专利名称:二氯苯胺衍生物的制作方法
本发明涉及对β2-肾上腺素能受体有兴奋作用的二氯苯胺衍生物、其制备方法、含该类衍生物的药物组合物及其在医学上的使用。
本发明提供了通式(Ⅰ)化合物及其生理上可以接受的盐和其溶剂化物(如水化物)。
其中R1代表1个氢原子;R2代表1个氢原子或1个甲基;X代表-(CH2)4-或-(CH2)2C≡C-;Y代表-CH2-、-(CH2)-或-(CH2)3-;Py代表在2-、3-或4-位与分子的其余部分相连的、也可以带有一个选自羟基或甲基的取代基的吡啶基。
应该理解，通式(Ⅰ)化合物有1-2个不对称碳原子，即
基团中的碳原子和当R1和R2不同时，它们相连的碳原子。本发明的化合物包括所有的对映体、非对映异构体及其混合物，还包括外消旋体。在
基团中的碳原子是R构型的化合物较好。
通式(Ⅰ)的较好的一类化合物是R1和R2均代表氢原子，X代表-(CH2)4-，Y代表-CH2-、-(CH2)2-、或-(CH2)3-，Py代表在2或3-位上与分子的其余部分相连接的未取代的吡啶基，或带有一个单羟基的2-吡啶基。
此类中的一些特别可取的化合物是Py是在2-位上与分子的其余部分相连接的未取代的吡啶基。
本发明的最可取的化合物是4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，及其生理上可以接受的盐和溶剂化物。
通式(Ⅰ)化合物的适宜的生理上可接受的盐包括由无机酸或有机酸衍生来的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、二苯基乙酸盐、三苯基乙酸盐、己二酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡萄糖酸盐、丙三羧酸盐、羟基萘甲酸盐如1-羟基或3-羟基-2-萘甲酸盐，或油酸盐。
本发明的化合物对β2-肾上腺素能受体有兴奋作用，因此有特别有利的一面。此兴奋作用是用豚鼠离体气管演示的，这些化合物表现出对由PGF2α-或电刺激诱发的收缩有松弛作用。在这些试验中，本发明的化合物表现出长效作用。
本发明化合物可用于与可逆性呼吸道梗阻有关的疾病的治疗，如哮喘和慢性支气管炎。
本发明化合物也可用于治疗炎症和过敏皮肤病、充血性心衰、抑郁症、早产、青光眼和某些降低胃酸有益的病情的治疗，特别如胃和消化道溃疡。
因此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物及生理上可接受的盐和溶剂化物，用于人类或动物与可逆性呼吸道梗阻有关疾病的治疗或予防。
本发明化合物可配制成用于各种方便途径给药的药物组合物。因此在本发明的范畴内包括含有至少一个式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，配制成人用或兽用药物。为了使用这些组合物，常还含有生理上可接受的载体或赋形剂、可能还有辅助的药用物质。
化合物可配制成适宜的形式，以用于各种途径给药，吸入给药或口服、颊内、胃肠道外、外用(包括鼻腔)或直肠给药。最好是吸入或吹入给药。
用于人治疗的活性化合物的建议的日剂量为0.005毫克到100毫克，其可以方便地分成1-2剂量给药。当然使用的精确的剂量取决于病人的年令和状况以及给药途径。
如下面所述，本发明的化合物可由许多方法制备。其中X、Y、Py、R1和R2，除另有说明外，如通式(Ⅰ)所规定。另外，吡啶基Py，可如通式(Ⅰ)所规定，或以常规方法可进而转化成所需基团的形式。
应该意识到，下面所述的一些反应，可能要影响到在原料中的其他基团，而这些基团在最终产物中又是需要的。这种影响特别在所述的还原工艺中，尤其在需要烯键和炔键，而又使用氢气和催化剂时表现出来。根据惯例必须小心，或者采用不含影响这些基团的试剂，或者在这些基团存在于原料上时，在进行一连串反应的部分反应时避免使用它们。
在中间体和成品的制备中，最后的一步反应都可能是除去保护基团。可以使用常规的保护基团，如在《Protective Groupsin Organic Chemistry(有机化学保护基团)》(Theodora Greene著，John Wiley and Sons Inc，1981)所述。例如，羟基可由芳甲基(如苄基、二苯甲基或三苯甲基)、酰基(如乙酰基)保护，或作为四氢吡喃基的衍生物保护起来。适宜的氨基保护基团包括芳甲基(如苄基、α-甲基苄基二苯甲基或三苯甲基)和酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)。
可用常规方法解除保护。如芳甲基可在金属催化剂(如钯炭)的存在下氢解除去，四氢吡喃基可在酸性条件下水解断裂。酰基可用酸(如无机酸，盐酸)或用碱(如氢氧化钠或碳酸钾)水解除去。三氯乙酰基类基团可以还原除去，如用锌和乙酸。
在通法(1)中，式(Ⅰ)化合物可由烷基化制备可采用常规的烷基化方法。
例如在方法(a)中，通式(Ⅰ)化合物可由通式(Ⅱ)胺烷基化制得。(其中R3是一个氢原子或一个保护基团，R4是氢原子)，
然后除去各保护基团。
烷基化(a)可用通式(Ⅲ)的烷基化剂进行，(其中L是一个离去基团，如一个卤原子氯、溴、碘，或是一个烃基磺酰氧基，如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
此烷基化反应最好在一适宜的酸清除剂存在下进行，如无机碱(碳酸钠或钾)、有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)或氧化烯类(如环氧乙烷或氧化丙烯)。此反应可以很方便地在一种溶媒里进行，如乙腈;或一种醚，如四氢呋喃或二噁烷;或一种酮，如丁酮或甲基异丁基酮;或一种取代酰胺，如二甲基甲酰胺;或氯代烃类，如氯仿。反应温度在室温到此溶媒的回流温度之间。
按照烷基化法的另一个例子(b)，通式(Ⅰ)化合物，可由通式(Ⅱ)的胺用通式(Ⅳ)化合物，在还原剂的存在下，进行烷基化，然后必要时除去各个保护基团来制备。规定同前，但R4是一个氢原子或在反应条件下可以转化成氢的基团。
R2COXCH2OCH2Y-Py (Ⅳ)适宜的可以转化成氢原子的R4基团的例子是芳甲基，如苄基、α-甲基苄基和二苯甲基。
适宜的还原剂包括在催化剂(如铂、氧化铂、钯、氧化钯、阮内镍或铑，载于炭上)存在下的氢。采用醇(如乙醇或甲醇)、酯(如乙酸乙酯)、醚(如四氢呋喃)或水作为反应溶媒，或用混合溶媒(如上述的两种或更多的溶媒的混合物)。在正常的或提高了的温度和压力下，如20-100℃和1-10大气压下进行。
当R3和R4中的1个是氢原子或2个都是氢原子时，还原剂可以是氢化物，如乙硼烷或金属氢化物，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢化锂铝。用这些还原剂的反应的适宜的溶媒，取决于所用的具体的氢化物，但包括醇(如甲醇或乙醇)、或醚(如乙醚、叔丁基甲基醚或四氢呋喃)。
当用R3和R4各自是氢原子的式(Ⅱ)化合物时，可能生成式(Ⅴ)中间体亚胺。
用上述的条件还原亚胺，然后必要时除去各个保护基团，得到通式(Ⅰ)化合物。
在另一个通法(2)中，通式(Ⅰ)化合物可以还原制备。例如，通式(Ⅰ)化合物可由还原通式(Ⅵ)中间体制备。其中至少X4、X1、X2、X3和Y中的一个代表可还原的基团，和/或Py含一
个可还原基团，其他的取如下的适宜的含义，X4是-NHR6、X1是-CH(OH)-、X2是-CH2NR3-(其中R3和R6分别代表一个氢原子或一个保护基团)、X3是-CR1R2X，而Py和Y如式(Ⅰ)中的规定。然后必要时除去各个保护基团。
适宜的可还原基团包括X4是-NO2;X1是
C＝O基;X2是-CH2NR5-基(其中R5代表在催化氢化时可转化成氢的基团。例如芳甲基如苄基、二苯甲基或α-甲基苄基)或亚胺(-CH＝N-)基团或-CONH-基团;X3是-COX-基团或CR1R2X基团(其中X是C4烯烃基或C4炔烃基);或-X2-X3-是-CH2N＝CR2X-基团;Y是C2-3烯烃基或C2-3炔烃基;Py N-氧化物吡啶基。
此还原反应可以使用常规用于酮类、亚胺类、酰胺类、经保护的胺类、烯类、炔类、N-氧化物和硝基还原的还原剂进行。
例如，在通式(Ⅵ)中X4代表硝基，可以用氢在方法(1)b部分中所述的催化剂的存在下还原成氨基。
当在通式(Ⅵ)中X1代表
C＝O基时，可用氢在方法(1)b部分所述的催化剂的存在下还原成-CH(OH)-基。另一方面，此还原剂可以是氢化物，如乙硼烷，或金属氢化物，如氢化锂铝、氢化钠双(2-甲氧乙氧基)铝、硼氢化钠或氢化铝。反应可在一溶媒中进行，适宜的有醇，如甲醇或乙醇;或一种醚，如四氢呋喃;或一种卤代烃，如二氯甲烷。
当通式(Ⅵ)中X2代表-CH2R5-基或CH＝N-基，或-X2-X3代表-CH2N＝CR2X-时，可用氢在方法(1)b部分所述的催化剂的存在下还原成-CH2NH-或-CH2NHCHR2X-基。另一方面，当X2或-X2-X3-是-CH＝N-基或-CH2N＝CR2X-时，可用上述一种还原剂和还原X1(当它代表
C＝O时)的反应条件，还原成-CH2NH-或-CH2NHCHR2X-基。
当通式(Ⅵ)中X2或X3代表-CONH-或-COX-基时，可用氢化物如乙硼烷，或复合金属氢化物如氢化锂铝、氢化钠双(2-甲氧乙氧基)铝，在一种溶媒(如一种醚，四氢呋喃或乙醚)中，还原成-CH2NH-基或-CH2X-基。
当X3代表CR1R2X，X是C4烯烃基或C4炔烃基，或Y代表C2-3烯烃基或C2-3炔烃基，可用氢在方法(1)b部分所述的催化剂的存在下，分别还原成X为-(CH2)4-，或Y为-(CH2)2-或-(CH2)3-。
当Py代表N-氧化吡啶基，可用氢和催化剂(如阮内镍)。在溶媒(如醇，甲醇)中还原成吡啶基。
在上述方法(1b)和(2)中，如要用通式(Ⅱ)或(Ⅶ)经保护的中间体，最方便是用保护基团R3和/或R6，它们在还原的条件(如氢和催化剂)下，可以被除掉，这样就不需要一个单独的解保护的步骤。适宜的保护基团包括芳甲基，如苄基、二苯甲基和α-甲基苄基。
在通法(3)中，通式(Ⅰ)化合物可由经保护的式(Ⅶ)中间体解保护制备。其中R3、R6和R7分别代表一个氢原子或一个保
护基团;或R3和R7一起代表一个保护基团;和/或在Py基上的各个羟基取代基是已被保护了的，其条件是，R3、R6和/或R7至少有一个代表保护基团，和/或Py含一个保护基团。
如前所述，可以采用常规的保护基团和除去的方法。例如R3可代表芳甲基(如苄基)，其可在金属催化剂(如钯炭)存在下氢解除去。R3、R6和/或R7可代表酰基(如乙酰基)，其可以与稀无机酸(如盐酸)一起煮沸除去，或在室温下在一种溶媒如一种醇(如乙醇)中，用一种碱(如氢氧化钠)处理除去。
解保护方法(3)的一实施例中，R3和R7可一起在式(Ⅷ)化合物中代表一个保护基团。
其中R6代表一个氢原子或一个保护基。Py可含一个保护基，R8代表羰基或硫代羰基部分或CR10R11基(其中R10和R11分别代表氢原子或一个烷基，或R10和R11中的一个可代表芳基，如苯基)，而CR10R11是由一个醛或酮(如乙醛或丙酮)形成的。式(Ⅷ)化合物，可用盐酸或硫酸或氢氧化钠水溶液，在酸性或碱性条件下水解，转化成式(Ⅰ)化合物，必要时，用上面叙及的方法，除去各保护基。此水解反应可在一种溶媒如醚(如四氢呋喃)中，在室温到100℃的温度下很方便地进行。
在上述的通法中，所得到的式(Ⅰ)化合物可以是盐的形式，适宜地是生理上可接受的盐的形式。如果需要，可用常规的方法，将这些盐转化成相应的游离碱。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐，可由通式(Ⅰ)化合物与适当的酸，在适宜的溶媒中反应制备。这些溶媒如乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯或一种醇，如甲醇、乙醇、异丙醇。
生理上可接受的盐也可从通式(Ⅰ)化合物的其他盐，包括其他生理上可接受的盐按常规方法来制备。
当要求通式(Ⅰ)化合物的特定的对映体时，其可以由相应的通式(Ⅰ)化合物的外消旋体，用常规的方法拆分得到。
如，用一种适宜的具光学活性的酸与通式(Ⅰ)化合物的外消旋体成盐，用分级结晶法分离生成的异构体盐的混合物，成为非对映异构体盐。由此，通过转化成所要求的游离碱析离出所要求的通式(Ⅰ)化合物对映体。
另外，通式(Ⅰ)化合物对映体可由适宜的光学活性中间体，用这里叙及各种通法合成得到。
通式(Ⅰ)化合物的特定的非对映异构体，可用常规的方法，从适宜的不对称原料用这里所叙的各种方法合成，或由通式(Ⅰ)化合物异构体的混合物转化成适宜的非对映异构体衍生物(如盐)，然后用常规方法(如分级结晶法)分离。
在还原法(2)中所用的式(Ⅵ)中间体可用很多相近于英国书No.2165542A中所述的方法制备。
如X1是
C＝O的式(Ⅵ)中间体可由式(Ⅸ)的卤代酮与通式(Ⅹ)的胺反应制备。
(在式(Ⅸ)中，X4如式(Ⅵ)中所规定的基团;Hal代表卤原子如溴)。
(在式(Ⅹ)中，R9是一个氢原子或可被催化氢化转化成氢的基团)。此反应可在冷的或热的溶剂中，如四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、酮类(如丁酮或甲基异丁基酮)、或酯类(如乙酸乙酯)，最好是在碱，如二异丙基乙胺、碳酸钠或其他的酸的清除剂如氧化丙烯的存在下进行。
X1是
C＝O基的通式(Ⅵ)中间体，可在溶媒中(如乙醇、甲醇和/或四氢呋喃)，用金属氢化物(如硼氢化钠)还原成X1是-CH(OH)-基的相应的中间体。
式(Ⅹ)中间体胺，特别是那些R1和R2均代表氢原子的，和它们的酸加成盐是新化合物，构成本发明的另一个方面。
X2是-CH＝N-基的式(Ⅵ)中间体可由式(Ⅺ)的乙二醛衍生物(其中X4如式(Ⅵ)中定义)与式(Ⅹ)胺(其中R9代表氢原子)，在溶媒中(如苯、四氢呋喃，或醇如乙醇)，在高至此溶媒的回流温度下反应制备。
X3代表-COX-的式(Ⅵ)中间体可由式(Ⅻ)的胺
(其中X1和X4规定同前，R3是氢原子)，用式(ⅩⅢ)的酸的反应活性衍生物，进行酰化来制备。适宜的反应活性衍生物包括由酸(ⅩⅢ)与1，1′-羰基二咪唑反应，生成酰基咪唑(imidazolide)。此酰化反应在溶媒(如乙腈)里进行。
X是C4亚烯烃或亚炔烃链的和/或Y是C2-3亚烯烃或亚炔烃链的式(Ⅵ)中间体，可用这里叙及的制备式(Ⅰ)化合物的相似的方法制备。
式(Ⅷ)中间体可由式(ⅩⅣ)化合物
(其中R6如前所规定，R3和R7都是氢原子)与1，1′-羰基二咪唑或1，1′-硫代羰基二咪唑反应制备。
R9是可转化成氢的基团的和R1与R2均是氢原子的通式(Ⅹ)胺，可由R2是氢原子的通式(Ⅲ)化合物与R9NH2胺反应制备。此反应的进行可无溶媒，可有溶媒，如酮(如丁酮或甲基异丁酮)、醚(如四氢呋喃)或取代酰胺(如二甲基甲酰胺)，也可以在碱(如碳酸钠，或有机胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)的存在下，在0℃至溶媒的回流温度之间进行。当反应在无溶媒下进行时，两反应物可加热高达150℃。需要时，下一步反应是在金属催化剂如铂的存在下，在溶媒如醇(如乙醇)中与氢反应生成R9是氢原子的式(Ⅹ)化合物。
式(Ⅱ)、(Ⅸ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)的中间体，或者是已知化合物，或可用与制备已知化合物相似的方法制备。
制备式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅹ)和(ⅩⅢ)中间体的适宜方法已在英国书2140800A号、2159151A号和2165542A号中，以及在后面的实例中叙及。
下面的例子是举例说明本发明。“温度”是℃;“干燥”，除另有说明外，是指用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥;薄层层析(TLC)在氧化硅上进行;快速柱层析(FCC)，在氧化硅(Merck 9385)上进行，除另有说明外，使用下述溶剂体系中的一个(A)甲苯∶乙醇∶0.88氨;(B)己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺;(C)甲苯∶乙醇∶三乙胺。采用下述略语THF-四氢呋喃;DMF-二甲基甲酰胺;BTPC-氯化双(三苯膦)钯(Ⅱ);DEA-N，N-二异丙基乙基胺;DMSO-二甲亚砜;TAB-硫酸氢化四正丁基铵盐。
中间体1是1-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-溴乙酮中间体2是4-氨基-α-(氨基甲基)-3，5-二氯苯甲醇中间体3N-〔6-〔〔3-(2-吡啶基)-2-丙炔基〕氧〕己基〕苯甲胺将2-溴吡啶(2.0克)、N-〔6-〔(2-丙炔基)氧〕己基〕苯甲胺(3.2克)、BTPC(0.07克)、碘化亚铜(0.007克)和二乙胺(20毫升)的混合物，在氮气下搅拌18小时，用碳酸氢钠水溶液(1M，50毫升)处理，用乙醚(2×100毫升)提取。干燥后的提取液蒸发，残余物经FCC纯制，以乙醚洗脱，得到黄色油状标题化合物(3.0克)，TLC(乙醚)Rf 0.05。
中间体42〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕吡啶在室温下，将2-吡啶乙醇(5克)、1，6-二溴己烷(20毫升)、50%(W/V)氢氧化钠(20毫升)和TAB(500毫克)的混合物搅拌6小时，加入水(100毫升)，以乙醚(2×100毫升)提取此混合物。有机提取液用水和盐水洗涤，干燥，浓缩成油状物，油状物经FCC纯制，用己烷、己烷-乙醚(1∶1)洗脱，得到无色油状标题化合物(6.6克)，TLC(己烷-乙醚1∶1)Rf 0.19。
中间体5-7，可用相似的方法，从适宜的醇和溴化合物制得。
中间体5
(Z)-2-〔4-〔(6-溴己基)氧〕-丁烯基〕-3-(苯甲氧基)吡啶从(E/Z)-4-〔3-(苯甲氧基)-2-吡啶基〕-3-丁烯醇-1(2.74克)和1，6-二溴己烷(10.03克)起，反应18小时，用乙酸乙酯提取，经FCC，以环己烷-乙酸乙酯洗脱(100∶0→95∶5)，得到黄色油状标题化合物(1.74克)，TLC(乙酸乙酯-环己烷5∶95)Rf 0.17。
中间体62-〔3-〔(2-丙炔基)氧〕丙基〕吡啶从2-吡啶丙醇(13.7克)和炔丙基溴(80%甲苯溶液，12毫升)起，反应2小时，经FCC，以己烷-乙醚(1∶1)洗脱，得到桔色油状标题化合物(9.0克)，TLC(体系B80∶20∶1)Rf 0.15。
中间体72-〔2-〔(4-溴丁基)氧〕乙基〕吡啶从2-吡啶乙醇(5.0克)和1，4-二溴丁烷(26.29克)起，反应4小时，经FCC，以乙醚-己烷(1∶1)洗脱，得到淡黄色油状标题化合物(6.4克)，TLC(乙醚-己烷1∶1)Rf 0.37。
中间体8N-〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕苯甲胺在140°和氮气下，将2-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕吡啶(6.3克)加到苄胺(20毫升)中。在140°下1小时后，反应混合物冷却，在2M氢氧化钠(100毫升)和乙醚(100毫升)间分配。有机层以水和盐水洗涤、干燥，浓缩至黄色油状物。过量的苄胺减压蒸馏除去，留下黄色油状标题化合物(6.8克)，TLC(体系A80∶20∶2)Rf 0.44。
中间体9用相似的方法制备中间体9N-〔6-〔4-(3-羟基-2-吡啶基〕丁氧基〕己基〕苯甲胺从2-〔4-〔(6-溴己基)氧〕丁基〕-3-羟吡啶(1克)和苄胺(3毫升)起，4小时后反应混合物在8%碳酸氢钠(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)间分配。最后的产物经FCC纯制，以体系C(95∶5∶1)洗脱，得到黄色油状标题化合物(0.8克)，TLC(体系C95∶5∶1)Rf 0.25。
中间体104-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯基甲基)〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇中间体1(1.0克)、N-〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕苯甲胺(1.01克)和DEA(460毫克)，在THF(10毫升)中的溶液，室温下放置2小时。过滤除去生成的沉淀，蒸除溶媒。残余物加入甲醇(10毫升)，在冰浴上冷却。在氮气下，分批用硼氢化钠(300毫克)处理。30分钟后，溶液升至室温，再搅拌30分钟，然后真空浓缩成浅黄色泡沫状物。此泡沫状物在水(25毫升)和乙酸乙酯(25毫升)间分配，有机层以盐水洗涤、干燥，浓缩成黄色油，经FCC纯制，以体系B(50∶50∶1)洗脱，得到浅黄色油状标题化合物(1.15克)，TLC(体系B50∶50∶1)Rf 0.26。
中间体11-13，可用相似的方法，从中间体1和适宜的胺起，再用硼氢化钠还原制备。
中间体11(Z)-4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯基甲基)〔6-〔〔3-(2-吡啶基)-2-丙烯基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇从中间体1(0.6克)和N-〔6-〔〔3-(2-吡啶基)丙炔-2-基〕氧〕己基〕苯甲胺(0.68克)起，两步反应16小时，用甲醇(20毫升)和THF(5毫升)作为还原反应溶媒，经FCC，以环己烷-乙醚(1∶1)洗脱，得到浅黄色油状标题化合物(0.7克)，TLC(乙醚)Rf 0.5。
中间体124-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔4-(3-羟基-2-吡啶基)-二丁氧基〕己基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇从中间体1(0.6克)和N-〔6-〔4-(3-羟基-2-吡啶基)丁氧基〕己基〕苯甲胺(0.7克)起，两步反应是18小时和2.5小时。经FCC，以体系C(95∶5∶1)洗脱，得到棕色油状标题化合物(0.6克)，TLC(体系A80∶20∶1)Rf 0.25。
中间体134-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯基甲基)〔6-〔2-(3-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇从中间体1(2.98克)和N-〔6-〔2-(3-吡啶基)乙氧基〕己基〕苯甲胺(3克)起，两步反应的时间是过夜和3小时。经FCC，以体系C(95∶5∶1)洗脱，得到亮棕色油状标题化合物(3克)。TLC(体系C95∶5∶1)Rf 0.2。
下列化合物(中间体14-16)，从适宜的原料起，基本上按中间体4中所述的、然后是中间体8、再后是中间体10的常规反应程序制备。
中间体144-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯基甲基)〔6-〔3-(3-吡啶基)丙氧基〕-己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，TLC(体系B50∶50∶1)Rf 0.28。
中间体154-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕-己基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇，TLC(体系C92∶8∶1)Rf 0.17。
中间体164-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯基甲基)〔6-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕-己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，TLC(体系B80∶20∶1)Rf 0.04。
中间体17(E，Z)-4-〔3-(苯基甲氧基)-2-吡啶基〕-3-丁烯-1-醇3-(苯基甲氧基)吡啶-2-甲醛(3.9克)、溴化(3-羟丙基)三苯鏻(8.38克)和碳酸钾(3.3克)在含水(0.27毫升)二噁烷(30毫升)中的混合物加热回流18小时。冷却了的混合物以乙醚稀释，过滤，滤液蒸发。残渣经FCC纯制，以乙醚-己烷(3∶2)→乙醚洗脱，得到黄色油状标题化合物(3.5克)，TLC(乙醚)Rf 0.23。
中间体182-〔4-〔(6-溴己基)氧〕丁基〕-3-羟基吡啶(Z)-2-〔4-〔(6-溴己基)氧〕-1-丁烯基〕-3-(苯基甲氧基)吡啶(1.5克)在乙醇(15毫升)中用予先已还原的10%氧化钯/碳(50%水糊，300毫克)氢化。催化剂通过硅藻土过滤除去，蒸除溶媒，得到黄色油状标题化合物(1.18克)分析 实验值C，54.51;H，7.41;N，4.3;Br，23.83。
C15H14BrNO2理论值 C，54.55;H，7.32;N，4.24;Br，24.19%
中间体196-〔3-(2-吡啶基)丙氧基〕-己-4-炔-1-醇在-78°和氮气下，将正丁基锂(1.57M，己烷，35毫升)加入到2-〔3-〔(2-丙炔基)氧〕丙基〕吡啶(9.0克)在干燥THF(60毫升)中的搅拌的溶液中。加入醚合三氟化硼(6.8毫升)，混合物在-78°下搅拌30分。加入氧杂环丁烷(10毫升)在-78°2小时后，用更多的氧杂环丁烷(10毫升)处理此混合物。此深色的混合物温热至0°，加入饱和氯化铵水溶液(100毫升)，混合物用乙酸乙酯(2×50毫升)提取。有机层用盐水洗涤、干燥，浓缩至深色油状物。经FCC纯制，以乙醚洗脱，得到桔色油状标题化合物(5.1克)，TLC(乙酸乙酯-三乙胺99∶1)Rf 0.35。
中间体202-〔3-〔(6-溴-2-己炔基)氧〕丙基〕吡啶将三苯膦(2.89克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液，滴加到到在冰浴中冷却的6-〔3-(2-吡啶)丙氧基〕-4-己炔-1-醇(2.33克)和四溴化碳(3.65克)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，蒸发掉溶媒，残渣经FCC纯制，以己烷-乙醚(1∶1)洗脱，得到橙色油状标题化合物(2.0克)，TLC(己烷-乙醚1∶1)Rf 0.2。
中间体21N〔6-〔2-(3-吡啶基)乙氧基〕己基〕苯甲胺将3-吡啶乙醇(4克)、1，6-二溴己烷(23.78克)、TAB(0.5克)和2N氢氧化钠(50毫升)的混合物剧烈搅拌3小时。混合物用水(75毫升)稀释，以乙酸乙酯提取。以盐水(150毫升)洗涤合并的有机提取液，干燥、蒸发。生成的油状物经FCC纯制，以己烷→己烷-乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到3-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕吡啶(6克)。在140°和氮气下，此溴化物(5克)和苄胺(15毫升)的溶液搅拌1小时。此冷却的反应混合物在碳酸氢钠(150毫升)和乙酸乙酯(50毫升)间分配。有机层以盐水(50毫升)洗涤，干燥，浓缩，得到黄色油。蒸馏除去过量的苄胺，生成的油经FCC纯制，以体系C(95∶5∶1)洗脱，得到黄色油状标题化合物(4克)。TLC(体系A80∶20∶1)Rf 0.5。
中间体227-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕-2-庚酮将2-〔2-〔(4-溴丁基)氧基〕乙基〕吡啶(6.2克)、2，4-戊二酮(3.61克)、碳酸钾(4.75克)和碘化钾(3.95克)在乙醇(125毫升)中的混合物加热搅拌回流过夜。过滤除去固体物，滤液蒸发生成暗棕色半固体物。加入乙醚(200毫升)，滤掉固体得到棕色溶液，蒸发得到棕色油(4.71克)。经FCC纯制，以乙醚-己烷(1∶1→3∶1)洗脱，得到浅黄色油状标题化合物(1.93克)。
分析 实验值C，71.11;H，9.03;N，5.98。
C14H21NO2理论值C，71.45;H，9.00;N，5.95%
中间体236-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己醇将2-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕吡啶(9.0克)、三水合乙酸钠(34.24克)、氯化三辛基丙基铵(1.9克)和水(25毫升)的混合物回流搅拌2小时。将2N氢氧化钠溶液(50毫升)和乙醇(50毫升)加到冷却的混合物中，在室温再搅拌10分钟。真空蒸除乙醇，残余物用盐水(150毫升)稀释，以乙醚(2×100毫升)提取。合并的有机提取液连续用水(150毫升)、盐水(100毫升)洗涤，干燥，真空蒸发，得到黄色油。经FCC纯制，以乙醚洗脱，得到无色油状标题化合物(4.94克)，TLC(乙醚)Rf 0.31。
中间体246-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己醛在15分钟内，将6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己醇(1.0克)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液，滴加到氯铬酸吡啶盐(1.83克)和二氧化硅(Merck 7734，2.9克)在二氯甲烷(30毫升)中的搅拌的悬浮液中。混合物在室温和氮气下搅拌4小时，以乙醚(100毫升)稀释，通过二氧化硅(Merck 9385，200毫升)过滤。先以二氯甲烷，再用甲醇洗，得到棕色油。经FCC纯制，以乙醚洗脱，得到黄色油状标题化合物(0.49克)，TLC(体系A40∶10∶1)Rf 0.42。
中间体256-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己酸将6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己醇(1.0克)和重铬酸吡啶盐(5.90克)在DMF(12毫升)中的溶液室温下搅拌24小时。溶液用水(100毫升)稀释，以乙醚(2×100毫升)提取。合并的有机提取液用水(100毫升)洗涤，干燥，真空蒸发，得到无色油。原水洗液合并，用二氯甲烷(2×150毫升)重提取，水(100毫升)洗，干燥，真空干燥，得到棕色油。原水洗液用磷酸缓冲液缓冲至pH6.5，加入固体NaCl。此饱和溶液用二氯甲烷(2×100毫升)提取，水(100毫升)洗，干燥，真空蒸发得到棕色油。三批油合并，经FCC纯制，先以己烷-乙醚(1∶1)再用甲醇洗脱，得到黄色油。把它溶解在二氯甲烷(50毫升)中，过滤。滤液真空蒸发得到绿色油状标题化合物(0.55克)，TLC(体系A40∶10∶1)Rf 0.6。
中间体26N-〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟乙基〕-6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己酰胺在室温和氮气下，将1′，1-羰基二咪唑(0.41克)分批加入到6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己酸(0.5克)在乙腈(30毫升)中的混合物中，混合物搅拌3小时。然后，在室温下滴加中间体2(0.46克)在乙腈(10毫升)中的悬浮液。混合物在室温和氮气下搅拌2.5小时。真空蒸发溶媒，残渣经FCC纯制，以甲苯-乙醇-三乙胺-0.88氨(95∶5∶1∶0→40∶10∶0∶1)洗脱，得到无色油状标题化合物(0.23克)，TLC(体系A40∶10∶1)Rf 0.39。
中间体27α〔〔乙酰基〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇乙酸酯将在吡啶(2毫升)中的乙酐(132毫克)滴加到4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(250毫克)在吡啶(2毫升)中的溶液中。此溶液在室温和氮气下搅拌过夜，加入在吡啶中的乙酐(66毫克)。再搅拌12小时后，真空蒸发溶液，得到油状物。此油在水(5毫升)和乙醚(5毫升)间分配。水层用乙醚(5毫升)再提取。合并的有机层干燥，浓缩，得到清彻的油状标题化合物(190毫克)，TLC(体系A80∶20∶1)Rf 0.5。
中间体286-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己胺将N-〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕苯甲胺(2.00克)在乙醇(10毫升)中的溶液，加到予先已氢化了的10%钯/碳(50%水糊，800毫克)在乙醇(120毫升)中的悬浮液中，并在室温和常压下氢化。通过硅藻土过滤除去催化剂，真空蒸发溶媒。残余油经FCC纯化，以体系A(39∶10∶1→32∶17∶1)洗脱，生成无色液体标题化合物(0.99克)，TLC(体系A39∶10∶1)Rf 0.16。
中间体291-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕乙酮将中间体1(0.51克)、6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己胺(0.40克)、DEA(0.36毫升)和THF(10毫升)的混合物放置5小时。过滤混合物，真空蒸发。残余的胶状物经FCC纯制，以甲苯-乙醇(9∶1)洗脱，生成黄色胶状标题化合物(0.45克)，TLC(甲苯∶乙醇 9∶1)Rf 0.45。
中间体305-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-3-〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕-2-噁唑烷酮在氮气下，将例2化合物(100毫克)和1，1′-羰基二咪唑(38毫克)在干燥THF(20毫升)中的溶液加热5小时。蒸除溶媒，残余物经FCC纯制，以乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色油状标题化合物(95毫克)，TLC(乙酸乙酯)Rf 0.42。
中间体312-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕吡啶-N-氧化物将间-氯过苯甲酸(1.13克)一次加入到2-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕吡啶(1.0克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。此溶液在室温下搅拌过夜。混合物用10%W/V亚硫酸钠溶液(50毫升)中止反应。有机层用8%碳酸氢钠水溶液(50毫升)洗涤，干燥，蒸发，留下淡黄色油状标题化合物(980毫克)，可不必进一步精制而使用。一部分(100毫克)经FCC纯制，以体系A(80∶20∶1)洗脱，得到浅黄色油(20毫克)，TLC(体系A80∶20∶1)Rf 0.48。
中间体324-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇-1-氧化物(E)-丁烯二酸盐(4∶3)将中间体2(0.74克)、2-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕吡啶-N-氧化物(0.674克)和DEA(346毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在80°加热2小时。高真空除去溶媒，残余物经FCC纯制，以体系A(90∶10∶1)洗脱，得到浅黄色油状标题化合物的游离碱(488毫克)。游离碱的样品(388毫克)溶解在甲醇(20毫升)中，加入富马酸(51毫克)在甲醇(5毫升)中的溶液。蒸发溶液，在乙醚(50毫升)下研磨残渣，得到白色粉末状标题化合物(378毫克)，TLC(体系A80∶20∶1)Rf 0.35。
例14-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(Z)-4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯基甲基)〔6-〔〔3-(2-吡啶基)-2-丙烯基〕氧〕乙基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(0.65克)在含盐酸(2.7m mol)的乙醇(15毫升)中的溶液，以10%钯炭(0.15克)氢化，过滤，蒸发。残余物在碳酸氢钠水溶液(1M;30毫升)和乙酸乙酯(150毫升)间分配。干燥的有机相蒸发得到棕色胶状物。胶状物经FCC纯制，以体系A(93∶7∶1→85∶15∶1)洗脱，得到白色固体标题化合物(0.32克)。熔点38-41°。
分析 实验值C，59.6;H，7.0;N，9.2。
C22H31Cl2N3O2理论值C，60.0;H，7.1;N，9.5%。
(E)-丁烯二酸盐(2∶1) 熔点103-108°;
苯甲酸盐(1∶1) 熔点87-89°;
溴氢酸盐(1∶2) 熔点67-72°。
例24-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇在含盐酸(浓盐酸/乙醇，1∶9(V/V)，4毫升)的乙醇(10毫升)中，将4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯基甲基)〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(1.1克)，用予先还原的10%氧化钯/碳(50%水糊，200毫克)氢化。通过硅藻土过滤除去催化剂，蒸除溶剂，残余油在8%碳酸氢钠(25毫升)和乙酸乙酯间分配。有机层以8%碳酸氢钠、水和盐水洗，干燥，浓缩成桔色油，经FCC纯制，以体系C(95∶5∶1→90∶10∶1)洗脱，得到黄色油，以乙醚-己烷研磨，得到白色固体标题化合物(280毫克)，熔点94-96°。
分析 实验值C，58.89;H，6.93;N，9.55;Cl，16.88。
C21H29Cl2N3O2理论值C，59.16;H，6.86;N，9.86;Cl，16.63%。
例3和例4是用相似的方法，氢化相应的N-(苯基甲基)-化合物制备的例34-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，(E)-丁烯二酸盐(2∶1)从4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕己基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇(1.66克)起;以体系C(92∶8∶1)洗脱作FCC，得到浅黄色油(0.9克)。油(870毫克)和富马酸(126毫克)在甲醇(10毫升)中的溶液浓缩成油状物，用乙醚研磨数次，得到白色固体状标题化合物(850毫克)，熔点122-126°分析 实验值C，57.48;H，6.59;N，8.07;Cl，14.18;
(C22H31Cl2N3O2)2·C4H4O4理论值C，57.83;H，6.67;N，8.43;Cl，14.23%。
例44-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，(E)-丁烯二酸盐(2∶1)从4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯基甲基)〔6-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(690毫克)起。浓缩乙酸乙酯提取液得到红色油(500毫克)。此油与富马酸(70毫克)在甲醇(5毫升)中的溶液蒸发得到黄色油。此油用乙醚研磨数次，得到膏状固体标题化合物(380毫克)，熔点112-115°。
分析 实验值C，56.49;H，6.52;N，7.89;
(C22H31Cl2N3O2)2·C4H4O4·0.6H2O理论值C，56.60;H，6.78;N，8.25%。
例54-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔3-(3-吡啶基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(E)-丁烯二酸盐(2∶1)在含盐酸(浓盐酸/乙醇1∶9，(V/V)，5毫升)的乙醇(20毫升)中，将4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯基甲基)〔6-〔3-(3-吡啶基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(1.5克)，用予先还原的10%钯碳(50%水糊，300毫克)氢化。通过硅藻土滤除催化剂，蒸发掉溶媒。残余油在8%碳酸氢钠(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)间分配，有机层用水、盐水洗涤，干燥，浓缩成油。经FCC纯制，用体系C洗脱(95∶5∶1→90∶10∶1)，得到略带色的油(850毫克)。此油在甲醇(10毫升)中用富马酸(115毫克)的甲醇(2毫升)溶液处理。蒸发掉溶媒，残余物用干燥乙醚研磨，得到白色粉末状标题化合物(770毫克)，TLC(体系A80∶20∶2)Rf 0.40。
分析 实验值C，57.53;H，6.75;N，8.12;Cl，13.90。
(C22H31Cl2N3O4)2·C4H4O4理论值
C，57.83;H，6.67;N，8.43;Cl，14.23%。
例64-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔4-(3-羟基-2-吡啶基)丁氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇在含盐酸(浓盐酸/乙醇，1∶9(V/V)，1.6毫升)的乙醇(10毫升)中，将4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔4-(3-羟基-2-吡啶基)-丁氧基〕己基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇(0.49克)，用予先还原的10%氧化钯/碳(50%水糊，100毫克)氢化。经硅藻土过滤除去催化剂，蒸发掉溶媒，残余油在8%碳酸氢钠(15毫升)和乙酸乙酯(15毫升)间分配。有机层以8%碳酸氢钠(10毫升)、水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤、干燥，浓缩成黄色油。经FCC纯制，以体系C(95∶5∶1)洗脱，得到淡黄色油状物。用乙醚研磨，得白色固体标题化合物(215毫克)，熔点95-96°。
分析 实验值C，58.32;H，7.38;N，8.7;Cl，15.21。
C23H33Cl2N3O3理论值C，58.72;H，7.07;N，8.93;Cl，15.07%。
(E)-丁烯二酸盐(2∶1)熔点，97-99°例74-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(3-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(E)-丁烯二酸盐(2∶1)在含盐酸(浓盐酸/乙醇，1∶9(V/V)，10.5毫升)的乙醇(30毫升)中，将4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯基甲基)〔6-〔2-(3-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(2.98克)，以予先还原的10%氧化钯/碳(50%水糊，800毫克)氢化。通过硅藻土滤除催化剂，蒸掉溶剂。残余油状物在8%碳酸氢钠(40毫升)和乙酸乙酯(40毫升)间分配。有机层用碳酸氢钠(40毫升)、水(40毫升)和盐水(40毫升)洗涤，浓缩成棕色油，经FCC纯制，以体系C(95∶5∶1)洗脱，得到黄色油(1.58克)。油(1.57克)和富马酸(216毫克)在甲醇(10毫升)中的溶液浓缩得到一油状物，在乙醚中研磨数次，得到白色固体标题化合物(1.47克)，熔点103-105°。
分析 实验值C，57.26;H，6.59;N，8.41;Cl，14.29;
(C21H29Cl2N3O2)2·C4H4O4理论值C，57.03;H，6.45;N，8.67;Cl，14.64%。
例84-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔3-(2-吡啶基)丙氧基〕-4-己炔基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，(E)-丁烯二酸盐(2∶1)在100°和氮气下，将2-〔3-〔(6-溴-2-己炔基)氧〕丙基〕吡啶(1.0克)加入到中间体2(1.12克)和DEA(1.0克)在DMF(12毫升)的搅拌的溶液中。1小时后，蒸掉溶媒，残余物在8%碳酸氢钠(25毫升)和乙酸乙酯(25毫升)间分配。有机层以盐水洗涤，干燥，浓缩成油。油经FCC纯制，以体系C(95∶5∶1)洗脱，得到浅黄色油(720毫克)。油和富马酸(105毫克)在甲醇(5毫升)中的溶液真空浓缩，残余物用乙醚研磨，得到白色粉末状标题化合物(670毫克)，熔点139-141°。
分析 实验值C，57.98;H，5.99;N，8.41;Cl，13.85。
(C22H27Cl2N3O2)2·C4H4O4理论值C，58.30;H，5.91;N，8.50;Cl，14.34%。
例94-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔1-甲基-6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(E)-丁烯二酸盐(2∶1)将中间体2(0.5克)和7-〔2-(2-吡啶)乙氧基〕-2-庚酮(0.532克)在含浓盐酸在乙醇(1∶9V/V，4.1毫升)中的溶液的乙醇(150毫升)溶液，以予还原了的氧化铂催化剂(在载体碳上浓度5%，200毫克)氢化。通过硅藻土过滤除去催化剂，滤液蒸发。生成的油状物在8%碳酸氢钠(20毫升)和乙酸乙酯(25毫升)间分配。碱性溶液用乙酸乙酯(2×25毫升)提取。合并的提取液干燥，蒸发，剩下淡桔色油(650毫克)。此油与另一实验的产物(160毫克)合并，经FCC纯制，以体系A(90∶10∶1→80∶20∶1)洗脱，得到淡黄胶状标题产物的游离碱(230毫克)，TLC(体系B80∶20∶1)Rf 0.45。
游离碱(230毫克)溶解在甲醇(5毫升)中，加入在甲醇(1毫升)中的富马酸(30毫克)。蒸发此溶液，在乙醚(20毫升)下研磨残余物，得到白色粉末状标题化合物(200毫克)。熔点122-124°。
分析 实验值C，57.43;H，6.80;N，8.22;Cl，14.16。
(C22H31Cl2N3O2)2·C4H4O4理论值C，57.83;H，6.67;N，8.43;Cl，14.23%。
例104-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，α，α-二苯基苯乙酸盐(1∶1)于例2化合物(100毫克)在异丙醇(2毫升)中的温热的溶液中，加入α，α-二苯基苯乙酸(67.6毫克)在异丙醇(2毫升)中的温热溶液。此溶液冷却搅拌1小时，滤出生成的固体，以异丙醇(1毫升)洗涤，室温下真空干燥得到标题化合物(128毫克)，熔点125.5-126.5°。
分析 实验值C，68.55;H，6.3;N，5.75。
C21H29Cl2N3O2·C20H16O2理论值C，68.9;H，6.35;N，5.9%。
下列盐(例11-20)用适宜的酸处理4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(游离碱)(例2化合物)制备。
例11富马酸盐(2∶1)游离碱(100毫克)和富马酸(13.6毫克)得出标题富马酸盐(56.2毫克)。熔点116-116.5°。核磁共振分析δ(DMSO)1.25(4H，m，2CH2)，1.48(4H，m，CH2)，2.65-2.9(4H，m，2CH2CN)，2.95(2H，t，CH2-Pyr)，3.38(2H，t，CH2O)，3.5-4.5(br，NH，OH，COOH)，3.71(2H，t，OCH2)，4.7(1H，dd，CH)，5.48(2H，s，NH2)，6.45(1H，s，CH富马酸盐)，7.2-7.33(4H，2CH芳香族，H-3和H-5Pyr)，7.72(1H，dt，H-4Pyr)，8.5(1H，d，H-6Pyr)。
例12琥珀酸盐(2∶1)游离碱(500毫克)和琥珀酸(69.2毫克)得出标题琥珀酸盐(320毫克)熔点100-103°。
分析 实验值C，56.5;H，6.7;N，8.45。
(C21H29Cl2N3O2)2·C4H6O4理论值C，56.9;H，6.65;N，8.65%。
例134-氯苯甲酸盐(1∶1)游离碱(500毫克)和4-氯苯甲酸(183毫克)得出标题氯苯甲酸盐(300毫克)，熔点85-86°。
分析 实验值C，57.35;H，5.85;N，7.0。
C21H29Cl2N3O2·C7H5ClO2理论值C，57.7;H，5.9;N，7.2%。
例14苯甲酸盐(1∶1)
游离碱(50毫克)和苯甲酸(14.3毫克)得出标题苯甲酸盐(31毫克)白色固体，熔点115-117°。
分析 实验值C，61.0;H，6.5;N，7.45。
C21H29Cl2N3O2·C7H8O2理论值C，61.3;H，6.45;N，7.65%。
例15苯磺酸盐(1∶1)游离碱(50毫克)和苯磺酸(19毫克)给出淡黄褐色固体标题苯磺酸盐(20毫克)，熔点110-110.5°。核磁共振分析N.m.r.δ(DMSO)1.25(4H，m，2CH2)，1.4-1.7(4H，m，2CH2)2.8-3.2(4H，m，2CH2)，2.95(2H，t，CH2-pyr)，3.38(3H，m，CH2O)，OH)，3.72(2H，t，OCH2)，4.78(1H，br，CH)，5.59(2H，s，NH2)，6.12(1H，br，NH)，7.2-7.4(7H，m，2CH芳香族，H-3 and H-5 pyr，H-3，H-4，H-5 苯磺酸盐)，7.6-7.65(2H，m，H-1 and H-6 苯磺酸盐)，7.72(1H，dt，H-4 pyr)，8.3-8.7(1H，br，SO3H)，8.5(1H，d，H-6 pyr).
例16硫酸盐(2∶3)游离碱(200毫克)和硫酸(93.8毫克，98%W/W)给出标题硫酸盐(0.2克)，熔点55-65°(非晶体)。
分析 实验值C，44.15;H，5.9;N，6.95。
(C21H29Cl2N3O2)2·(H2SO4)3理论值C，44.0;H，5.6;N，7.3%。
例171-羟基-2-萘甲酸盐(1∶1)游离碱(500毫克)和1-羟基-2-萘甲酸(220毫克)给出浅棕色固体标题羟基萘甲酸盐(700毫克)，熔点41-43°(非晶体)分析 实验值C，62.3;H，6.1;N，6.5。
C21H29Cl2N3O2·C11H8O3理论值C，62.55;H，6.05;N，6.85%。
例184-甲基苯磺酸盐(1∶1)游离碱(50毫克)和对甲苯磺酸(22毫克)给出膏状固体标题4-甲基苯磺酸盐(60毫克)，熔点128-130°，核磁共振分析N.m.r.δ(DMSO)1.25(4H，m，2CH2)，1.4-1.7(4H，m，2CH2)，2.31(3H，s，CH3)，2.8-3.15(4H，m，2CH2)，2.95(2H，t，CH2-pyr)，3.38(3H，m，CH2O，OH)，3.71(2H，t，OCH2)，4.75(1H，d，H)，5.59(2H，s，NH2)，6.12(1H，br，NH)，7.13(2H，d，H-3 and H-5，苯磺酸盐)，7.2-7.35(4H，m，2CH，芳香族，H-3 and H-5 pyr)，7.5(2H，d，H-2 and H-6，苯磺酸盐)，7.72(1H，dt，H-4 pyr)，8.2-8.7(1H，br，SO3H)，8.5(1H，d，H-6 pyr).
例19α-苯基苯乙酸盐(1∶1)游离碱(50毫克)和α-苯基苯乙酸(25毫克)给出膏状固体标题α-苯基苯乙酸盐(46毫克)，熔点105-107°。核磁共振分析N.m.r.δ(DMSO)1.24(4H，m，2CH2)，1.45(4H，m，2CH2)，2.6-2.9(4H，m，2CH2)，2.95(2H，t，CH2-pyr)，3.37(2H，t，CH2O)，3.71(2H，t，OCH2)，4.67(1H，dd，CH)，4.9(1H，s，CH，苯基苯乙酸盐)，5.45(2H，s，NH2)，7.15-7.4(14H，m，2CH，芳香族，H-3，H-5 pyr，10H 苯基苯乙酸盐)，7.7(1H，dt，H-4 pyr)，8.49(1H，d，H-6 pyr).
例20己二酸盐(2∶1)游离碱(100毫克)和己二酸(17.1毫克)给出标题己二酸盐(54毫克)，熔点94-96°。
分析 实验值C，57.25;H，7.05;N，8.35。
(C21H29Cl2N3O2)2·C6H10O4理论值C，57.7;H，6.85;N，8.4%。
例214-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇在100°下，将中间体2(1.0克)、2-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕吡啶(0.863克)、DEA(0.66毫升)和DMF(25毫升)的混合物搅拌2.5小时。蒸掉溶媒。残余物经FCC纯制，以体系C(95∶5∶1)洗脱，得到一无色油(0.3克)。一部分在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到白色固体标题化合物，熔点96-97℃，TLC(体系A39∶10∶1)Rf 0.44。
例224-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇在含盐酸(浓盐酸/乙醇1∶9(V/V)，1.64毫升)的无水乙醇(10毫升)中的中间体2(0.4克)和6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己醛(0.4克)的溶液，在室温下用在乙醇(5毫升)中的5%氧化铂/炭催化剂(100毫克)氢化。混合物通过硅藻土过滤，真空蒸发，得到棕色油。经FCC纯制，以体系C(95∶5∶1)洗脱，得到无色油。经己烷研磨，得到白色固体标题化合物(0.115克)，熔点93.5-95°，TLC(体系A39∶10∶1)Rf 0.44。
例234-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇在室温和氮气下将N-〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟乙基〕-6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己酰胺(0.166克)在苯(5毫升)中的溶液滴加到氢化锂铝(0.065克)在乙醚(5毫升)中的搅拌着的悬浮液中。混合物在室温和氮气下搅拌3日，然后小心地相继用水(0.5毫升)、2N氢氧化钠(0.5毫升)和水(2毫升)中止反应。混合物用乙醚(50毫升)稀释，通过硅藻土过滤(用二氯甲烷洗涤)，真空蒸发得到一油状物。经FCC纯制，以体系C(95∶5∶1→90∶10∶1)洗脱，得到一无色油，与乙醚-己烷研磨得到白色固体(67毫克)。再用氧化硅(Merck 9385)和三乙胺减活氧化硅(Merck 9385，10毫升)的另外两个柱精制，分别以体系C(98∶2∶1→95∶5∶1)和甲苯-乙醇(98∶2)洗脱，得到无色油，经TLC(体系A39∶10∶1)Rf 0.44。鉴定为标题化合物。
例244-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇在室温下，将α-〔〔乙酰基〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇乙酸酯(130毫克)在氢氧化钠(5毫升)和乙醇(5毫升)中的混合物搅拌18小时。混合物加热回流20小时，冷却，真空蒸发，水层用乙酸乙酯(2×20毫升)提取。合并的有机提取液干燥，浓缩，得到黄色油。在乙醚/己烷中研磨，得到白色固体标题化合物(80毫克)，熔点92-95°，TLC(体系A80∶20∶1)Rf 0.44。
例254-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇将4-氨基-3，5-二氯-α-氧苯乙醛(0.56克)和6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己胺(0.40克)溶解在苯(10毫升)中，用Dean-Stark分水器加热回流1小时。冷却，真空蒸发，残渣溶于甲醇(10毫升)。在0-5°，半小时内，搅拌下分次加入硼氢化钠(0.38克)。溶液放置过夜，然后真空蒸发。残余物在含2N碳酸钠(4毫升)的水(50毫升)和乙酸乙酯(60毫升)间分配。有机相干燥，真空蒸发，残余物经FCC纯制，以体系C(90∶10∶1)洗脱，生成一胶状物。用己烷研磨，得到无色粉末状标题化合物(85毫克)，熔点93-96°，TLC(体系A39∶10∶1)Rf 0.44。
例264-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇将4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇1-氧化物(100毫克)在甲醇(10毫升)中的溶液，用阮内(Raney)镍催化剂(约100毫克)氢化。在吸了1M氢(5毫升)之后停止反应，通过硅藻土滤除催化剂，蒸发滤液剩下淡粉色胶状物。经FCC纯制，以体系A(80∶20∶1)洗脱，得到白色晶形固体标题化合物(20毫克)，熔点94-95°，TLC(体系A39∶10∶1)Rf 0.44。
例274-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇在0-5°，搅拌下向1-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕乙酮(0.44克)在甲醇(7毫升)中的溶液，在5分钟内分次加入硼氢化钠(0.16克)。1.5小时后，真空蒸发溶液。残余物在水(60毫升)和乙酸乙酯(100毫升)间分配。有机相干燥，真空蒸发，得到一胶状物。经FCC纯制，以体系C(90∶10∶1)洗脱，产物用己烷(2毫升)研磨，得到无色粉末状标题化合物(47毫克)，熔点94.5-96.5°，TLC(体系A39∶10∶1)Rf 0.44。
例284-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇5-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-3-〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕-2-噁唑二酮(80毫克)和2N盐酸(1毫升)在THF(5毫升)中的溶液在80°加热2小时。蒸除溶剂，水相残余液用乙酸乙酯(2×25毫升)提取。水层用2N氢氧化钠溶液碱化至pH10，用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。合并的提取液干燥，蒸发，剩下一淡黄色胶状物(70毫克)。在乙酸乙酯/正己烷中结晶，得到白色结晶状标题化合物。熔点97.5-100°，TLC(体系A39∶10∶1)Rf 0.44。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物的方法，
式(I)中，X代表-(CH2)4-或-(CH2)2C≡C-；Y代表-CH2-，-(CH2)2-或-(CH2)3-；R1代表一个氢原子；R2代表一个氢原子或一个甲基；Py代表在2-，3-或4-位上与分子的其余部分相连接、也可以带有选自羟基和甲基取代基的吡啶基；此方法包括(1a)用具通式(Ⅲ)的烷基化剂，烷基化通式(Ⅱ)的胺，然后，有必要时，除去现存的各个保护基，
(在式(Ⅱ)中，R3是氢原子或一个保护基团；R4是氢原子)，
(在式(Ⅲ)中，L是一个离去基团；R2、X、Y和Py为同通式(Ⅰ)中所规定的基团)；(1b)用具通式(Ⅳ)化合物在还原剂的存在下烷基化如上规定的，具通式(Ⅱ)的胺(除R4是氢原子，或在反应条件下能转化成氢原子的基团)，然后，有必要时除去现存的各个保护基团，(式(Ⅳ)中R2、X、Y和Py为同通式(Ⅰ)所规定的基团)；(2)还原通式(Ⅳ)中间体，
式(Ⅳ)中X1是-CH(OH)-或可还原转化成-CH(OH)-的基团；X2是-CH2NR3-(其中R3是氢原子或保护基团)或可还原转化成-CH2NR3-的基团；X3是-CR1R2X-(其中R1、R2和X为同通式(Ⅰ)所规定的基团)或可还原转化成-CR1R2X-的基团；X4是-NHR6(其中R6是氢原子或保护基团)或可还原转化成-NHR6的基团；Y和Py分别为同通式(Ⅰ)所规定的基团，或代表可还原转化成这些基团的基团；至少X1、X2、X3和X4中的一个代表可还原的基团，和/或Y代表一个可还原的基团，和/或Py含一可还原基团，然后，有必要时除去各现存的保护基团；(3)将已保护的通式(Ⅶ)中间体解保护，
式(Ⅶ)中，R1、R2、X、Y和Py为同通式(Ⅰ)所规定的基团；R3、R6和R7分别代表氢原子或保护基团，或R3和R7一起代表一个保护基团，和/或在Py基上的各个羟基取代基是已被保护的，附带条件是至少R3、R6和/或R7中的一个代表保护基团，和/或Py含一个保护基团；如需要时，将生成的通式(Ⅰ)化合物或其盐，转化成其生理上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求
1的制备化合物的方法，在此化合物中，R1和R2都代表氢原子;X代表-(CH2)4-;Y代表-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-;Py代表在2-或3-位上与分子的其余部分相连接的未取代的吡啶基，或带一个单羟基取代基的2-吡啶基。
3.根据权利要求
2的制备化合物的方法，在此化合物中，Py是在2-位上与分子其余部分相连接的、未取代的吡啶基。
4.根据权利要求
1的制备化合物的方法，此化合物为4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇化合物，和其生理上可接受的盐和溶剂化物。
专利摘要
本发明提供了通式(I)化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物(如水合物)其中X代表-(CH
文档编号A61P15/00GK87101830SQ87101830
公开日1987年9月9日 申请日期1987年2月11日
发明者劳伦斯·亨利·查尔斯·伦茨 申请人:格拉克索公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan