的温度由22℃升至31℃，然后降至27℃。真空除去溶剂后，用水充分研磨残留物并干燥得到25.69g白色固体。使该固体从乙酸乙酯中重结晶，干燥，使部分(0.99g，湿重)从乙酸乙酯再次重结晶得到0.68g N-(2,5-二甲基苄基)邻苯二甲酰亚胺，为白色固体mp148-150℃(软化145℃)。MS(m/z)265(M+)。
C17H15NO2元素分析计算值C,76.96；H,5.70；N,5.28。
实测值C,76.87；H,5.57；N,5.29。
干燥、一次重结晶的N-(2,5-二甲基苄基)邻苯二甲酰亚胺也显示mp 148-150℃(软化145℃)，得量为22.75g。
步骤2)2,5-二甲基苄胺盐酸盐的制备在机械搅拌下，将N-(2,5-二甲基邻苯二甲酰亚胺(22.67g,85.5mmol，实施例137步骤1)、水合肼(8.6g,170mmol)和无水乙醇(200ml)回流1小时。冷却至室温后，小心用2N盐酸(123ml)处理搅拌的混合物，并再搅拌40分钟。过滤该混合物，用乙醇和水洗涤不溶物。从合并的滤液中除去溶剂和洗涤液得到残留物，将其用冰水(300ml)处理。用2.5N氢氧化钠(123ml)碱化该混合物，然后用氯仿萃取。顺序用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤合并的萃取物，然后干燥(无水硫酸钠)。
将除去溶剂后残留的棕黄色油状物溶于乙醚中，用异丙醇制氯化氢处理。收集固体，用乙醚洗涤，干燥得到12.05g灰白色固体。
使粗品盐从无水乙醇中重结晶，干燥，使1g(湿重)产物进一步从无水乙醇中重结晶得到0.464g 2,5-二甲基苄胺盐酸盐，为白色固体mp 234℃(软化231℃)。
C9H13N·HCl元素分析计算值C,62.97；H,8.22；N,8.16。
实测值C,63.06；H,8.28；N,8.06。
干燥、一次重结晶后的2,5-二甲基苄胺盐酸盐的mp 234℃(软化230℃)，产量5.66g(H.Mix等，Z.Physiol.Chem.,343,52(1965)报道2,5-二甲基苄胺盐酸盐的mp为233℃)。
步骤3)3-(2,5-二甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(10ml)、2,5-二甲基苄胺盐酸盐(0.858g,5.0mmol，实施例137步骤2)、三乙胺(0.51g,5.0mmol)和3-丁氧基-4-(1,1-二甲基丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5.0mmol，实施例46)一起于室温下搅拌约18小时。除去溶剂并用水和乙醚研磨残留物，干燥得到1.31g淡黄色固体。使粗品产物从乙腈中重结晶三次，得到0.812g松散的、白色固体目标化合物mp 199-200℃(软化195℃)。MS(m/z)301([M+H]+)。HPLC显示为一个主要组分(＞99％)。
C18H24N2O2元素分析计算值C,71.97；H,8.05；N,9.33。
实测值C,71.89；H,8.01；N,9.30。
实施例1383-(叔丁氨基)-4-(2,5-二甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(10ml)、3-丁氧基-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.13g,5.0mmol，实施例44)、2,5-二甲基苄胺(0.858g,5.0mmol)和三乙胺(0.51g,5.0mmol)一起于室温下搅拌约18小时。除去溶剂并用水和乙醚研磨残留物，干燥得到0.698g奶油色固体。使该产物从甲醇中重结晶三次，得到0.444g白色固体目标化合物mp 246-247℃(软化242℃)。MS(m/z)287([M+H]+)。HPLC显示为一个主要组分(＞99％)。
C17H22N2O2元素分析计算值C,71.30；H,7.74；N,9.78。
实测值C,71.34；H,7.76；N,9.77。
实施例1393-叔丁氨基-4-(3-氯-2-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤1)3-氯-2-甲基苄胺盐酸盐的制备在搅拌下，缓慢将3-氯-2-甲基苄腈(7.58g,50mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液加至1.0M甲硼烷-四氢呋喃复合物(150ml,150mmol)中，将该混合物回流21小时。在冷却(冰水浴)和搅拌下，小心加入2N盐酸(50ml)，并再继续搅拌40分钟。将该反应混合物除去溶剂，使残留物分配于水和氯仿之间。因两相均含有固体，将其过滤。用稀氢氧化钠水溶液碱化含水滤液，用乙醚萃取。用水和盐水洗涤萃取物，干燥(无水硫酸钠)并浓缩，得到3.21g粗品胺。
将由原酸水溶液和氯仿组分中收集的固体部分溶于水中。用稀氢氧化钠水溶液碱化该混合物，用乙醚充分萃取。干燥后(无水硫酸钠)，浓缩萃取物又得到2.23g粗品胺。
将粗品胺的二部分溶于乙醚中，并加入异丙醇制氯化氢得到固体，将该固体用乙醚洗涤并干燥得到5.57g浅米色的盐。
在少量异丙醇制氯化氢存在下，将该粗品盐用无水乙醇重结晶。在干燥前，将0.98g(湿重)的量以同样的方式重结晶并干燥得到0.63g为白色固体的3-氯-2-甲基苄胺盐酸盐mp 265-266℃(263℃软化)。MS(m/z)155/157([M+H]+)。
C8H10ClN·HCl元素分析计算值C,50.02；H,5.77；N,7.29。
实测值C,49.86；H,5.75；N,7.23。
得到mp 266-267℃(263℃软化)的干燥的、一次重结晶的3-氯-2-甲基苄胺盐酸盐的量为3.76g。
步骤2)3-叔丁氨基-4-(3-氯-2-甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(10ml)、3-氯-2-甲基苄胺盐酸盐(0.96g,5.0mmol，实施例139步骤1)、三乙胺(0.51g,5.0mmol)和3-丁氧基-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.13g,5.0mmol)一起于室温下搅拌约18.5小时。除去溶剂后剩余的残留物用水和乙醚研磨，干燥得到1.11g奶油色固体。使该物质从乙腈中重结晶三次，得到0.80g松散的白色固体目标化合物mp 258-259℃(分解)(软化242℃)。MS(m/z)307([M+H]+)。HPLC显示为一个主要组分(＞99％)。
C16H19ClN2O2元素分析计算值C,62.42；H,6.24；N,9.13。
实测值C,62.80；H,6.18；N,9.11。
实施例1403-(3-氯-2-甲基-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(10ml)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5.0mmol，实施例46)、3-氯-2-甲基苄胺盐酸盐(0.96g,5.0mmol，实施例139步骤1)和三乙胺(0.51g,5.0mmol)一起于室温下搅拌65小时。按实施例139步骤2的方法处理该反应混合物，得到1.44g白色固体。使粗品产物从甲醇中重结晶两次得到1.12g松散的白色固体目标化合物mp 236-237℃(软化233℃)。MS(m/z)321/323([M+H]+)。HPLC显示为一个主要组分(＞99.6％)。
C17H21ClN2O2元素分析计算值C,63.65；H,6.60；N,8.73。
实测值C,63.63；H,6.59；N,8.78。
实施例141N-(2-叔丁氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-乙酰胺用实施例120的方法，使4-[(叔丁氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯苄腈(0.731g,2.30mmol)、氢化钠(0.062g,2.6mmol)和乙酸酐(0.27g,2.6mmol)在四氢呋喃(10ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中反应得到0.592g黄色固体。该物质经二氧化硅层析(快速，氯仿)，浓缩适当的组分。通过加入己烷并旋转蒸发(两次)使残留物固化，干燥得到0.353g粗品产物。使该物质从二氯甲烷-己烷中重结晶(两次)得到0.125g为淡黄色固体的目标化合物mp 184-185℃(软化181℃)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.10-8.15(宽凸峰，1H),8.10(s,1H),7.84(m,1H),7.50(d,1H),5.27(brs,2H),2.16(s,3H),1.40(s,9H)ppm。IR(KBr):3270,2230,1780,1720,1680cm-1；MS(m/z)359/361(M+)。HPLC显示为一个主要组分(＞99.9％)。
C18H18ClN3O3元素分析计算值C,60.09；H,5.04；N,11.68。
实测值C,59.61；H,4.72；N,11.51。
C,59.93；H,4.86；N,11.50。
实施例1423-(2,3-二氯-苄氨基)-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(12ml)、3-丁氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.20g,5.0mmol)和2,3-二氯苄胺(0.88g,5.0mmol)一起于室温下搅拌64小时。用乙醚充分研磨去除溶剂后的残留物，干燥得到1.55g白色固体。使粗品产物从乙腈中重结晶四次得到0.796g白色固体目标化合物mp 222-223℃(软化218℃)。MS(m/z)340/342/344(M+)。HPLC显示为一个主要组分(96.2％)。
C16H18Cl2N2O2元素分析计算值C,56.32；H,5.32；N,8.21。
实测值C,56.39；H,5.28；N,8.18。
实施例1433-(叔丁氨基)-4-(2,3-二氯-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮将四氢呋喃(12ml)、3-丁氧基-4-叔丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.13g,5.0mmol，实施例44)和2,3-二氯苄胺(0.88g,5.0mmol)一起于室温下搅拌64小时。去除溶剂后，用乙醚研磨残留物，干燥得到1.46g白色固体。使该粗品产物从乙腈中重结晶四次得到0.927g白色固体目标化合物mp 237-243℃(分解)。MS(m/z)327([M+H]+)。
C15H16Cl2N2O2元素分析计算值C,55.06；H,4.93；N,8.56。
实测值C,54.77；H,4.81；N,8.51。
实施例144N-(2-叔丁氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-丁酰胺用实施例120的方法，使4-[(叔丁氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯苄腈(0.887g,2.79mmol)、氢化钠(0.076g,3.07mmol)和丁酸酐(0.486g,3.07mmol)在四氢呋喃(10ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中反应得到0.996g金黄色固体。该物质溶于氯仿并经二氧化硅层析(快速，乙酸乙酯-己烷)，浓缩适当的组分。通过加入己烷并旋转蒸发(两次)使残留物固化。使该固体从叔丁基甲基醚中重结晶(两次)得到0.539g为白色固体的目标化合物mp 133-134℃(软化131℃)。MS(m/z)388/390([M+H]+)。
C20H22ClN3O3元素分析计算值C,61.93；H,5.72；N,10.83。
实测值C,61.59；H,5.50；N,10.68。
实施例1453-(4-氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤1(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮于室温下，将3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(10g,59mmol)和(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(353ml,0.2M无水乙醇溶液，71mmol)搅拌24小时。再加入(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷(150ml,0.2M无水乙醇溶液，30mmol)，于室温下将产生的溶液搅拌24小时。过滤该淤浆，减压浓缩滤液。用己烷∶乙酸乙酯(150∶5ml)研磨产生的固体，用己烷洗涤得到9.78g(74％)白色固体1H NMR(DMSO-d6)δ8.72和8.50(两个d,1H，旋转异构体)，4.65(m,2H),3.90和3.42(两个m,1H，旋转异构体)，1.37和1.35(两个重叠t,2H，旋转异构体)，1.10(两个重叠d,3H，旋转异构体)，0.85和0.84(两个s,9H，旋转异构体)ppm。IR(KBr):3150,2950,1800,1700cm-1；MS(m/z):225(M+)。C12H19NO3计算值C,63.98；H,8.50；N,6.22。实测值C,64.33；H,8.54；N,6.52。
步骤2(R)-3-(4-氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮于室温下，向100mg(0.44mmol)(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮和10ml乙腈溶液中加入55mg(0.44mmol)4-氟-苄胺。将该反应混合物加热至80℃达12小时。冷却至室温并蒸发至干后，加入10ml乙醚，过滤该混合物得到100mg(0.33mmol,75％产率)目标化合物的(R)异构体，为白色固体mp 301-303℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.83-0.90(m,9H),1.09-1.15(m,3H),3.21-3.90(brs,1H),4.71(brm,2H),7.08-7.30(m,3H),7.39-7.48(m,3H),7.61(brs,1H)；IR(KBr,cm-1):3195m,3059w,2967m,2874w,1651m,1572s,1511s,1478m,1223w；MS(ES)m/z(相对强度)327(M++Na,20),305(M++H,100)。C17H21FN2O2分析计算值C,67.09；H,6.95；N,9.20。实测值C,66.82；H,7.23；N,9.03。
实施例1463-(4-三氟甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物(R)异构体，但是用4-三氟甲基苄胺代替4-氟-苄胺。产率67％；mp 316-318℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.82-0.90(m,9H),1.07-1.14(m,3H),3.92(brs,1H),4.82(brm,2H),7.05-7.19(m,1H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.61(brs,1H)；IR(KBr,cm-1):3196m,3064w,2969m,2875w,1649m,1570s,1480m,1328m,1127m；MS(ES)m/z(相对强度)377(M++Na,25),355(M++H,100)。C18H21F3N2O2分析计算值C,61.01；H,5.97；N,7.99。实测值C,61.25；H,6.00；N,7.92。
实施例1473-叔丁氨基-4-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤1 3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮向5.81g(34mmol)3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮和50ml THF的室温溶液中加入2.9g(34mmol)叔丁胺。于室温下搅拌12小时后，蒸发该反应混合物为黄色油状物。经硅胶快速层析，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到6.2g(34mmol,100％产率)得到为白色固体的目标化合物mp 80-82℃。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.62(m,12H),4.70-4.93(m,2H),5.50-6.42(brs,1H)；IR(KBr,cm-1):3214w,3144m,3071w,2973m,2941m,1794m,1702s,1602s,1577s,1500-1442brs；MS(CI)m/z(相对强度)198(M++H,100)。C10H15NO3分析计算值C,60.90；H,7.67；N,7.10。实测值C,61.03；H,7.66；N,6.98。
步骤2 3-叔丁氨基-4-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物，但是用3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，用4-三氟甲氧基苄胺代替4-氟苄胺。产率66％；mp292-294℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(m,9H),4.73-4.79(m,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.81(brs,1H)，没有观察到一个N-H质子；IR(KBr,cm-1):3293s,3242s,3061w,2980m,1794m,1655s,1569s,1542s,1472s,1447s,1280-1160brs；MS(ES)m/z(相对强度)365(M++Na,100),343(M++H,75)。C16H17F3N2O3分析计算值C,56.14；H,5.01；N,8.18。实测值C,56.28；H,5.05；N,7.97。
实施例1483-叔丁氨基-4-(4-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备该目标化合物，但是用3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，用4-三氟甲基-苄胺代替4-氟-苄胺。产率63％；mp 306-308℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(m,9H),4.81-4.87(m,2H),7.57(d,J=7.9Hz,2H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.81(brm,1H)，没有观察到一个N-H质子；IR(KBr,cm-1):3291s,3244s,3061w,2980m,1794m,1656s,1567s,1540s,1471s,1327s,1162s,1127s；MS(ES)m/z(相对强度)349(M++Na,20),327(M++H,100)。C16H17F3N2O2分析计算值C,58.89；H,5.25；N,8.58。实测值C,59.07；H,5.34；N,8.31。
实施例1493-叔丁氨基-4-(4-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备该目标化合物，但是用3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮。产率86％；mp 296-298℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(m,9H),4.77-4.83(m,2H),7.18-7.29(m,2H),7.40-7.50(m,2H),7.53(s,1H),7.78(brm,1H)；IR(KBr,cm-1):3291s,3240s,3069w,2970m,2973m,1793m,1654s,1540s,1511s,1471s,1455s,1219s；MS(CI)m/z(相对强度)277(M++H,100)。C15H17FN2O2分析计算值C,65.20；H,6.20；N,10.14。实测值C,65.19；H,6.25；N,10.06。
实施例1503-(4-三氟甲氧基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备该目标化合物的(R)异构体，但是用4-三氟甲基苄胺代替4-氟-苄胺。产率61％；mp 289-291℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.88(m,9H),1.08-1.14(m,3H),3.91(brs,1H),4.71-4.81(m,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.65(brs,1H)；没有观察到一个NH质子；1R(KBr,cm-1):3196m,3064w,2969m,1796w,1648m,1575s,1511s,1480s,1347m,1264m,1162s；MS(ES)m/z(相对强度)393(M++Na,20),371(M++H,100)。C18H21F3N2O3分析计算值C,58.37；H,5.72；N,7.56。实测值C,59.20；H,6.01；N,7.56。
实施例1513-(1,1-二甲基-丙氨基)-4-(4-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮步骤13-乙氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮向4.9g(29mmol)3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮和50ml THF的室温溶液中加入2.5g(34mmol)1,1-二甲基-丙胺。于室温下搅拌过夜后，蒸发该反应混合物为黄色油状物。用乙醚研磨并过滤后得到6.2g(20mmol,100％产率)为白色固体的目标化合物mp 78-80℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.91和1.47(t,J=7.5Hz,3H,旋转异构体)，1.36-1.97(m,6H),4.70-4.92(m,2H),5.41和5.99(brs,1H，旋转异构体)；IR(KBr,cm-1):3252w,3181w,3067w,2968m,2887m,1788m,1695s,1603s,1578s,1500-1434brs,1343s；MS(CI)m/z(相对强度)212(M++H,100)。C10H15NO3分析计算值C,62.54；H,8.11；N,6.63。实测值C,62.54；H,8.12；N,6.52。
步骤2 3-(1,1-二甲基-丙氨基)-4-(4-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物，但是用3-乙氧基-4-(1,1-二甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮。产率72％；mp 255-257℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(t,J=7.5Hz,3H),1.30(s,6H),1.67(q,J=7.5Hz,2H),4.69-4.74(m,2H),7.19-7.31(m,2H),7.37-7.55(m,3H),7.80(brs,1H)；IR(KBr,cm-1):3239m,3069w,2972w,2882w,1792w,1652m,1571s,1537s,1511m,1468w；MS(ES)m/z(相对强度)313(M++Na,30),291(M++H,100)。C16H19FN2O2分析计算值C,66.19；H,6.60；N,9.65。实测值C,66.25；H,6.72；N,9.51。
实施例1523-叔丁氨基-4-(3-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物，但是用3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，用3-三氟-苄胺代替4-氟-苄胺。产率75％；mp 295-297℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(m,9H),4.72-4.79(m,2H),7.11-7.26(m,3H),7.40-7.49(m,1H),7.54(brs,1H),7.75-7.84(brm,1H)；IR(KBr,cm-1):3236s,3091w,2971m,2937m,1794m,1654s,1571s,1536s,1470s,1444s,1370m,1248m,1216m；MS(ES)m/z(相对强度)299(M++Na,15),277(M++H,100)。C15H17FN2O分析计算值C,65.20；H,6.20；N,10.14。实测值C,65.09；H,6.28；N,10.19。
实施例1533-叔丁氨基-4-(2-氟-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物，但是用3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，用2-三氟甲氧基-苄胺代替4-氟-苄胺。产率73％；mp 260-262℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(m,9H),4.75-4.81(m,2H),7.20-7.30(m,2H),7.35-7.46(m,2H),7.53(brs,1H),7.72-7.80(brm,1H)；IR(KBr,cm-1):3221m,3048w,2973m,1793m,1653s,1570s,1537s,1470-1445brs,1231m,1217m；MS(ES)m/z(相对强度)299(M++Na,10),277(M++H,100)。C15H17FN2O2分析计算值C,65.20；H,6.20；N,10.14。实测值C,64.99；H,6.09；N,9.99。
实施例1543-叔丁氨基-4-(3-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物，但是用3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，用3-三氟甲基-苄胺代替4-氟-苄胺。产率73％；mp:237-239℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,9H),4.81-4.87(m,2H),7.57(s,1H),7.60-7.77(m,4H),7.82(brm,1H)；IR(KBr,cm-1):3233m,3059w,2973w,1793w,1653s,1571s,1540s,1471m,1447m,1354m,1166m,1127m；MS(CI)m/z(相对强度)327(M++H,80)。C16H17F3N2O2分析计算值C,58.89；H,5.25；N,8.58。实测值C,58.99；H,5.23；N,8.47。
实施例1553-叔丁氨基-4-(2-三氟甲基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物，但是用3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，用2-三氟甲基-苄胺代替4-氟-苄胺。产率73％；mp 237-239℃。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ1.37(m,9H),4.81-4.88(m,2H),7.56-7.61(m,2H),7.63-7.83(m,4H)；IR(KBr,cm-1):3299m,3224m,3040w,2976w,2940w,1796m,1670m,1650m,1576s,1534s,1468s,1315s,1216-1127brm；MS(ES)m/z(相对强度)349(M++Na,20),327(M++H,100)。C16H17F3N2O2分析计算值C,58.89；H,5.25；N,8.58。实测值C,58.84；H,5.28；N,8.54。
实施例1563-叔丁氨基-4-(3-三氟甲氧基-苄氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物，但是用3-乙氧基-4-(叔丁氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮代替(R)-3-乙氧基-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮，用3-三氟甲氧基-苄胺代替4-氟-苄胺。产率66％；mp 210-212℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.36(m,9H),4.76-4.81(m,2H),7.32-7.43(m,3H),7.50-7.60(m,2H),7.76-7.84(brm,1H)；IR(KBr,cm-1):3295m,3239m,3063w,2973m,1794m,1655s,1569s,1542s,1471s,1446s,1259-1168brs；MS(ES)m/z(相对强度)365(M++Na,50),343(M++H,100)。C16H17F3N2O3分析计算值C,56.14；H,5.01；N,8.18。实测值C,55.91；H,4.70；N,7.99。
实施例1573-(3-三氟甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三氟甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物的(R)异构体，但是用3-三氟甲基-苄胺代替4-氟-苄胺。产率76％；mp 236-238℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.83-0.90(m,9H),1.09-1.15(m,3H),3.88-3.96(m,1H),4.75-4.90(m,2H),7.15-7.38(m,1H),7.59-7.82(m,5H)；IR(KBr,cm-1):3201m,3061w,2969m,2876w,1790w,1649m,1569brs,1480m,1329s,1167m,1126m；MS(CI)m/z(相对强度)355(M++H,20)。C18H21F3N2O2分析计算值C,61.01；H,5.97；N,87.90。实测值C,61.41；H,5.94；N,7.96。
实施例1583-(2-三氟甲基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物的(R)异构体，但是用2-三氟甲基-苄胺代替4-氟-苄胺。产率76％；mp 216-218℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.83-0.90(m,9H),1.10-1.16(m,3H),3.88-3.97(m,1H),4.80-4.91(m,2H),7.17-7.40(m,1H),7.59-7.82(m,5H)；IR(KBr,cm-1):3210m,3066w,2967m,2875w,1664m,1586s,1541s,1476m,1315s,1165m,1122m；MS(CI)m/z(相对强度)355(M++H,100)。C18H21F3N2O2分析计算值C,61.01；H,5.97；N,7.90。实测值C,61.23；H,5.69；N,7.91。
实施例1593-(2-氟-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物的(R)异构体，但是用2-氟-苄胺代替4-氟-苄胺。产率66％；mp 275-277℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.84-0.9(m,9H),1.08-1.14(m,3H),3.85-3.96(m,1H),4.70-4.90(m,2H),7.15-7.32(m,3H),7.37-7.55(m,2H),7.60-7.76(m,1H)；IR(KBr,cm-1):3193m,3065w,2967m,2874m,1648m,1574s,1545s,1489-1421brm,1368w；MS(ES)m/z(相对强度)327(M++Na,20),305(M++H,100)。C17H21FN2O2分析计算值C,67.09；H,6.95；N,9.20。实测值C,66.79；H,7.16；N,9.08。
实施例1603-(3-三氟甲氧基-苄氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮根据实施例145步骤2的方法制备目标化合物的(R)异构体，但是用3-氟甲氧基-苄胺代替4-氟-苄胺。产率60％；mp 236-238℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.84-0.90(m,9H),1.10-1.15(m,3H),3.88-3.97(m,1H),4.73-4.85(m,2H),7.15-7.45(m,4H),7.50-7.58(m,1H),7.62-7.77(m,1H)；IR(KBr,cm-1):3201m,3065w,2968m,2876w,1648m,1567s,1481m,1449m,1262m,1216m；MS(ES)m/z(相对强度)393(M++Na,25),371(M++H,100)。C18H21F3N2O3分析计算值C,58.37；H,5.72；N,7.56。实测值C,59.02；H,5.99；N,7.57。
实施例161(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-氨基甲酸叔丁酯步骤1)(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-[2-丁氧基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-氨基甲酸叔丁酯的制备向2,4-二氯-6-甲基-苄胺(2.0g,10.5mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(2.85g,12.6mmol)。于室温、氮气环境下，将该混合物搅拌24小时。减压浓缩该反应混合物，使产生的残留物从乙酸乙酯和己烷的混合液中重结晶。过滤固体并干燥。得到3.15g(84％)固体，将其不经进一步纯化使用。将在二氯甲烷(20ml)中的部分固体，即3-(2,4-二氯-6-甲基-苄氨基)-4-丁氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(1.12g,3.1mmol)与三乙胺(0.44ml,3.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.45g,6.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.38g,3.1mmol)混合。于室温、氮气环境下将该反应混合物搅拌24小时。通过硅胶塞柱过滤产生的溶液，接着用1∶1己烷∶乙酸乙酯(100ml)洗涤。减压浓缩滤液得到1.25g(86％)固体1H NMR(DMSO-d6)δ7.43(s,1H),7.32(s,1H),5.10(s,2H),4.74(t,2H),2.38(s,3H),1.71(m,2H),1.40-1.29(m与δ1.31处单峰重叠，11H),0.89(t,3H)。
步骤2)(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-[2-(1,1-二甲基-丙氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-氨基甲酸叔丁酯将实施例161步骤1的产物(1.20g,2.63mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，加入1,1-二甲基丙胺(0.62ml,5.3mmol)。于室温、氮气环境下，将该反应混合物搅拌3天。减压去除溶剂，用乙醚和己烷研磨产生的黄色油状物，得到1.15g(95％)为白色固体的目标化合物mp 141.2-142.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(brs,1H),7.46(d,1H),7.34(d,1H),5.25(s,2H),2.36(s,3H),1.71(q,2H),1.35(s,6H),1.25(s,9H),0.85(t,3H)。MS(m/z)454/456/458(M+)。
C22H28Cl2N2O4元素分析计算值C,58.03；H,6.20；N,6.15。
实测值C,58.09；H,6.11；N,6.09。
本发明的化合物的平滑肌松弛活性根据标准药理学上可接受的试验方法确定，如下对代表性化合物进行测试通过二氧化碳窒息使Sprague-Dawley大鼠(150-200g)失去知觉，然后通过颈脱位致死。分出膀胱置于下列组成(mM)的生理盐水(PSS)的温(37℃)溶液中氯化钠118.4；氯化钾4.7；氯化钙2.5；硫酸镁4.7；水1.2；碳酸氢钠24.9；磷酸二氢钾1.2；葡萄糖11.1；EDTA0.023；充有95％氧气；2/5％二氧化碳；pH7.4。将膀胱切开，并切成宽1-2mm、长7-10mm的小条。然后将这些小条悬浮于10ml组织浴中，最初静息张力为1.5g。用两个手术夹子固定这些小条，一端连接于固定的勾子上，另一端连接于等长的力传导仪上。在用0.1μM氨甲酰胆碱激发前使这些制备物(通常显示很小的自发收缩)恢复1小时。然后洗出氨甲酰胆碱，使组织松弛至其静息时活性水平。30分钟恢复后，再向组织浴中加入15mM氯化钾。这种增加氯化钾浓度的结果将导致基础紧张小量增加的叠加从而导致自发收缩振幅的很大增加(并激发原先静止的小条的收缩)。收缩活性增加水平稳定后，增加组织浴中受试化合物或溶媒的浓度。在30分钟激发的最后1分钟内测定每种化合物或溶媒浓度下的收缩活性。
测定以上膀胱条所导致的等长的力，要求使用的浓度能引起前体药物收缩活性的50％抑制(IC50浓度)，并由浓度-反应曲线进行计算。由实验药物所引起的收缩活性的最大抑制百分率也记录为小于或等于30μM的实验化合物浓度。
该实验的结果见表1。
表1对离体的大鼠膀胱条的收缩抑制
a30μM下抑制百分率b30μM下收缩百分率c第二批样品(mp 215.5-216.0℃(软化211.5℃))显示IC50=0.13±0.03μM(n=6)。
另外，根据Malmgren等，J.Urol.142:1134,1989所描述的方法，我们在清醒的具有肥大膀胱的雌性大鼠中检验了化合物抑制肥大膀胱(逼肌)平滑肌机能亢进的能力，从而改善大鼠的尿失禁。
使用雌性Sprague-Dawley大鼠(体重190-210g)。每次准备多至25只动物。每次试验用膀胱肥大的4-8只动物。
将化合物溶于PEG-200中，通过胃管饲法或静脉以5ml/kg给药。在初筛时，所有的药物均以10mg/kg的剂量口服给予每组4只大鼠。
用氟烷麻醉动物。通过中线切开暴露膀胱和尿道，在不锈钢棒(1mm直径)存在下，用4-0丝线的缚线扎住尿管周围以产生部分闭塞。然后去除该棒。用外科夹子封闭腹部区域，每只大鼠给予150000单位的苄星青霉素C-R。使所述动物在6周产生足够的膀胱肥大。6周后，在氟烷麻醉下去除缚线，将带有套的插管(PE60)置于膀胱园顶上，用缝线固定。将所述插管穿过皮肤并通过颈背部的开口外置。缝合腹部切口，密封插管的自由端。为防止大鼠感染，给其注射苄星青霉素C-R(150000单位/大鼠)。两天后，将所述动物用于膀胱内压测量评价。将所述动物置于代谢笼中，将所述插管(用“T”型连接器)与Stamam压力传导仪(Model P23Db)连接并与Harvard注入泵连接。将连接有压力置换传导仪(Grass FTO3)的塑料烧杯置于大鼠代谢笼下以收集并记录尿体积。使动物休息15-30分钟，然后输入盐水(20ml/hr达20分钟)开始第一个膀胱内压测量阶段。第一个阶段后2小时，给予大鼠溶媒或受试化合物，于1小时后进行第二次膀胱内压测量。
记录下列尿动力学参数基础膀胱压=膀胱内压测量中最低膀胱压阈压=排尿前膀胱压排尿体积=排出的体积排尿压力=排泄期间峰值压力自发活性=充满期间膀胱压力波动的平均幅度结果计算化合物给药前后每一个参数的平均值。对于每一个化合物而言，测定的参数的变化与给药前获得的值相比，表示为抑制百分率。也对数据进行2-元方差分析以确定所测变量变化的显著性差异(p＜0.05)。在该大鼠模型中的最显著特征为膀胱充满时的自发性收缩。
该研究的结果示于表Ⅱ中。
表Ⅱ对体内自发收缩的抑制
d在肥大的大鼠膀胱模型中总自发收缩数值的降低百分率e该化合物(mp 234-236℃(225℃软化))前一批测定，显示IC50=0.57±0.34μM(n=4)f该化合物mp 195-196℃前一批所获得的实测值，IC50=0.21±0.04μM(n=4)g在肥大的大鼠膀胱模型中自发收缩的幅度的变化百分率所以，本发明的化合物对平滑肌收缩性具有明显的作用，可用于治疗尿失禁、膀胱过敏和肠疾病、哮喘、高血压、中风及其它与上相似的疾病，通过口服、胃肠道外给药或对于需要的病人吸入给药，用激活钾通道化合物治疗以上疾病。
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基、3-10个碳原子的环烷基、2-10个碳原子的羟基烷基或1-10个碳原子的氟代烷基；R2和R3独立地为氢或选自下列基团的酰基取代基甲酰基、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、2-11个碳原子的直链烷氧基羰基、4-11个碳原子的支链烷氧基羰基、4-11个碳原子的环烷氧基羰基、2-11个碳原子的链烯氧基羰基、6-12个碳原子的芳烷氧基羰基、1-7个碳原子的烷基磺酰基、7-12个碳原子的芳酰基、9-20个碳原子的芳基链烯酰基、6-12个碳原子的芳基磺酰基、8-12个碳原子的芳基链烷酰基或7-12个碳原子的芳基烷基磺酰基；前提是当R3为2-11个碳原子的直链烷氧基羰基、4-11个碳原子的支链烷氧基羰基、4-11个碳原子的环烷氧基羰基、2-11个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基时，R2一定为氢；A为下式的取代的苯基
其中R4和R5独立地为氰基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的氟代烷氧基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、氨磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、6-12个碳原子的芳基亚磺酰氨基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的烷基氨基甲酰基、4-14个碳原子的二烷基氨基甲酰基、2-7个碳原子的烷基甲酰氨基、7-13个碳原子的芳基甲酰氨基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的全氟烷基磺酰基、6-12个碳原子的芳基磺酰基、氯、溴、氟、碘、1-咪唑基、羧基或氢，前提是R4和R5二者不都是氢；或A为下式的取代的苯基
或A为下式的具有二个或三个取代基的苯基
其中取代的位置为R6,R7-、R6,R8-、R6,R9-、R6,R10-、R7,R8-、R7,R9-和R6,R8,R10-并且R6为甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基；R7为甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基；R8为甲基、氟、溴、甲氧基或氰基；R9为甲基、氟、氯、甲氧基、氰基或三氟甲基；R10为甲基、氟、氯或甲氧基；或A为下式的取代的苯基
其中R11为F、1-10个碳原子的全氟烷基或1-10个碳原子的全氟烷氧基。
2．根据权利要求1的化合物，其中R1为1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的氟代烷基。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中R1为3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的多氟烷基。
4．根据前面权利要求中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、7-12个碳原子的芳酰基、9-20个碳原子的芳基链烯酰基、2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基；前提是当R3为2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基时，R2一定是氢。
5．根据前面权利要求中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、3或5个碳原子的直链烷氧基羰基、5个碳原子的支链烷氧基羰基、4个碳原子的链烯氧基羰基或8个碳原子的芳烷氧基羰基；前提是当R3为3或5个碳原子的直链烷氧基羰基、5个碳原子的支链烷氧基羰基、4个碳原子的链烯氧基羰基或8个碳原子的芳烷氧基羰基时，R2一定是氢。
6．根据前面权利要求中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、7-12个碳原子的芳酰基或9-20个碳原子的芳基链烯酰基。
7．根据前面权利要求中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基或3-7个碳原子的链烯酰基。
8．根据前面权利要求中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为下式的具有二个或三个取代基的苯基
其中取代的位置为R6,R7-、R6,R8-、R6,R9-、R6,R10-、R7,R8-、R7,R9-和R6,R8,R10-和R6为甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基；R7为甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基；R8为甲基、氟、溴、甲氧基或氰基；R9为甲基、氟、氯、甲氧基、氰基或三氟甲基；R10为甲基、氟、氯或甲氧基。
9．根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为甲基、乙基或氯；R7为甲基、乙基或氯；R8为甲基、溴或氰基；R9为氰基、氯或甲基；R10为甲基或氯。
10．根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基的变化在位置组合R6,R8-或R7,R8-处，和R6为三氟甲基、氟或氯；R7为氟或氯；R8为氟。
11．根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基的变化在位置组合R6,R9-、R6,R10-或R7,R9-处，和R6为甲基、氟或氯；R7为氟；R9为氟或三氟甲基；R10为氟。
12．根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代的位置为R6,R7-、R6,R9-或R6,R8,R10-，其中R6为甲基、乙基或氯；R7为甲基或氯；R8为甲基、溴或氰基；R10为甲基或氯。
13．根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代的位置为R7,R8-、R7,R9-、R6,R9-或R6,R10-；其中R6为甲基或氯；R7为甲基、乙基或氯；R8为氰基或甲基；R9为氰基、氯或甲基；R10为甲基或氯。
14．根据权利要求1-7中任何一项的化合物，其中A为下式的取代的苯基
其中R4和R5独立地为氰基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的氟代烷氧基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、氨磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、6-12个碳原子的芳基亚磺酰氨基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的烷基氨基甲酰基、4-14个碳原子的二烷基氨基甲酰基、2-7个碳原子的烷基甲酰氨基、7-13个碳原子的芳基甲酰氨基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的全氟烷基磺酰基、6-12个碳原子的芳基磺酰基、氯、溴、氟、碘、1-咪唑基、羧基或氢，前提是R4和R5二者不都是氢。
15．根据权利要求14的化合物及其药学上可接受的盐，其中R4和R5独立地为氰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的氟代烷氧基、氯、溴、氟、碘、或氢，前提是R4和R5二者不都是氢。
16．根据权利要求14或15的化合物及其药学上可接受的盐，其中R4和R5独立地为氰基、甲基、乙基、三氟甲基、1-2个碳原子的氟代烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、1-2个碳原子的氟代烷氧基、氯、溴、氟或氢，前提是R4和R5二者不都是氢。
17．根据权利要求1-7中任何一项的化合物，其中A为下式的取代的苯基
18．根据权利要求1-7中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为下式的取代的苯基
其中R11为F、1-10个碳原子的全氟烷基或1-10个碳原子的全氟烷氧基。
19．权利要求1的化合物为4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[2-(1,2-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-异丙基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[2-(1-乙基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(3,4-二氧代-2-丙基氨基-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-环戊基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-异丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-甲基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；(S)-4-[2-仲-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；(R)-4-[(2-仲-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[3,4-二氧代-2-(2,2,3,3,3-五氟代-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；N-[2-(4-氰基-苄基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-N-(1,2,2-三甲基-丙基)-丁酰胺或其药学上可接受的盐；N-(4-氰基-苄基)-N-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基]-丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐；戊酸(4-氰基-苄基)-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基]-酰胺或其药学上可接受的盐；己酸(4-氰基-苄基)-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基]-酰胺或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯苄基氨基)-4-(1,1-二甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；N-(2,4-二氯苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺或其药学上可接受的盐；N-(2,4-二氯苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(叔-丁基氨基)-4-(2,4-二氯苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,4-二氯苄基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯苄基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；N-(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺或其药学上可接受的盐；N-(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺或其药学上可接受的盐；N-(叔-丁基)-N-[2-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丙酰胺或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-4-(1,2-二甲基-2-氟代-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氯苄基氨基)-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；(R)-3-(2,4-二氯苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,4-二氯苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,4-二氯苄基氨基)-4-(1,1-二甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二氯-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；(R)-3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(4-溴代-2,6-二甲基-苄基氨基)-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氯-4,6-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-4,6-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；2-氯4{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2-乙基-苄基氨基)-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-[(1,1-二甲基-丙基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基-丙基氨基)-4-(2,4,6-三甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,5-二氯-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,5-二氯-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-氯-2-甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氟-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-5-氟-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,5-二氟-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,5-二氟-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二氯-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4,6-三甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,6-二氯-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-{[2-(1-乙基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(3,4-二甲氧基-苄基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4,6-三甲氧基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二甲氧基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二氟-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,6-二氟-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,3-二甲氧基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,5-二氟-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,5-二甲氧基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,3-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-[(2-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-乙基-4-[(2-异丙基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐；3-乙基-4-{[(2-(1-乙基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；(R)-3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2,6-二甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2,6-二甲基-苄基氨基)-4-叔-丁氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2,6-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-4,6-二甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氯-4,6-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-4,6-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-4,6-二甲基-苄基氨基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；2-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-2-氯-苄腈或其药学上可接受的盐；2-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-2-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-2-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2-乙基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2-乙基-苄基氨基)-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-溴-2-乙基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-[(1,1-二甲基-丙基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,6-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,6-二甲基-苄基氨基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐；4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-3-甲氧基-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2-甲氧基-6-甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(4-氟-2-三氟甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-氟-2-三氟甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二氟-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氟-5-三氟甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氯-5-氟-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,5-二氟-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,4-二氟-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,4-二氟-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,5-二氟-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-氟-5-三氟甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,5-双-三氟甲基-苄基氨基)-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,5-二氟-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(2-氟-1,2-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；N-(2-氯-4-氰基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺或其药学上可接受的盐；N-(2-氯-4-氰基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺或其药学上可接受的盐；3-(2,4-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,3-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基-丙基氨基)-4-(2,4,6-三甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,5-二氯-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2,5-二氯-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,4-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,4-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,5-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,5-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3,5-二氯-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3,5-二氯-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-氯-4-甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-氯-4-甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-氯-4-{[2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐；3-(2,5-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2,5-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-氯-2-甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-氯-2-甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；N-(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐；3-(2,3-二氯-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(叔-丁基氨基)-4-(2,3-二氯-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；N-(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-丁酰胺或其药学上可接受的盐；3-(4-氟-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-三氟甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(4-氟-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(1,1-二甲基-丙基氨基)-4-(4-氟-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-氟苄基-氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-氟-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-三氟甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(2-三氟甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-叔-丁基氨基-4-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-三氟甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(2-氟-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐；3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐。
20．所述物质的药用组合物，它包含权利要求1-19中任何一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
21．降低平滑肌收缩负性作用的方法，它包括对于需要此治疗的患者经口服或胃肠道外给予权利要求1-19中任何一项所定义的(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求20所定义的药用组合物。
22．根据权利要求21的方法，其中所述平滑肌负性收缩引起尿失禁。
23．根据权利要求21的方法，其中所述平滑肌负性收缩引起过敏性肠综合征。
24．权利要求1-19中任何一项所要求的化合物用作药用或治疗物质。
25．权利要求1-19中任何一项所要求的化合物用于治疗与平滑肌收缩有关的疾病或症状。
26．根据权利要求25的化合物，其中所述平滑肌负性收缩引起尿失禁。
27．根据权利要求25的方法，其中所述平滑肌负性收缩引起过敏性肠综合征。
28．权利要求1-19中任何一项所定义的式(Ⅰ)化合物的制备方法，它包括使式(Ⅱ)化合物
其中X和X’为离去基团，与式(Ⅲ)化合物反应A1-CH2NH2(Ⅲ)其中A1为前面所定义的A或可由其转变的基团，然后用式(Ⅳ)化合物处理
其中Ra1和Ra2分别为前面所定义的R1和R2或在溶剂中可由其转变的基团，并在有或无苄基氮保护的情况下，任选使产物与适当的酸酐在吡啶中反应，从而连接R2和/或R3，然后可任选形成其药学上可接受的盐。
29．根据权利要求28的方法，其中所述溶剂为乙醇、乙腈或适当的胺(Ⅳ)。
30．根据权利要求28或29的方法，其中二氯甲烷用作助溶剂。
31．根据权利要求28-30中任何一项的方法，它包括在二氯甲烷、四氢呋喃和/或N,N-二甲基甲酰胺或任何其它适当的溶剂中，使式(Ⅱ)化合物的钠、钾或锂盐，其中X为甲氧基、乙氧基、丁氧基、异丙氧基或相似的离去基团和X’为NHR1，与适当的酸酐反应，然后在室温下，在溶剂如乙腈中用上面所定义的式(Ⅲ)化合物处理。
全文摘要
通过钾通道调节用于治疗与平滑肌收缩有关的疾病的式(Ⅰ)化合物,其中R
文档编号A61P9/12GK1230173SQ97197755
公开日1999年9月29日 申请日期1997年7月16日 优先权日1996年7月17日
发明者M·M·安塔内, D·R·赫尔布斯特, G·R·麦法拉内, E·G·贡德森, B·H·希尔斯, D·A·夸格利尔托, R·F·格雷西法, J·A·布特拉, A·M·吉尔伯特 申请人:美国家用产品公司