专利名称：胞二磷胆碱的口服制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗神经系统疾病的脑代谢改善药物的口服制剂及制备方法，具体来说是一种胞二磷胆碱的口服制剂及制备方法。
胞二磷胆碱为核苷衍生物，能促进卵磷脂的生物合成。它能增强脑干网状结构，尤其是与意识密切相关的上行网状结构激动系统的机能；并增强锥体系统的机能，改善运动麻痹；通过减少大脑血管阻力，增加大脑血流与氧耗量，促进大脑物质代谢。当患者的大脑和中枢神经系统因各种外伤而产生脑组织代谢障碍和意识障碍时，对促进大脑功能的恢复和苏醒有一定作用。胞二磷胆碱主要用于由任何病因脑损伤所引起的功能和意识障碍的治疗，如脑外伤、脑手术、中风后遗症、中枢神经系统急性损伤等的治疗。当意识障碍有望恢复时，胞二磷胆碱又能促进恢复过程，因此目前又发展到对患有脑血管疾病作康复治疗，如用于对健忘、丧失注意力、不能全神贯注和运动神经缺陷的老年病的治疗。
据统计，我国脑血管意外年发病率为217/10万，高于西方，除死亡病例外，每年要产生脑血管意外病人40-50万，可见，各种原因引起的神经后遗症是一种常见病，多发病。因此对这类病的治疗药物存在着很大的需求。而长期以来胞二磷胆碱的剂型只有注射剂，通常需经静脉或肌注给药，这给许多病人带来不便并增加了治疗费用。
本发明的目的是要提供一种疗效稳定，服用方便、价格经济的胞二磷胆碱口服制剂。
本发明公开的胞二磷胆碱口服制剂可以是胶囊剂、片剂、颗粒剂及口服液。本发明公开的胞二磷胆碱口服制剂由0.001％～99.999％活性成份胞二磷胆碱及99.999％～0.001％的药用辅料组成。所用药用辅料可以是粘合剂、增量剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂等，各药用辅料间的配比可以是任何比例。本发明的胞二磷胆碱口服制剂用于治疗的临床剂量是每日服用含100～800mg量的胞二磷胆碱。
本发明另一个目的是提供胞二磷胆碱口服制剂的制备方法。
本发明公开的胞二磷胆碱胶囊剂是通过下述方法制得的按配制总量的0.001～99.999％称取胞二磷胆碱，称取配制总量99.999～0.001％的增量剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。使胞二磷胆碱量与辅料量之和为100％。将上述两物料混合，加入少量蒸馏水搅拌均匀，使制得的软材能成团而不粘手。将该软材通过筛网制成颗粒，于70-80℃干燥2～3小时。最后充填入胶囊，使每粒胶囊含活性成份胞二磷胆碱50～800mg。
本发明公开的胞二磷胆碱片剂是通过下述方法制得的按配制总量的0.001～99.999％称取胞二磷胆碱，称取配制总量99.999～0.001％的增量剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，混合均匀，使胞二磷胆碱与辅料量之和为100％。湿法制粒，然后压制成片，在70～80℃干燥2～4小时即得。
本发明公开的胞二磷胆碱颗粒剂是通过下述方法制得的按配制总量的0.001～99.999％称取胞二磷胆碱，称取配制总量99.999～0.001％的增量剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，使胞二磷胆碱与辅料量之和为100％。将上述两物料混合均匀，加水搅拌，制成软材然后过筛制成颗粒，于70～80℃干燥2～3小时，再进行无菌分包装，使每一包装含胞二磷胆碱50～800mg。
本发明公开的胞二磷胆碱口服液是通过下述方法制得的按配制总量的0.001～99.999％称取胞二磷胆碱，称取配制总量99.999～0.001％的矫味剂和无菌水，充分溶解后过滤，使每一剂量胞二磷胆碱的含量为50～10000mg，按临床用量服用。
本发明所用的药用辅料均为常用的辅料，增量剂(即填充剂)为淀粉及其衍生物、糖类、无机化合物、有机盐类等；粘合剂为淀粉及其衍生物、糊精、糖粉、明胶浆、PVP胶浆等；润滑剂为淀粉、硬脂酸镁、氢氧化铝等；矫味剂为常用的甜味剂或芳香剂等。
本发明应用放射活性标记物CH3-14C标记胞二磷胆碱，研究了其口服生物利用度。实验证明，口服吸收是缓慢而完全的，24小时后肠内容物没有发现残余的放射性。血药浓度高而持久，口服5.5小时血药浓度达高峰，而后慢慢减少。胞二磷胆碱或其标记代谢物广泛地分布各器官，脑部的放射性证实了它以不同的方式参与了磷脂类的合成。
试验证实口服胞二磷胆碱的生物利用度为92.46％，与静注疗效基本相当。具体数据如下
表1、雄性大鼠口服4mg/kg的胞二磷胆碱后，每10ml血样放射活性率，以平均值和标准差表示
表2 雄性大鼠口服4mg/kg的胞二磷胆碱，尿及粪便中的放射活性率，以平均值和标准差表示
i.V77.42
P.o71.58胞二磷胆碱口服生物利用度AUC024ip.0AUC024i.V=92.46%]]>本发明分别对小鼠和大鼠进行了口服与注射胞二磷胆碱的急性毒性试验，结果如下
通过研究小鼠一次性口服高剂量的胞二磷胆碱胶囊后全身中毒表现，表明以8000mg/kg的剂量口服胞二磷胆碱胶囊，动物未见死亡，仅出现活动减少，萎糜，一般状态良好，停药后恢复。上述结果表明该药口服用药是安全的。
本发明的胞二磷胆碱口服剂常用量为成人一次100～200mg，一日2～3次，儿童一次100mg，一日2～3次。疗养期一次100mg，一日3次，一般连续服用6-12个月。
本发明制得的胞二磷胆碱口服剂在高温(40℃、60℃、80℃)、高湿条件下放置10天，各项指标均无明显变化。加速试验3个月，其性状、降解产物及含量、溶出度均未见明显异常，说明本发明口服剂质量稳定。
用本发明提供的胞二磷胆碱口服剂制备方法制得的胞二磷胆碱口服剂服用方便、安全可靠、疗效确切，价格较注射剂低廉，是一种新的胞二磷胆碱制剂。
实例1分别称取胞二磷胆碱106g，淀粉45g、乳糖45g、羟丙甲基纤维素3g，硬脂酸镁1g，加少许蒸馏水搅拌均匀，将制得的软材通过20目筛网成颗粒，于70℃干燥3小时，然后充填入1000粒空胶囊壳中。实例2分别称取胞二磷胆碱53g、糊精23g、微晶纤维素3g、乳糖20g、PVP 1.5g、硬脂酸镁1g，如实例1所述方法制成湿颗粒，于80℃干燥2小时，然后充填入2000粒空胶壳中。实例3分别称取胞二磷胆碱106g，淀粉40g、糖粉40g、羟丙甲基纤维素3g，微粉硅胶1g，混合均匀，湿法制粒后压制成1000片，在80℃干燥3小时，即得。实例4分别称取胞二磷胆碱120g，淀粉650g、甘露醇20g、乳糖650g、羟丙甲基纤维素15g，硬脂酸镁4g，如实施例1方法制成颗粒，在80℃干燥3小时，按实际使用剂量可分装成每包含胞二磷胆碱50～800mg。实例5称取胞二磷胆碱100g、糖精钠2.5g，加无菌水至1000ml，溶解，分别按实际使用剂量分装成每包装含胞二磷胆碱50～10000mg。
权利要求
1.一种胞二磷胆碱口服制剂，其特征在于所述的口服制剂是由0.001％～99.999％活性成份胞二磷胆碱及99.999％～0.001％的药用辅料组成的胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液。
2.如权利要求1所述的一种胞二磷胆碱口服制剂，其特征在于其中所述的药用辅料可以是常用的增量剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂。
3.如权利要求1或2所述的一种胞二磷胆碱口服制剂，基特征在于其中所述的各药用辅料间的配比可以是任何比例。
4.一种如权利要求1所述的胞二磷胆碱口服制剂的制备方法，其特征在于(1)其中所述的胶囊剂是由下述方法制得的按配制总量的0.001～99.999％称取胞二磷胆碱，称取配制总量99.999～0.001％的增量剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，使胞二磷胆碱量与辅料量之和为100％，将上述两物料混合，加入少量蒸馏水搅拌均匀，将软材通过筛网制成颗粒，于70-80℃干燥2-3小时，然后充填入胶囊，使每粒胶囊含活性成份50～800mg；(2)其中所述的片剂是由下述方法制得的按配制总量的0.001～99.999％称取胞二磷胆碱，称取配制总量99.999～0.001％的增量剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，混合均匀，湿法制粒，然后压制成片，在70～80℃干燥2～4小时，制得的片剂每片含胞二磷胆碱50～800mg；(3)其中所述的颗粒剂是由下述方法制得的按配制总量的0.001～99.999％称取胞二磷胆碱，称取配制总量99.999～0.001％的增量剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，将上述两物料混合均匀，加水搅拌，制成软材然后过筛制成颗粒，于70～80℃干燥2～3小时，再进行无菌分包装，使每一包装含胞二磷胆碱50～800mg；(4)其中所述的口服液是由下述方法制得的按配制总量的0.001～99.999％称取胞二磷胆碱，称取配制总量99.999～0.001％的矫味剂和无菌水，充分溶解后过滤，使每一剂量胞二磷胆碱的含量为50～10000mg。
全文摘要
本发明涉及一种胞二磷胆碱口服制剂及制备方法。本发明的胞二磷胆碱口服剂由胞二磷胆碱和常用药用辅料组成,口服剂的剂型是胶囊剂、片剂、颗粒剂及口服液。本发明的胞二磷胆碱口服剂服用方便、安全可靠、疗效确切,是一种新的胞二磷胆碱制剂。
文档编号A61K9/16GK1260177SQ9812285
公开日2000年7月19日 申请日期1998年12月18日 优先权日1998年12月18日
发明者张丽莉, 李红英, 范永慧 申请人:齐鲁制药厂