专利名称：肝炎灵口服制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药领域，具体是涉及肝炎灵口服制剂、制备方法及应用。
背景技术：
肝炎灵注射液治疗慢性病毒性肝炎的疗效已为临床所肯定，但因注射液使用不便，影响其进一步推广应用，故通过剂型改革研制成片剂等口服制剂供临床应用。
中医认为肝肾虚证，阴虚易生郁热，瘀血阻络证多有湿热久恋气滞血瘀所致，肝炎灵口服制剂擅清热、消肿散结，所以用本品治疗肝湿热证是符合中医理论的。
本发明方剂经临床试验证明具有清热解毒、消肿散结的效用，用于慢性肝炎，能降低转氨酶，提高机体免疫力。肝炎灵口服制剂治疗慢性乙型肝炎，对CPH(慢性迁延性肝炎)和CAH(慢性活动性肝炎)均有改善临床症状和肝功能的疗效，各项主要症状改善的有效率达75％～90％以上；血清ALT的复常率及有效率，CPH为63.5％及78.8％，CAH为66％及86.8％。且无明显不良反应。
发明内容
1.发明目的 (1)本发明提供一种治疗肝炎的中药口服制剂，方便医院临床应用和病人使用，同时可适用于不同程度病情的病人，既安全又有效。
(2)本发明的另一个目的是提供肝炎灵口服制剂的制备方法。
2.技术方案 上述肝炎灵口服制剂，其处方原药材为豆科植物越南槐山豆根单方1250g制成，每日处方量为3～18g。
上述的药物制剂，可以是药剂学上所说任何一种口服剂型。
上述的制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液。
本发明公开的肝炎灵口服制剂的制备方法，其制备步骤如下 (1)取山豆根药1250g，拣去杂质，切成小段，用纯化水清洗，加入多能提取罐中，加纯化水煎煮三次，加水量分别为药材量的6倍、5倍、5倍，煎煮时间为2.0、1.5、1.0小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.20～1.25，90℃测，浓缩液在剧烈搅拌下缓缓加入95％的乙醇至含醇量达70～75％，20℃测，0～4℃冷藏48～60小时，过滤，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.20～1.25，90℃测，浓缩液在剧烈搅拌下缓缓加入95％乙醇至含醇量达85％，20℃测，0～4℃冷藏48～60小时，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，浓缩液边搅拌边加3倍量纯化水，搅拌均匀，再用盐酸(1∶5)调pH值2.5～3.0，继续搅拌5分钟，0～4℃冷藏锅静置冷藏48～60小时，使其沉淀完全，过滤，滤液用氢氧化钠调节pH值至6.5左右，①加糖浆，调整体积，灌封，得口服液；②减压浓缩至稠膏(相对密度为1.25～1.30，50～55℃测)，加适量辅料，制粒，干燥，制成片剂、颗粒剂或胶囊剂。
3.有益效果 本发明方剂具有清热解毒、消肿散结的效用，用于慢性肝炎，能降低转氨酶，提高机体免疫力。经临床试验表明肝炎灵口服制剂治疗慢性乙型肝炎，对CPH(慢性迁延性肝炎)和CAH(慢性活动性肝炎)均有改善临床症状和肝功能的疗效，各项主要症状改善的有效率达75％～90％以上；血清ALT的复常率及有效率，CPH为63.5％及78.8％，CAH为66％及86.8％。且无明显不良反应。
具体实施例方式 实施例1.取山豆根药1250g，拣去杂质，切成小段，用纯化水清洗，加入多能提取罐中，加纯化水煎煮三次，加水量分别为药材量的6倍、5倍、5倍，煎煮时间为2.0、1.5、1.0小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.20～1.25，90℃测，浓缩液在剧烈搅拌下缓缓加入95％的乙醇至含醇量达70～75％，20℃测，0～4℃冷藏48～60小时，过滤，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.20～1.25，90℃测，浓缩液在剧烈搅拌下缓缓加入95％乙醇至含醇量达85％，20℃测，0～4℃冷藏48～60小时，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，浓缩液边搅拌边加3倍量纯化水，搅拌均匀，再用盐酸(1∶5)调pH值2.5～3.0，继续搅拌5分钟，0～4℃冷藏锅静置冷藏48～60小时，使其沉淀完全。过滤，滤液用氢氧化钠调节pH值至6.5左右，减压浓缩至稠膏(相对密度为1.25～1.30，50～55℃测)，加淀粉60g，液晶纤维素60g，制粒，干燥，压片成片剂，制成1000片。
实施例2.取山豆根药1250g，拣去杂质，切成小段，用纯化水清洗，加入多能提取罐中，加纯化水煎煮三次，加水量分别为药材量的6倍、5倍、5倍，煎煮时间为2.0、1.5、1.0小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.20～1.25，90℃测，浓缩液在剧烈搅拌下缓缓加入95％的乙醇至含醇量达70～75％，20℃测，0～4℃冷藏48～60小时，过滤，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.20～1.25，90℃测，浓缩液在剧烈搅拌下缓缓加入95％乙醇至含醇量达85％，20℃测，0～4℃冷藏48～60小时，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，浓缩液边搅拌边加3倍量纯化水，搅拌均匀，再用盐酸(1∶5)调pH值2.5～3.0，继续搅拌5分钟，0～4℃冷藏锅静置冷藏48～60小时，使其沉淀完全。过滤，滤液用氢氧化钠调节pH值至6.5左右，减压浓缩至稠膏(相对密度为1.25～1.30，50～55℃测)，加糊精200g，淀粉200g，制成颗粒1000g，得颗粒剂。
实施例3.取山豆根药1250g，拣去杂质，切成小段，用纯化水清洗，加入多能提取罐中，加纯化水煎煮三次，加水量分别为药材量的6倍、5倍、5倍，煎煮时间为2.0、1.5、1.0小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.20～1.25，90℃测，浓缩液在剧烈搅拌下缓缓加入95％的乙醇至含醇量达70～75％，20℃测，0～4℃冷藏48～60小时，过滤，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.20～1.25，90℃测，浓缩液在剧烈搅拌下缓缓加入95％乙醇至含醇量达85％，20℃测，0～4℃冷藏48～60小时，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，浓缩液边搅拌边加3倍量纯化水，搅拌均匀，再用盐酸(1∶5)调pH值2.5～3.0，继续搅拌5分钟，0～4℃冷藏锅静置冷藏48～60小时，使其沉淀完全。过滤，滤液用氢氧化钠调节pH值至6.5左右，加糖浆200ml，调整体积至1000ml，灌封，得口服液。
实施例4.药理药效学试验研究 观察本发明制剂对大鼠慢性肝损伤的保护作用 (1)动物模型用四氯化碳建立慢性肝损伤模型(大鼠首次给予皮下注射四氯化碳原液5ml/kg体重，以后每周二次皮下注射25％四氯化碳用橄榄油稀释溶液2ml/kg体重，连续20周) (2)试验分组除正常对照组外，其余用慢性肝损伤模型，共分为七组正常对照组(健康大鼠，给予等容量蒸馏水灌胃)、肝炎灵口服制剂浓缩液小剂量组9mg(相当于生药量)/kg、中剂量组18mg/kg、大剂量组36mg/kg、乙肝宁颗粒冲剂组0.8g/kg，以上组别大鼠均按5ml/kg体积给予灌胃，肝炎灵注射液组(腹腔注射肝炎灵注射液0.36ml/kg)、模型组(给予等容量蒸馏水灌胃)，连续给药12周。
(3)观察指标进行ALT、AST、T、A、G、A/G、唾液酸(SA)等各项指标测定，并取肝脏称重，按公式(克组织/体重×100)计算出肝重量系数，然后取肝部分作病理组织学检查。另取肝组织测定羟脯氨酸(Hyd)的含量。
(4)结果 ①模型组大鼠的ALT、AST值升高，肝重量系数明显增加，与正常对照组比较差异显著(P＜0.01)，口服本发明制剂12周后小、中剂量组可使ALT、AST和肝重量系数降低，与模型组相比较差异显著(P＜0.05或P＜0.01)(见表1)。
表1肝炎灵口服制剂对慢性肝损伤大鼠ALT、AST和肝重量系数的影响
与正常对照组相比△△P＜0.01；与模型组相比*P＜0.05，**P＜0.01 ②模型组大鼠血清总蛋白、白蛋白的含量及A/G比值均比对照组明显降低(P＜0.05或P＜0.01)，口服本发明制剂12周后小、中剂量组能使血清白蛋白及A/G比值升高，与模型组相比差异显著(P＜0.05)，但对总蛋白等指标无明显影响(见表2)。
表2肝炎灵口服制剂对慢性肝损伤大鼠血清总蛋白、白蛋白和球蛋白含量及A/G比值的影响
与正常对照组相比△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组相比*P＜0.05，**P＜0.01 ③给四氯化碳20周后，模型组血清中唾液酸和肝组织中羟脯氨酸含量均显著上升，与正常对照组相比差异显著(P＜0.05或P＜0.01)，口服本发明制剂液12周后，肝组织中Hyd含量降低，其中尤其以小、中剂量组为明显，与模型组相比差异显著(P＜0.05)，但对血清中SA含量无明显影响(见表3)。
表3肝炎灵口服制剂对慢性肝损伤大鼠血清SA和肝脏Hyd含量的影响
与正常对照组相比△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组相比*P＜0.05 ④各组肝脏病理组织学检查结果显示，给予肝炎灵口服制剂后，大鼠肝脏病理改变包括肝小叶结构破坏、肝细胞坏死、脂肪变性程度均比模型组轻。
(5)结论以四氯化碳建立慢性肝损伤模型，给予肝炎灵口服制剂9～18mg(相当于生药量)/kg，可明显降低慢性肝损伤大鼠ALT、AST值，并可通过防止血清白蛋白减少使A/G比值增高，而肝组织中羟脯氨酸含量下降，表明本发明制剂具有保护肝功和阻止肝纤维化的发生与发展。病理检查也显示，口服本发明制剂可减轻肝组织的变化、坏死、减少纤维化。提示本发明制剂具有减轻肝损伤，保护肝细胞和抗纤维化作用。
实施例5.临床试验研究 用肝炎灵片剂(规格每片相当于生药量1.25g，口服，每日三次，每次3片)进行治疗慢性肝炎的临床观察，评价此药的疗效与安全性，全组病例共208例，其中CPH(慢性迁延性肝炎)103例，CAH(慢性活动性肝炎)105例。采取随机分组，在CPH病例中，用肝炎灵片治疗52例，用云芝肝泰治疗51例为对照，在CAH病例中，用肝炎灵片治疗53例，用肝炎灵注射液治疗52例为对照，疗程均为3个月。结果表明，肝炎灵片治疗CPH和CAH均有明显改善临床症状和肝功能的疗效，对各主要症状的有效率达75.6％～91.3％，ALT复常率CPH为63.5％，CAH为66％，有效率为78.8％及86.8％。经对照观察结果，肝炎灵片治疗CPH的疗效明显优于云芝肝泰，治疗CAH的疗效稍逊于肝炎灵注射液，但无显著差异。又经随访观察发现，用肝炎灵片治疗ALT复常及好转的CPH和CAH，停药3-5个月及6个月-1年后复查，仅20-30％的病例出现ALT轻度异常或复发现象，说明其远期疗效较好。结合随访结果对CPH及CAH的显效率为44.2％及39.6％，有效率为76.9％及67.9％。
所有病例均未见由药物引起明显的不良反应。治疗期间查血、尿常规及肾功能均未见由药物所致不良影响。
综上所述，肝炎灵口服制剂符合中医理论，具有清热解毒、消肿散结的效用，是治疗慢性乙型肝炎有效的药物，且口服方便，又无副作用。若与肝炎灵注射液配合应用，则将更具临床价值，值得推广应用。
权利要求
1.一种肝炎灵口服制剂，其特征在于它是由豆科植物越南槐山豆根单方1250g原药材所制成，每日处方量为3-18g。
2.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于该制剂的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液。
3.一种制备权利要求1所述的口服制剂的方法，其特征在于制备步骤如下
(1)取山豆根药1250g，拣去杂质，切成小段，用纯化水清洗，加入多能提取罐中，加纯化水煎煮三次，加水量分别为药材量的6倍、5倍、5倍，煎煮时间为2.0、1.5、1.0小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.20～1.25，在90℃测；
(2)将浓缩液在剧烈搅拌下缓缓加入95％的乙醇至含醇量达70～75％，于20℃时测，0～4℃冷藏48～60小时，过滤，滤液减压回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.20～1.25，于90℃测；
(3)将浓缩液在剧烈搅拌下缓缓加入95％乙醇至含醇量达85％，于20℃时测，0～4℃冷藏48～60小时，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味；
(4)将浓缩液边搅拌边加3倍量纯化水，搅拌均匀，再用盐酸(1∶5)调pH值2.5～3.0，继续搅拌5分钟，0～4℃冷藏锅静置冷藏48～60小时，使其沉淀完全，过滤，滤液用氢氧化钠调节pH值至6.5左右，①加糖浆，调整体积，灌封，得口服液；②减压浓缩至稠膏，其相对密度为1.25～1.30，50～55℃测，加适量辅料，制粒，干燥，制成片剂、颗粒剂或胶囊剂。
全文摘要
一种肝炎灵口服制剂，由山豆根单方制成，其制备方法是取山豆根药材切成小段，加水煎煮，煎液浓缩，将浓缩液在搅拌下加乙醇至含醇量达70－75％，冷藏、过滤、滤液减压回收乙醇，将浓缩液在搅拌下加水，加盐酸，调节pH至2.5－3.0，冷藏、过滤，滤液用NaOH调节pH至6.5，减压浓缩至稠膏，然后在稠膏中加相关剂型的适宜辅料，用常规的制剂方法制成片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液。本发明方剂具有清热解毒、消肿散结的效用，治疗慢性肝炎、能降低转氨酶，提高肌体免疫力，经临床试验表明，肝炎灵口服液制剂治疗慢性乙型肝炎，均有改善临床症状和肝功能的疗效，各项主要症状改善的有效率达70－90％以上。
文档编号A61K9/48GK101084987SQ20071002313
公开日2007年12月12日 申请日期2007年6月6日 优先权日2007年6月6日
发明者陈力建, 王恒斌, 顾治平, 阙瑞艳 申请人:常熟雷允上制药有限公司