专利名称：右旋酮洛芬制剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于解热、镇痛和消炎药右旋酮洛芬(dexketoprofen)制剂，特别是涉及其多种剂型的处方及其制备工艺。
酮洛芬(ketoprofen)系一解热、镇痛和消炎药物，它为消旋体。研究发现其右旋体为具活性的光学异构体，但迄今尚未成为一个药物上市。而且，迄今仅报道了右旋酮洛芬肠溶片，难以适应临床治疗的需要。
本发明的目的是克服上述右旋酮洛芬肠溶片单一剂型的不足，提供适应临床需要的注射剂、口服液体制剂、小粒制剂、肠溶胶囊剂、口服缓释制剂、外用制剂和栓剂等多种剂型。
本发明通过下述方法实施的以光学活性右旋酮洛芬为主药，加不同的辅料分别制成注射剂、口服液体制剂、小粒制剂(填入硬胶囊或其他单剂容器内)、肠溶硬胶囊剂、软胶囊剂、口服缓释制剂、外用制剂和栓剂等多种剂型。
右旋酮洛芬注射剂制备取右旋酮洛芬0.01～50％，置容器内，加适量注射用水，搅拌，加氯化钠0.45～2.7％，苯甲醇1～3％，在搅拌下缓缓加入添加剂碱(如碳酸钠)、弱碱或弱碱盐组成的缓冲液0.01～10％至酰托普利完全溶解，加注射用水10～99％至全量。溶液经微孔过滤，灌封于玻璃安瓿内，120℃灭菌30分钟。成品每ml含右旋酮洛芬0.1～100mg。
右旋酮洛芬口服液体制剂制备取右旋酮洛芬0.1～50％，2～20碳的二元、三元或多元酸(如柠檬酸等)0～50％，蔗糖、乳糖或其他动植物提炼糖0～50％，甜菊总甙、糖精或其他天然或人工合成增甜剂0～10％，苯甲酸钠或尼泊金酯类防腐剂0～0.5％，八角茴香油或其他天然或人工合成芳香剂0～10％，羧甲基纤维素钠或其他纤维素衍生物或聚羧乙烯或其他高分子聚合物0～30％，精制滑石粉0～5％，乙醇0～50％，纯水10～99％，将药物用溶剂溶解后，加相应的辅料搅匀分别制成溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂等口服液体制剂。
右旋酮洛芬小粒制剂制备取右旋酮洛芬0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，乳糖0～80％，硫酸钙0～40％，磷酸氢钙0～20％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素)0～20％，硬脂酸或其金属盐(如硬脂酸镁)0.3～1％，滑石粉0～6％，微粉硅胶0～3％，纯水0～10％。将药物磨成细粉，过80～120目筛。将原辅料充分混匀(过40～80目筛1～5次)，填充入硬胶囊或塑料袋或其他单剂容器内，或将药物制剂制成颗粒、小丸、微丸和微囊等小粒制剂填充入硬胶囊、塑料袋或其他单剂容器内，每剂含右旋酮洛芬0.1～300mg。
右旋酮洛芬肠溶胶囊剂的制备；将上述制成的右旋酮洛芬小粒制剂直接填充入或以0.01～20％二醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、肠溶丙烯酸树脂或其他肠溶包衣液，包衣后填充入肠溶胶囊内，或填充入普通胶囊后以0.01～20％肠溶包衣液包衣，每粒肠溶胶囊含右旋酮洛芬0.1～300mg。
右旋酮洛芬软胶囊制备取右旋酮洛芬0.1～50％，甘露醇0～30％，聚乙二醇1～60％，甘油0.1～30％，聚乙烯吡咯烷酮0～20％，山梨醇0～30％，表面活性剂(如脱水山梨醇酯类)0～5％，微粉硅胶0～3％，纯水0～50％，乙醇0～50％，色素0～5％。将药物粉碎成80～120目筛的细粉或药物用乙醇溶解后与辅料混匀填充入软胶囊内。以0.01～20％邻苯二甲酸醋纤维素、肠溶丙烯酸树酯或其他肠溶包衣液包衣后可制成肠溶软胶囊剂。每粒软胶囊含右旋酮洛芬0.1～300mg。
右旋酮洛芬口服缓释剂制备速释部分取右旋酮洛芬0.1～30％，乳糖0～60％，淀粉或改性淀粉5～40％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素)0～20％，羧甲基淀粉钠0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸镁0.3～1％，滑石粉0～6％，乙醇0～10％，纯水1～10％；缓释部分取右旋酮洛芬0.1～30％，糊精0～20％，淀粉或改性淀粉0～50％，阿拉伯胶或其他天然胶0～20％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或邻苯二甲酸醋酸纤维素)0～60％，丙烯酸树脂0～50％，蔗糖粉0～20％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，虫胶或其他天然胶0～20％，硬脂酸或其金属盐0～3％，滑石粉0～6％，纯水1～10％，乙醇0～10％。将右旋酮洛芬粉碎，过80～120目筛，与辅料混匀，过40～60目筛1～5次，加淀粉浆或其他粘性辅料溶液，过8～30目筛制成颗粒，干燥，制成速释部分。按同法加虫胶或其高分子材料溶液将缓释组分制成干燥颗粒。将速释与缓释颗粒按1∶99～99∶1的比例混合，过8～30目筛1～5次，加入硬脂酸镁混匀，压成片剂或填充入胶囊，再以0.01～20％邻苯二甲酸醋酸纤维素、肠溶丙烯酸树脂或其他肠溶包衣液包衣，每片片剂或每粒胶囊含右旋酮洛芬0.1～500mg。
右旋酮洛芬外用制剂制备软膏剂或乳膏剂取酰托普利0.1～30％，单硬脂酸甘油脂1～30％，硬脂酸1～40％，凡士林1～30％，月桂醇硫酸酯钠0.1～10％，甘油1～20％，纯水0～30％。将单硬脂酸甘油酯，硬脂酸和凡士林加热，加入右旋酮洛芬搅匀。另将月桂醇硫酸酯和甘油溶于水中，并加热至50～120℃，在搅拌下缓慢加入上述甘油中，搅拌至冷凝，在温度降至20～40℃时再通过乳匀机或胶体磨使其更细腻、均匀，制管。每g软膏或乳膏含0.1～300mg。制备透皮贴剂时取右旋酮洛芬0.1～30％，橡胶或丙烯酸树脂1～50％，松香0～50％，凡士林0～20％，羊毛脂0～30％，液体石蜡0～20％，乙醇或其他有机溶剂0～20％。将橡胶片或丙烯酸树脂浸入适量溶剂中，使溶胀成凝胶状，加入凡士林、羊毛脂、液状石蜡和右旋酮洛芬，搅拌0.5～4小时后，加松香，再搅拌0.5～4小时，膏料涂片，每cm2贴剂含右旋酮洛芬0.1～300mg。
右旋酮洛芬栓剂制备取右旋酮洛芬0.1～30％，液状石蜡1～40％，半合成脂肪酸酯或其他脂溶性基质0～99％，聚乙二醇或其他水溶性基质0～99％，可可豆油0～30％，表面活性(如吐温80)0.01～5％，将右旋酮洛芬研细，过80～120目筛，加至熔融的基质内，加其他辅料搅匀，制成栓剂，每粒栓剂含右旋酮洛芬0.1～300mg。
将右旋酮洛芬分别制成注射剂、口服液体制剂、小粒制剂、肠溶硬胶囊剂、软胶囊剂、口服缓释制剂、外用制剂和栓剂等多种剂型后，以不同的给药途径用药，可满足临床治疗的需要和受病人的欢迎。
实例一 右旋酮洛芬注射剂处方右旋酮洛芬2.5～5g碳酸钠1～2g氯化钠9～18g苯甲醇9～18g注射用水加至 1000ml制备工艺按处方量准确称取右旋酮洛芬置一容器中，加适量注射用水，搅拌，按处方量加入氯化钠和苯甲醇，在搅拌下渐渐加入0.1mol/L碳酸钠溶液至右旋酮洛芬全溶，并调节PH7～7.2，加注射用水至全量，溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，溶液灌封于玻璃安瓿内(每ml含右旋酮洛芬2.5mg)，制剂经流通蒸汽灭菌30分钟。
实例二 右旋酮洛芬糖浆处方右旋酮洛芬 2～5g柠檬酸 3～5g苯甲酸钠1～3g蔗糖500～820g香料(液体) 0.1～0.5g蒸馏水 加至1000ml制备工艺取右旋酮洛芬5g、柠檬酸5g、苯甲酸钠3g，加蒸馏水400ml搅拌，过滤至澄明，滤液内加蔗糖820g，溶解后再过滤，自过滤器上添加蒸馏水至950ml，加香料、搅匀，用蒸馏水加至全量。每ml糖浆含右旋酮洛芬5mg。
实例三 右旋酮洛芬小粒制剂处方右旋酮洛芬 300mg淀粉600g微晶纤维素 200g羟丙基甲基纤维素50g低取代羟丙基纤维素 50g滑石粉 3g硬脂酸镁1g制备工艺将右旋酮洛芬磨成细粉，过100目筛，将原料和辅料混匀，过60目筛二次，加7％淀粉浆，用20目筛制成颗粒或用制丸机制成小丸，填充入硬胶囊或小塑料袋内，每粒胶囊或每袋含右旋酮洛芬12.5mg或25mg。
实例四 右旋酮洛芬肠溶胶囊将实例三中制成的右旋酮洛芬小粒制剂，填充入肠溶胶囊内或填充入普通硬胶囊内后用7％邻苯二甲酸醋酸纤维素溶液包衣。每粒肠溶胶囊含右旋酮洛芬12.5mg或25mg。
实例五 右旋酮洛芬缓释片处方速释部分 缓释部分右旋酮洛芬 15g右旋酮洛芬 15g乳糖 60g糊精 3g淀粉 20g羟丙基甲基纤维素 30g低取代羟丙基纤维素 10g蔗糖粉 1g7％淀粉浆 适量 淀粉 15g硬脂酸镁 1g 硬脂酸 15g10％虫胶溶液 20ml乙醇 适量蒸馏水 适量制备工艺将原料右旋酮洛芬磨成细粉过100目筛，将原料与辅料的细粉混合均匀，过60目筛二次，加7％淀粉浆，用20目筛制成颗粒，于50～55℃鼓风烘箱干燥，制成速释部分干燥颗粒。按同法将缓释部分制成干燥颗粒。将速释和缓释两部分的干燥颗粒混合，经16目筛过筛2次，加入硬脂酸镁混匀，压片，每片含右旋酮洛芬25mg。
实例六 右旋酮洛芬缓释胶囊处方同实例五、
制备工艺同实例五，将速释和缓释两部分的干燥颗粒混合后，并经16目筛过筛2次，填充入胶囊，每粒含右旋酮洛芬25mg。
实例七 右旋酮洛芬肠溶缓释制剂将实例五或实例六制得的缓释片或缓释胶囊以7％邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣液包衣即得右旋酮洛芬肠溶缓释片或右旋酮洛芬缓释胶囊，或将实例六中的混匀的速、缓释颗粒填充入肠溶胶囊内，每片或每粒胶囊含右旋酮洛芬25mg。
实例八 右旋酮洛酚软膏剂处方右旋酮洛芬 2.0g单硬脂酸甘油酯 17.0g凡士林 13.0g月桂醇硫酸酯钠 1.5g甘油 10.0g蒸馏水 46.0ml制备工艺将单硬脂酸甘油酯，硬脂酸和凡士林加热熔融，加入右旋酮洛芬搅匀，另将月桂醇硫酯钠和甘油溶于水中，并加热至80℃左右于搅拌下渐渐加入上述油相中，搅拌至冷凝，在温度降至30℃时再通过乳匀机或胶体磨使其更细腻、均匀，制管。从软管中挤出5～10cm(≈右旋酮洛芬10～20mg)涂敷使用。
实例九 右旋酮洛芬透皮贴剂处方右旋酮洛芬 9.5g丙烯酸酯共聚物 29g松香29g凡士林 6g羊毛脂 2g液状石蜡0.5g乙醇72g制备工艺将丙烯酸酯共聚物浸入适量乙醇中，使溶胀成凝胶状，加入凡士林、羊毛脂液状石蜡和右旋酮洛芬，搅拌1.5～2小时后，加入松香，再搅拌2小时左右，膏料涂布，100cm2布上涂布1.2～1.5g，涂布干燥。16cm2含右旋酮洛芬30mg。
实例十 右旋酮洛芬栓剂处方右旋酮洛芬3g液状石蜡油3.5g半合成脂肪酸酯适量共制成100粒制备工艺取旋酮洛芬研细，加液状石蜡混匀，另取半合成脂肪酸酯至水浴上熔化，将前者加入搅匀，注入已涂有滑润剂的栓模内，冷却，剥去多余部分，推出即得，每粒重250g，含右旋酮洛芬30mg。
权利要求
1.一种右旋酮洛芬制剂，其特征是以光学活性右旋酮洛芬为主药，加不同的辅料，分别制成注射剂、口服液体制剂、小粒制剂、肠溶硬胶囊剂、软胶囊剂、口服缓释制剂、外用制剂和栓剂等多种剂型。
2.按权利要求1所述的那种右旋酮洛芬制剂，其特征是制备注射剂时取右旋酮洛芬0.01～50％，氯化钠0.45～2.7％，苯甲醇1～3％，碱(如碳酸钠)、弱碱或弱碱盐组成的缓冲液0.01～10％，注射用水10～99％。
3.按权利要求1所述的那种右旋酮洛芬制剂，其特征是制备口服液体制剂时取右旋酮洛芬0.1～50％，2～20碳的二元、三元或多元酸(如柠檬酸等)0～50％，蔗糖、乳糖或其他动植物提炼糖0～50％，甜菊总甙、糖精或其他天然或人工合成增甜剂0～10％，苯甲酸钠或尼泊金酯类防腐剂0～0.5％，八角茴香油或其他天然或人工合成芳香剂0～10％，羧甲基纤维素钠或其他纤维素衍生物或聚羧乙烯或其他高分子聚合物0～30％，精制滑石粉0～5％，乙醇0～50％，纯水10～99％。
4.按权利要求1所述的那种右旋酮洛芬制剂，其特征是制备小粒制剂时，取右旋酮洛芬0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，乳糖0～80％，硫酸钙0～40％，磷酸氢钙0～20％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素)0～20％，硬脂酸或其金属盐(如硬脂酸镁)0.3～1％，滑石粉0～6％，微粉硅胶0～3％，纯水0～10％。
5.按权利要求1和4所述的那种右旋酮洛芬制剂，其特征是将药物制成颗粒、小丸、微丸和微囊等小粒制剂填充入硬胶囊、塑料袋或其他单剂容器内。
6.按权利要求1和4所述的那种右旋酮洛芬制剂，其特征是将右旋酮洛芬小粒制剂直接填充或以0.01～20％二醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、肠溶丙烯酸树脂或其他肠溶包衣液包衣后填充入肠溶胶囊内，或填充入普通胶囊后以0.01～20％肠溶包衣液包衣。
7.按权利要求1所述的那种右旋酮洛芬制剂，其特征是制备软胶囊时取右旋酮洛芬0.1～50％，甘露醇0～30％，聚乙二醇1～60％，甘油0.1～30％，聚乙烯吡咯烷酮0～20％，山梨醇0～30％，表面活性剂(如脱水山梨醇酯类)0～5％，微粉硅胶0～3％，纯水0～50％，乙醇0～50％，色素0～5％。以0.01～20％邻苯二甲酸醋纤维素、肠溶丙烯酸树酯或其他肠溶包衣液包衣后可制成肠溶软胶囊剂。
8.按权利要求1所述的那种右旋酮洛芬制剂，其特征是制备口服缓释制剂时，速释部分取右旋酮洛芬0.1～30％，乳糖0～60％，淀粉或改性淀粉5～40％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素)0～20％，羧甲基淀粉钠0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸镁0.3～1％，滑石粉0～6％，乙醇0～10％，纯水1～10％；缓释部分取右旋酮洛芬0.1～30％，糊精0～20％，淀粉或改性淀粉0～50％，阿拉伯胶或其他天然胶0～20％，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素或邻苯二甲酸醋酸纤维素)0～60％，丙烯酸树脂0～50％，蔗糖粉0～20％，微晶纤维素或粉状纤维素0～50％，虫胶或其他天然胶0～20％，硬脂酸或其金属盐0～3％，滑石粉0～6％，纯水1～10％，乙醇0～10％。将速释与缓释颗粒按1∶99～99∶1的比例混合，过8～30目筛1～5次，加入硬脂酸镁混匀，压成片剂或填充入胶囊，再以0.01～20％邻苯二甲酸醋酸纤维素、肠溶丙烯酸树脂或其他肠溶包衣液包衣。
9.按权利要求1所述的那种右旋酮洛芬制剂，其特征是制备外用制剂软膏剂或乳膏剂时取酰托普利0.1～30％，单硬脂酸甘油脂1～30％，硬脂酸1～40％，凡士林1～30％，月桂醇硫酸酯钠0.1～10％，甘油1～20％，纯水0～30％。制备透皮贴剂时取右旋酮洛芬0.1～30％，橡胶或丙烯酸树脂1～50％，松香0～50％，凡士林0～20％，羊毛脂0～30％，液体石蜡0～20％，乙醇或其他有机溶剂0～20％。
10.按权利要求1所述的那种右旋酮洛芬制剂，其特征是制备栓剂时取右旋酮洛芬0.1～30％，液状石蜡1～40％，半合成脂肪酸酯或其他脂溶性基质0～99％，聚乙二醇或其他水溶性基质0～99％，可可豆油0～30％，表面活性(如吐温80)0.01～5％。
全文摘要
本发明涉及一种光学活性右旋酮洛芬的制剂,以右旋酮洛芬为主药,加不同的辅料分别制成注射剂、口服液体制剂(如糖浆等)、小粒制剂(填充入硬胶囊、塑料袋或其他单剂容器内)、肠溶硬胶囊剂、软胶囊剂、口服缓释制剂、外用制剂(如软膏剂和透皮贴膏等)和栓剂等多种剂型。以不同的给药途径用药,双满足临床治疗的需要和受病人的欢迎。
文档编号A61K9/48GK1260172SQ98122858
公开日2000年7月19日 申请日期1998年12月18日 优先权日1998年12月18日
发明者谢美华 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院