专利名称:8号位上取代的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法
本发明涉及某些新颖有用的由化学式(Ⅰ)所表示的喹诺酮羧酸衍生物，
其中R表示氯、溴、硝基、氰基、-OR2、-SR2或-NR2R3(这里，R2和R3分别独立地表示氢或低级烷基)，R1表示乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，Z表示具有以下化学式的哌嗪基，
其中，R4表示氢、甲基或低级烷氧基羰基，R5表示氢或低级烷基)或具有以下化学式的吡咯烷基，
(这里，n为0或1，R6表示氢或甲基，R7表示氢原子或低级烷基，R8表示氢、低级烷基、低级酰基或低级烷氧基羰基)，其前提条件是当R1为乙基和R为氯时，Z不是哌嗪基或4-甲基哌嗪基;水合物及其药学上可接受的盐类以及它们的制备方法，和含有这些物质的组成。
虽然人们已开发了许多喹诺酮羧酸衍生物，但它们大多在喹诺酮环的8号位置上有着作为取代基的氢、氟。几乎还没有带有其他取代基的喹诺酮羧酸的例子，因此，尚还不知道8号位置上的某些取代基会对抗菌活性产生什么影响。
本发明者力图在喹诺酮羧酸衍生物的8号位置上引入各种取代基，并发现这使得抗菌活性出乎意料地增强了。
本发明的化合物所具有的潜在抗菌活性不仅是抗格兰氏-阴性菌而且也是抗格兰氏-阳性菌和厌氧菌的。因此，它们是一类治疗人和动物感染或植物疾病的有效的抗菌剂。
本发明的化合物是通过以下机理合成的;
其中R9表示氢或低级烷基，R10表示氯、溴或氰基，R1表示乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，Z表示具有以下化学式的哌嗪基，
(这里，R4表示氢、甲基或低级烷氧基羰基，R5表示氢或低级烷基)或具有下列化学式的吡咯烷基，
(这里，n为0或1，R6表示氢或甲基，R7表示氢原子或低级烷基，R8表示氢、低级烷基、低级酰基或低级烷氧基羰基)，其前提条件是，当R1为乙基和R为氯时，Z不是哌嗪基或4-甲基哌嗪基。
化学式(Ⅱ)的化合物在诸如水、硫酸、乙酸、乙酐和它们的混合物这样的溶剂中于-50～200℃最好为-20～100℃的温度下受到例如硝酸和金属硝酸盐(等摩尔或过量)这类硝化剂的硝化达1至数小时，从而得到化学式(Ⅲ)的化合物。
化学式(Ⅲ)的化合物接受诸如金属氢化物、过渡金属和过渡金属盐这类还原剂的氢化，最好是在诸如水、盐酸、醇类、醋酸和它们的混合物这样的溶剂中在例如披钯木炭、阮内镍和铂这类催化剂的存在下通过氢的吸收进行氢化，从而给出化学式(Ⅳ)的化合物。
化学式(Ⅳ)的化合物的重氮化是通过在含有如盐酸和硫酸这样一种酸的水溶液中加入亚硝酸和亚硝酸酯来实现的。把分离的重氮盐或重氮化溶液倾注入例如氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜和氰化亚铜这样的金属卤化物或金属氰化物的水溶液中，从而给出化学式(Ⅴ)的化合物。通过在诸如乙腈和四氢呋喃这样的惰性溶剂中用卤化铜和亚硝酸酯对化学式(Ⅳ)的化合物进行处理可容易地完成卤化作用。
化学式(Ⅰ)的化合物也可以通过例如下列路线进行制备。
其中Z2表示卤素，R11和R12分别独立地表示低级烷基，T表示离去基团，R、R1、Z和Z1具有如上所述的意义。
其次，在其中R为-OR2、-SR2或-NR2R3的化合物的情况下，即化学式(Ⅳ)的化合物也可以从化学式(Ⅶ)的化合物，例如通过以下途径来制备。
其中Hal表示卤素，R13表示-OR2、-SR2或-NR2R3，R、R1、R2、R3、R9和Z具有如上所述的意义。
于是，化学式(Ⅳ)的化合物可通过使化学式(Ⅶ)的化合物与碱金属醇化物、碱金属烷基硫醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属硫酸氢盐或化学式为HNR2R3的胺进行反应而被制备。
这种反应是在无溶剂或在例如水、醇类、乙腈、二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、苯等溶剂或它们的混合物中进行的。
更具体地讲，适合的做法是使化学式(Ⅷ)的化合物与至少不少于当量摩尔的碱金属醇化物、碱金属烷基硫醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属硫酸氢盐或化学式为HNR2R3的胺在1～50倍体积的上述溶剂中且在室温至200℃的温度下进行反应达1至100小时，并且当使用低沸点溶剂时，更有利的是在封闭管中在高温下进行反应。
再者，在其中R9为低级烷基的化合物的情况下，即化学式为(Ⅷ)的(其中ALK为低级烷基而R、R1
和Z具有上述意义的)化合物通过根据通常方法的水解作用被转化成化学式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物，
其中R、R1和Z具有如上所述的意义。
这种水解过程可通过使用诸如氢氧化钠和氢氧化钾这样的碱或诸如盐酸和硫酸这样的酸在室温至溶剂在水、醇或其混合溶液中的沸点下容易地进行。
再者，假如需要，可通过用酸或碱进行处理把化学式(Ⅰ)的化合物转化成药学上可接受的盐类。酸可以是有机酸或无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、草酸和乳酸、碱金属的盐可以是例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、铈盐、铬盐、钴盐、铜盐、铁盐、锌盐、铂盐和银盐、化学式(Ⅰ)的化合物及其水合物和盐类可以药物制剂的传统形式被用作药品，这些形式可以是例如片剂、胶囊、粉剂、膏剂、栓剂、注射剂或眼滴剂，适合于口服的、肠胃外的、肠内的或局部的投药。
以下的例子将进一步说明本发明而不是对它的限制。
参考例1-12-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-(乙氨基)丙烯酸乙酯的合成由3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基丙烯酸乙酯(2.36克)、原甲酸乙酯(2.38克)和乙酐(2.73克)所组成的混合物在油浴(120～130℃)中接受搅拌达3小时，然后接受浓缩，从而给出棕色的油(4.13克)。经冷却后，往处于乙醇(10毫升)中的该化合物的溶液中一边搅拌一边滴入70%的乙胺(0.8毫升)。在室温下持续进行搅拌达1小时后，该反应混合物就被静放在5℃的温度下过夜，经过滤收集了所生成的沉淀物之后就得到了目的化合物(2.36克)，这是一种无色针状体，熔点为116～117℃。
对C14H13ClF3NO3进行分析(%)，得计算(实测)值C，50.09(50.09);H，3.90(3.79);N4.17(4.10)。
参考例1-28-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的合成由2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-(乙基氨基)丙烯酸乙酯(2.75克)和氰化钾(0.58克)所组成的混合物(在10毫升无水二甲基酰胺(DMF)中]于140～160℃下接受搅拌达1小时。经冷却之后，该反应混合物被倾注入冰-水(30毫升)中，所得沉淀物以过滤法收集之，并用乙醚洗涤，得到目的化合物(2.21克)，这是一种无色针状体，熔点为192～193℃。
对C14H2ClF2NO3进行分析(%).得计算(实测)值C，53.26(52.84);H，3.83(3.70)，N，4.44(4.42)。
参考例1-38-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氧-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成在由醋酸(5毫升)、浓硫酸(0.7毫升)和水(4毫升)所组成的混合物中，加入8-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(2.10克)，并在油浴(120℃)中进行1小时的搅拌。然后，该反应混合物被倾注入冰-水(20毫升)中，并经过滤收集所生成的沉淀物，用乙醚洗涤之后便获得了目的化合物(1.70克)，这是一种无色的棱柱体，熔点为220～221℃。
对C12H8ClF2NO3进行分析(%)，得计算(实测)值C，50.11(50.15);H，2.80(2.72);N，4.87(4.81)。
参考例22-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯基氨基)丙烯酸乙酯的合成。
在搅拌的条件下且15分钟内把处于乙醇(4毫升)的2，4-二氟苯胺(1.27克)的溶液滴入到处于乙醇(6毫升)中的2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(3.08克)的溶液中。在-5℃下持续搅拌30分钟，经过滤收集所生成的沉淀物就得到了呈白色针状体的目的化合物(3.33克)，熔点为129～130℃。
对C18H11ClF5NO3进行分析(%)，得计算(实测)值C，51.51(51.72);H，2.64(2.52);N，3，34(3.36)参考例38-氯-6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-喹啉羧酸乙酯的合成在130～140℃下对由2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯基氨基)丙烯酸乙酯(3.13克)、氟化钠(0.50克)和无水二甲基甲酰胺(DMF)(12毫升)组成的混合物进行搅拌达3小时。然后该反应混合物被倾注入冰-水(100毫升)中，经过滤收集所生成的沉淀物，用水进行洗涤和用甲醇进行再结晶之后就得到了呈白色粉状的目的化合物(2.50克)，熔点为211～213℃。
对C18H10ClF4NO3进行分析(%)，得计算(实测)值C，54.08(54.15);H，2.52(2.52);N，3.50(3.52)。
实施例17-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成在由1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(20克)和醋酸(240毫升)所组成的混合物中加入乙酐(80)毫升)并进行2小时的搅拌。冷却后，再进一步往该反应混合物中加入乙酐(70毫升)，然后加入发烟硝酸(25毫升)和乙酐(50毫升)的混合物(0℃以下)。在-5～0℃下持续搅拌2小时，然后该反应混合物被倾注入冰-水中。接着，把碳酸氢钠(55克)加入到该混合物，并用氯仿进行萃取。用水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上接受干燥并在减压条件下接受浓缩。所得的残余物用乙腈进行再结晶之后就给出了呈浅黄色棱柱体的目的化合物(10.91克)，熔点为280～282℃(分解)。
对C18H19FN4O6进行分析(%)，得计算(实测值)C，53.20(53.34);H4.71(4.72);N，13.79(13.72)。
实施例21-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-硝基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成。
7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.2克)被悬浮在浓盐酸-乙醇(1∶4;7毫升)的混合物中并接受4.7小时的回流。然后，该反应混合物在减压下接受浓缩，并用碳酸钾水溶液进行中和，再经过滤收集所生成的沉淀物。该沉淀物用二甲基甲酰胺-水进行再结晶后就给出了呈浅黄色棱柱体的目的化合物，熔点为261～263.5(分解)。
对C16H17FN4O5·H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，50.26(50.09);H，5.01(4.83);N，14.65(14.41)。
实施例37-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-8-氨基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成。
7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸(3克)被悬浮在浓盐酸(2.5毫升)-甲醇(200毫升)的混合物中。然后加入10%的披钯木炭(0.6克)，并在室温且氢气流(2.7升)中与大气压下对该混合物进行2.5小时的搅拌。在对该反应混合物进行过滤和浓缩之后，向所得的残留物中加入冰-水(100毫升)，然后用碳酸氢钠进行中和并用氯仿进行萃取。接着用水洗涤有机层，在无水硫酸钠上进行干燥并在减压的条件下实行干燥。用乙腈对所得的残留物进行再结晶之后就得到了呈橙色棱晶柱体的目的化合物(1.39克)，熔点为244～250℃。
对C18H21FN4O4进行分析(%)，得计算(实测)值C，57.44(57.26);H，5.62(5.59);N，14.89(14.89)。
实施例48-氨基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸氢氯化物的合成7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-8-氨基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.3克)被溶解在6N的盐酸水溶液(10毫升)中并在沸水上接受加热达3.5小时。然后浓缩该反应混合物，接着向所得的残留物中加入乙醇(15毫升)并使之静放在一冷藏箱中。经过滤收集所生成的沉淀物并用甲醇进行再结晶之后就得到了呈黄色棱柱体的目的化合物(0.1克)，熔点为283℃(分解)。
对C16H19FN4O3·HCl进行分析(%)，得计算(实测)值C，51.83(51.59);H，5.44(5.52);N，15.11(14.90)实施例57-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-8-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成在加热的条件下把7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-8-氨基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.6克)溶解在无水乙腈(20毫升)中，并再往里加入无水氯化铜(0.27克)。接着又在60～65℃下且3分钟内往该混合物中滴加入亚硝酸叔丁酯(0.25克)的溶液。在同样的温度下搅拌20分钟之后，该反应混合物被倾注入已冷却的水(50毫升)和氯仿(200毫升)中，而不溶物质被过滤掉。用饱和盐水洗涤有机层，接着在无水硫酸钠上进行干燥，并在减压的条件下接受浓缩。用甲醇对所得的残留物作再结晶之后就得到了呈浅绿色棱柱体的目的化合物(90毫克)，熔点为265～267℃。
对C18H19ClFN3O4·1/3 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，53.80(53.78);H，4.93(4.77);N，10.46(10.51)。
实施例68-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成把7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-8-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(45毫克)溶解在1N的氢氧化钠水溶液(2.5毫升)中，并在60℃的水浴中加热5小时。用醋酸中和之后，该混合物被静放在冷藏箱中。经过滤收集所生成的沉淀物并用水洗涤之后就获得了呈浅黄色棱柱体的目的化合物(20毫克)，熔点为228.5～230.5℃(分解)。
质谱(m/e)353(M+)，354(M++1)，355(M++2)实施例77-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-8-溴-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成在加热条件下把7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-8-氨基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(1.5克)溶解在无水乙腈(60毫升)中，并往里加入无水溴化铜(1.5克)。然后在50～60℃下且10分钟内把处于无水乙腈(1毫克)中的亚硝酸叔丁醋(0.62克)的溶液滴入到该混合物中。在同样的温度下搅拌5分钟之后，该反应混合物再被倾注入已冷却的水(100毫升)中，并用氯仿进行萃取。用饱和盐水萃取有机层，在无水硫酸钠上进行干燥并在减压条件下进行浓缩。最后，通过用二氯甲烷-甲醇(15∶1)洗脱的硅胶柱色谱法对所得的残余物加以提纯和用乙腈进行再结晶后就得到了呈浅黄色棱柱体的目的化合物(0.34克)，熔点为182.5℃(分解)。
对C18H19BrFN3O4进行分析(%)，得计算(实测)值C，49.11(48.87);H，4.35(4.27);N，9.54(9.69)实施例88-溴-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸氢氯化物的合成把7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-8-溴-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.13克)溶解在1N的氢氧化钠水溶液(3毫升)中，并在60～80℃的水浴下进行加热达4.5小时。冷却后，用浓盐酸进行酸化，然后该混合物被静放在冷藏箱中。经过滤收集所生成的沉淀物，并用二氯甲烷-甲醇(1∶1)进行再结晶从而得到呈无色针状体的目的化合物(72毫克)，熔点为283～297℃(分解)。
对C16H17BrFN3O3·HCl进行分析(%)，得计算(实测)值C，44.21(44.01);H，4.17(4.13);N，9.67(9.60)实施例97-(4-乙酰基-1-呱嗪基)-8-氰基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氢代-3-喹啉羧酸的合成在低于0℃的温度下，往处于浓盐酸(3毫升)中的7-(4-乙酰基-1-呱嗪基)-8-氨基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氢代-3-喹啉羧酸(0.5克)的溶液中加入亚硝酸钠水溶液(1毫升水中有0.14克)，并接受75分钟的搅拌。然后在再低于0℃的温度下且在15分钟内把该溶液加入处于10毫升水中的氰化亚铜(0.25克)、氰化钾(0.35克)和碳酸钠(2.2克)的混合物中。在该温度下持续搅拌1.5小时，并把氰化钾1(0.17克)和氯仿(15毫升)加入到该反应混合物中，然后再在室温下进一步搅拌75分钟。接着把氯仿层分离掉，并用氯仿对水层进行萃取。然后有机层被合并，并受到饱和盐水的洗涤和在硫酸钠上接受干燥。在减压条件下对溶剂进行浓缩后，通过用二氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脱的硅胶柱色谱法对所得的残留物加以提纯，并用氯仿-甲醇-浓氨水(10∶10∶1)进行再结晶，从而获得了呈黄色针状体的目的化合物(0.1克)，熔点为291.5～295℃。
对C19H19FN4O4·1/3 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，58.16(58.18);H5，05(4.81);N，14.28(14.00)。
实施例108-氰基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸的合成把7-(4-乙酰基-1-呱嗪基)-8-氰基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氢代-3-喹啉羧酸(36毫克)溶解在1N的氢氧化钠水溶液(1毫升)中，并在60℃的水浴中接受2.5小时的加热。然后用醋酸对该反应混合物进行中和并把它静放在冷藏箱中。经过滤收集所生成的沉淀物和用水进行洗涤之后就获得了呈浅黄色棱柱体的目的化合物(15毫克)熔点为264～267℃(分解)。
对C17H17FN4O3·3/2 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，54.98(55.10);H5，43(4.99);N，15.09(14.65)。
质谱(m/e)344(M+)，345(M++1)实施例111-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在用钠(0.35克)和无水甲醇(20毫升)制备的甲醇钠溶液中加入1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸(0.96)，并在140～150℃的温度下对封闭管中的混合物搅拌39小时，接着在减压下进行浓缩。在所得的残留物中加入水(14毫升)，用醋酸进行中和并滤去不溶物质。把滤液静放在冷藏箱中，经过滤收集所生成的沉淀物并用二氯甲烷-甲醇(2∶1)进行再结晶，从而得到呈浅黄色棱柱体的目的化合物(0.22克)，熔点为163～164℃。
对C17H20FN3O4·6/5 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，55.04(55.04);H6，09(5.87);N，11.33(11.29)。
实施例121-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-羟基-4-氧代-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在用钠(0.8克)和甲醇(50毫升)制备的甲醇钠溶液中加入1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(3.0克)，然后在140～150℃下对封闭管中的混合物进行58小时的搅拌并在减压条件下进行浓缩。接着在所得的残留物中加入水(50毫升)，用醋酸进行中和并经过滤收集所生成的沉淀物。最后通过用氯仿-甲醇-浓氨水(10∶10∶3)洗脱的硅胶柱色谱法对沉淀物加以提纯，并用二氯甲烷-甲醇(1∶5)进行再结晶，从而得到呈浅黄色粉状的目的化合物(0.22克)，熔点为222℃(分解)。
质谱(m/e)335(M+).336(M++1)核磁共振(D2O-NaOD中的δ)1.31(3H，t，J＝7.0赫兹，-CH2CH2)，3.0-3.4(8H，m，呱嗪-H)，4.96(2H，q，J＝7.0赫兹，-CH2-CH3)，7.03(1H，d，J＝13赫兹，5-H)，8.23(1H，S，2-H)此外，也得到了实施例11的化合物(0.49克)。
实施例131-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(4-甲基-1-呱嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成在100～120℃下对1-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(100毫克)、甲酸钠(40毫克)、87%的甲酸(0.7毫升)和37%的甲醛水溶液(45微升)的混合物进行2小时的搅拌，然后向该反应混合物中加入水(1毫升)并在减压下进行浓缩。在所得的残留物中加入水(0.7毫升)，用1N的氢氧化钠水溶液进行中和，并使之静放在冷藏箱中。经过滤收集所生成的沉淀物并用水进行洗涤，从而得到呈浅兰色棱柱体的目的化合物(51毫克)，熔点为216～218.5℃。
对C18H12FN3O4进行分析(%)，得计算(实测)值C，59.50(59.32);H6.10(6.10);N，11.56(11.48)。
实施例141-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-羟基-4-氧代-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在处于醋酸(4毫升)中的1-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(300毫克)的溶液中加入氢溴酸(4毫升)并在60～80℃的温度下搅拌11小时。在再一次加入氢溴酸(4毫升)以后，又在相同的温度下持续搅拌43.5小时。然后用浓氨水把该反应混合物调整至PH8，滤掉所生成的不溶物质，并在减压下浓缩滤液。接着在所得的残留物中加入少量水，经过滤收集沉淀物。最后通过用氯仿-甲醇-浓氨水(10∶10∶3)洗脱的硅胶柱色谱法对沉淀物加以提纯和用甲醇-二氯甲烷(5∶1)加以再结晶，从而获得呈浅绿色棱柱体的目的化合物(47毫克)，熔点为231.5～239℃。
从红外光谱比较起来，该化合物与实施例12的化合物相同。
实施例157-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成由8-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.5克)、3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(0.39克)、18-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU，0.29克)和无水乙腈(15毫升)组成的混合物受到6小时的回流。冷却后，经过滤收集所生成的沉淀物。接着向该沉淀物中加入浓盐酸-甲醇(1∶1，9毫升)的溶液并在室温下搅拌45分钟。用浓氨水中和反应混合物，经过滤收集所生成的沉淀物并用水加以充分的洗涤。用氯仿-甲醇-浓氨水(40∶40∶3)对原沉淀物进行再结晶之后就得到了无色棱柱体的目的化合物(0.16克)，熔点为222～224℃(分解)。
对C16H17ClFN3O3·1/2 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，52.97(53.22);H，5.00(4.70);N，11.58(11.56)实施例167-(3-氨基甲基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成由8-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(250毫克)、3-氨基甲基吡咯烷(105毫克)和DBU(150毫克)在无水乙腈(4毫升)中所形成的混合物受到2小时的回流。冷却后，经过滤收集所生成的沉淀物并用氯仿-甲醇-浓氨水(20∶6∶1)进行再结晶，从而获得了呈浅黄色棱柱体的目的化合物(110毫克)，熔点为237.5～244.5℃(分解)。
对C17H19FN3O3·5/3 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，51.32(51.11);H，5.66(5.28);N，10.56(10.40)。
实施例178-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(3-甲基氨基甲基-1-吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成由8-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(300毫克)、3-甲基氨基甲基-吡咯烷(140毫克)和DBU(180毫克)在无水乙腈(5毫升)中形成的混合物受到100分钟的回流。冷却后，经过滤收集所生成的沉淀物并用氯仿-甲醇-浓氨水(10∶10∶3)进行再结晶，从而得到一种白色粉末的目的化合物(210毫克)，熔点为240.5～243℃(分解)对C18H21FN3O3进行分析(%)得计算(实测)值C，56.62(56.61);H，5.54(5.51);N，11.00(10.88)。
实施例188-氯-1-乙基-7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成由8-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(300毫克)、3-乙基氨基甲基-吡咯烷(160毫克)和DBU(180毫克)在无水乙腈(5毫升)中所形成的混合物受到100分钟的回流。冷却后，经过滤收集所生成的沉淀物并用二氯甲烷-甲醇(1∶1)进行再结晶，从而得到一种白色粉末的目的化合物(210毫克)，熔点为235～236℃。
对C19H23FN3O3进行分析(%)，得计算(实测)值C，57.65(57.47);H，5.86(5.80);N，10.61(10.57)。
实施例197-(顺式-3-氨基-4-甲基-吡咯烷基)-8-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成由8-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(250毫克)、顺式-3-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基吡咯烷(210毫克)和DBU(150毫克)在无水乙腈(4毫升)中形成的混合物受到2.5小时的回流。然后在减压条件下浓缩该反应混合物。所得的残留物被溶解在氯仿(60毫升)中，并用10%的柠檬酸水溶液和饱和盐水先后加以洗涤，接着在硫酸钠上接受干燥并在减压条件下接受浓缩。用甲醇洗涤所得的残留物，然后把它加入到浓盐酸-甲醇(1∶1.6毫升)的混合物中并在室温下搅拌2小时。用浓氨水中和该反应混合物，并把它静放在冷藏箱中。经过滤收集所生成的沉淀物，用已冷却的水进行充分的洗涤，并用二氯甲烷-甲醇(1∶1)进行再结晶，从而得到呈白色粉末的目的化合物(100毫)，熔点222～224℃(分解)。
对C17H19FN3O3·1/3H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，54.62(54.58);H，5.30(5.12);N，11.24(11.26)。
实施例208-氯-6.7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成向由浓硫酸(1.2毫升)、醋酸(9.9毫升)与水(7.5毫升)所形成的混合物中加入8-氯-6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(2.20克)并进行2小时的回流。然后，该反应混合物被倾注入冰-水(80毫升)中，经过滤收集所生成的沉淀物，用水进行充分洗涤并进行干燥，从而得到呈白色粉末的目的化合物(1.97克)，熔点为206～208℃。
对C16H6ClF4NO3进行分析(%)，得计算(实测)值C，51.70(51.66);H，1.63(1.52);N，3.77(3.81)。
实施例217-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成由8-氯-6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(200毫克)、3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷(150毫克)、DBU(90毫克)和无水乙腈(2毫升)所组成的混合物受到2小时的回流，然后在减压条件下接受浓缩。接着，把所得的残留物溶解在氯仿中，用10%的柠檬酸水溶液和饱和盐水先后进行洗涤，再放在无水硫酸钠上接受干燥和在减压条件下接受浓缩。所得的残留物用甲醇加以再结晶之后就得到了呈黄色粉末的目的化合物(200毫克)，熔点为168～170℃。
对C25H23ClF3N3O5进行分析(%)，得计算(实测)值C，55.82(55.68);H，4.31(4.23);N，7.81(7.74)。
实施例227-(3-氨基吡咯烷基)-8-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成向处于甲醇(2毫升)中的7-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(140毫克)的悬浮液中加入浓盐酸(2毫升)并在室温下进行30分钟的搅拌。用浓氨水中和该反应混合物，经过滤收集所生成的沉淀物并在室温下接受30分钟的搅拌。用浓氨水中和该反应混合物，经过滤收集所生成的沉淀物并用水、甲醇和乙醇先后进行洗涤，从而得到白色粉状的目的化合物(83毫克)，熔点为170～173℃。
对C20H15ClF3N3O3·2 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，50.71(49.98);H，4.04(3.77);N，8.87(8.68)。
实施例238-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在60～65℃下对由8-氯-6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(200毫克)、哌嗪(190毫克)和无水二甲基亚砜(DMSO)(2毫升)所组成的混合物进行30分钟的搅拌，然后在减压下进行浓缩。接着，所得的残留物被悬浮在乙醚中，经过滤收集沉淀物并用二氯甲烷-甲醇-浓氨水进行再结晶，从而得到呈黄色粉末的目的化合物(100毫克)，熔点为261～264℃(分解)。
对C20H15ClF3N3O3·3/4 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，53.22(53.23);H，3.68(3.38);N，9.31(9.21)。
实施例248-氯-7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成由8-氯-6，7-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(500毫克)、3-乙基氨基甲基吡咯烷(270毫克)和DBU(220毫克)在无水乙腈(5毫克)中形成混合物受到1.5小时的回流。冷却后，经过滤收集所形成的沉淀物并用甲醇和乙醇先后进行洗涤，从而得到白色粉末状的目的化合物(500毫克)，熔点为253～255℃(分解)。
对C23H22ClF2N3O3·3/4 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，58.11(58.29);H，4.98(4.88);N，8.84(8.78)。
实施例258-乙氧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在用钠(0.32克)和无水乙醇(40毫升)制备的乙醇钠溶液中加入1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1.0克)，然后在140～150℃下对该封闭管中的混合物进行34.5小时的搅拌，接着进行浓缩。此后，在所得的残留物中加入已冷却的水(10毫升)，用醋酸进行中和并在减压下进行浓缩。通过用氯仿-甲醇-浓氨水(10∶10∶3)洗脱的硅胶柱色谱法进行提纯和用甲醇进行再结晶后，就得到了呈浅黄色棱柱体的目的化合物(0.29克)，熔点为189.5～192℃。
对C18H22FN3O3·1/2 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，58.06(57.87);H6.23(6.17);N，11.28(11.11)。
核磁共振(CDCl3中的δ)1.26，1.34(6H，t，J＝7.0赫兹，-CH2-CH3)，2.8-3.0(4H，m，哌嗪-H)，3.1～3.3(4H，m，哌嗪-H)，3.88(2H，q，J＝7.0赫兹，-CH2-CH3);4.55(2H，q，J＝7.0赫兹，-CH2-CH3)，7.65(1H，d，J＝13.2赫兹，5-H)8.36(1H，s，2-H)。
实施例261-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲硫基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成向处于二甲基甲酰胺(70毫升)中的1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(2克)的溶液中加入15%甲硫醇钠的水溶液(7.8克)并且在55～60℃搅拌5.5小时。然后在减压下浓缩该反应混合物，并在残留物中加入冰-水(40毫升)，接着用醋酸中和，并用氯仿进行萃取。以后用水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上接受干燥和在减压下接受浓缩，用甲醇-二氯甲烷(2∶1)进行再结晶之后就获得了呈黄色棱柱体的目的化合物(0.43)熔点为202.5～203.5℃(分解)。
对C17H20FN3O3S·3/2 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，52.03(51.89);H，5.91(5.68);N，10.71(10.57)。
实施例271-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-8-(正-丙氧基)-3-喹啉羧酸的合成在用钠(0.4克)和正-丙醇(40毫升)制备的正丙醇钠溶液中加入1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸水合物(1.0克)，然后在130℃下对封闭管中的混合物进行13小时的搅拌，并随后在减压条件下进行浓缩。接着，在所得的残留物中加入冰-水，用醋酸进行中和和用氯仿进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸钠上接受干燥和在减压下接受浓缩。最后通过用氯仿-甲醇-浓氨水(20∶6∶1)洗脱的硅胶柱色谱法对所生得的残留物加以提纯和用二氯甲烷-正己烷进行再结晶后，便得到了呈浅黄色棱柱体的目的化合物(345毫克)，熔点为162.5～165℃。
对C19H24FN3O4·1/2 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，59.06(59.39);H，6，52(6.36);N，10.87(10.73)。
实施例288-(正-丁氧基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在用钠(0.3克)和正-丁醇(40毫升)制备的正丁醇钠溶液中加入1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1.0克)，然后在80～90℃下对封闭管中的该混合物进行20.5小时的搅拌并随后在减压条件下进行浓缩。接着把冰-水(40毫升)加入到所得的残留物中，用醋酸进行中和，用氯仿和二氯甲烷先后进行萃取。此后，有机层用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸钠上接受干燥和在减压下接受浓缩。最后用乙醇水溶液对所得的残留物进行再结晶后便得到了呈浅黄色针状体的目的化合物(0.51克)，熔点为190～191.5℃。
对C20H26FN3O4进行分析(%)，得计算(实测)值C，61.37(61.45);H，6，69(6.85);N，10.73(10.69)。
实施例298-(仲丁氧基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在用钠(0.3克)和仲-丁醇(40毫升)制备的仲丁醇钠溶液中加入1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1.0克)，然后在70～100℃下对封闭管中的混合物进行11.5小时的搅拌并在减压下进行浓缩。接着把冰-水(50毫升)加入到所得的残留物中，用醋酸进行中和并用氯仿和二氯甲烷先后进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸钠上接受干燥和在减压下接受浓缩。用二氯甲烷-正己烷对所得的残留物加以再结晶之后就获得了白色粉末状的目的化合物(0.33克)，熔点为168～170℃。
对C20H26FN3O4·1/2 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，59.99(60.27);H，6.80(6.83);N，10.49(10.41)。
实施例308-(异丁氧基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在用钠(0.3克)和异-丁醇(40毫升)制备的异丁醇钠溶液中加入1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1.0克)然后在80～100℃下对封闭管中的混合物进行6.5小时的搅拌并在减压下进行浓缩。接着，把冰-水(40毫升)加入到所得的残留物中，用醋酸进行中和，用氯仿和二氯甲烷先后加以萃取。此后，有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上接受干燥并在减压下接受浓缩。用二氯甲烷-正己烷对所得的残留物进行再结晶后就得到了呈白色粉末状的目的化合物0.58克，熔点为187～190℃。
对C20H26FN3O4·1/2 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，59，99(60.02);H，6.80(6.55);N，10.49(10.76)。
实施例318-(叔丁氧基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在用钠(0.3克)和叔-丁醇(40毫升)制备的叔丁醇钠溶液中加入1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1.0克)，然后在80～90℃下对封闭管中的混合物进行13小时的搅拌，接着在减压条件下进行浓缩。这时，把冰-水(50毫升)加入所得的残留物中，用醋酸进行中和，用氯仿和二氯甲烷先后进行萃取。此后，有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上接受干燥并在减压下接受浓缩。最后通过用氯仿-甲醇-浓氨水(20∶6∶1)洗脱的硅胶柱色谱法对所得的残留物进行提纯和用二氯甲烷-正己烷进行再结晶之后就得到了呈白黄色粉末的目的化合物(31毫克)，熔点为300℃(分解)。
实施例328-(异丙氧基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在用钠(0.3克)和异-丙醇(40毫升)制备的异丙醇钠溶液中加入1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1.0克)，然后在70～100℃下对封闭管中的混合物进行30.5小时的搅拌，并在减压下进行浓缩。接着，把冰-水(50毫升)加入到所得的残留物中，用醋酸进行中和，用氯仿和二氯甲烷先后进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上接受干燥并在减压下接受浓缩。最后通过用氯仿-甲醇-浓氨水(20∶6∶1)洗脱的硅胶柱色谱法对所得的残留物进行提纯和用二氯甲烷-正己烷进行再结晶之后就得到了呈浅棕色粉末状的目的化合物(18毫克)，熔点为300～℃(分解)。
实施例331-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-二甲基氨基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氢代-3-喹啉羧酸的合成由7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-8-氨基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(140毫克)与1N的氢氧化钠水溶液所形成的混合物在2小时内被加热到60℃，然后在减压下接受浓缩。接着，所得的残留物被溶解在浓盐酸溶液(5毫升)中并再一次在减压条件下接受浓缩。此后，所得的残留物被悬浮在乙腈-甲醇(1∶1)中，并把不溶物质滤掉。在减压条件下浓缩滤液，把所得的残留物溶解在热乙醇(60毫升)中，然后加以冷却并把所生成的沉淀物过滤掉。在减压下浓缩滤液，在所得的残留物中加入由37%的甲醛水溶液(2毫升)、87%的甲酸(2毫升)和醋酸钠(0.1克)所组成的混合物并进行6小时的搅拌。接着，在减压条件下浓缩该反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液对所得的残留物进行中和，用氯仿进行萃取，在无水硫酸钠上接受干燥，然后在减压下接受浓缩。最后用制备性薄层色谱法对所得的残留物加以提纯和用乙酸乙酯进行再结晶之后就得到了呈浅黄色棱柱体的目的化合物(40毫克)，熔点为142～144℃。
对C19H25FN4O3进行分析(%)，得计算(实测)值C，60.62(60.61);H，6.69(6.71);N，14.88(14.74)。
实施例348-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-4-氧代3-喹啉羧酸氢氯化物的合成由8-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.3克)、N-甲基哌嗪(0.3克)与无水二甲基亚砜(DMSO)(5毫升)所形成的混合物在60～70℃下接受1.5小时的搅拌，然后在减压下接受浓缩。接着，所得的残留物被溶解在氢氧化钠稀溶液中，再用醋酸中和。把不溶物质过滤掉，而在滤液中滴入浓盐酸以便把PH值调整到1以下并使之静置。最后经过滤收集所生成的沉淀物和用已冷却的稀盐酸溶液液进行充分洗涤之后便获得了呈浅黄色棱柱体的目的化合物(0.15克)，熔点为246～254℃。
对C17H19ClFN3O3·HCl·1/2 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，49.41(49.55);H，5.12(4.93);N，10.17(10.10)。
实施例358-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸氢氯化物的合成由8-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.3克)、N-甲基哌嗪(0.3克)与无水二甲基亚砜(DMSO)(5毫升)所组成的混合物在60～70℃下接受1.5小时的搅拌，然后在减压下接受浓缩。接着，所得的残留物被溶解在氢氧化钠稀溶液中，并随后用醋酸中和。此后，把不溶物质过滤掉，在滤液中滴入浓盐酸以把PH值调整到1以下并使之静置。最后，经过滤收集所生成的沉淀物和用已冷却的稀盐酸水溶液进行充分洗涤之后就得到了呈浅黄色棱柱体的目的化合物(0.15克)，熔点为280～286℃。
对C17H19ClFN3O3·HCl·1/2 H2O进行分析(%)，得计算(实测)值C，49.41(49.41);H，5.12(4.93);N，10.17(10.07)。
权利要求
1.一种具有化学式(Ⅰ)的化合物
其中R表示氯、溴、硝基、氰基、-OR2、-SR2或-NR2R3(这里，R2和R3分别单独地表示氢或低及烷基)，R1表示乙基、十一氟苯基或2，4-二氟苯基，Z表示具有以下化学式的哌嗪基
(这里，R4表示氢、甲基或低级烷氧基羰基，R5表示氢或低级烷基)或以下化学式的吡咯烷基，
(这里n为0或1，R6表示氢或甲基，R7表示氢或低级烷基，R8表示氢、低级烷基、低级酰基或低级烷氧基羰基)，前提条件是当R1为乙基和R为氯时，Z不是哌嗪基或4-甲基哌嗪基；其水合物和药学上可接受的盐类。
2.一种化学式(Ⅲ′)的化合物的制备方法
其中R1表示乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，Z表示具有以下化学式的哌嗪基，
(这里，R4表示氢、甲基或低级烷氧基羰基，R5表示氢或低级烷基)或具有以下化学式的吡咯烷基，
(这里n为0或1，R6表示氢或甲基，R7表示氢或低级烷基，R8表示氢、低级烷基、低级酰基或低级烷氧基羰基);该方法包括对化学式(Ⅱ)的化合物进行硝化。
其中R9表示氢或低级烷基，R1和Z具有如上所述的意义;然而，其中当R9为低级烷基时再把该缩合产物水解成羧酸衍生物。
3.一种化学式(Ⅳ′)的化合物的制备方法，
其中，R1表示乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，Z表示以下化学式的哌嗪基，
(这里，R4表示氢、甲基或低级烷氧基羰基，R5表示氢或低级烷基)或以下化学式的吡咯烷基，
(这里n为0或1，R6表示氢或甲基，R7表示氢或低级烷基，R8表示氢、低级烷基、低级酰基或低级烷氧基羰基);该方法包括对化学式(Ⅲ)的化合物进行还原，
其中R9表示氢或低级烷基，R1和Z具有如上所述的意义，然而，其中当R9为低级烷基时，再把该缩合产物水解成羧酸衍生物。
4.一种化学化式(Ⅴ′)的化合物的制备方法
其中R′表示乙、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R10表示氯、溴或氰基，Z表示以下化学式的哌嗪基，
(这里，R4表示氢、甲基或低级烷氧基羰基，R5表示氢或低级烷基)或以下化学式的吡咯烷基，
(这里n为0或1，R6表示氢或甲基，R7表示氢或低级烷基，R8表示氢、低级烷基、低级酰基或低级烷氧基羰基)，前提条件是当R1为乙基和R为氯时，Z不是哌嗪基或4-甲基哌嗪基;该方法包括对化学式(Ⅳ)的化合物进行重氮化，
其中R9表示氢或低级烷基，R1和Z具有如上所述的意义，接着使所生成的产物与金属卤化物或金属氰化物进行反应;然而，其中当R9为低级烷基时，再把该缩合产物水解成羧酸衍生物。
5.一种化学式(Ⅶ)的化合物的制备方法
其中R1表示乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R13表示-OR2、-SR2或-NR2R3(这里，R2和R3分别独立地表示氢或低级烷基)，Z表示以下化学式的哌嗪基，
(这里，R4表示氢、甲基或低级烷氧基羰基，R5表示氢或低级烷基)或以下化学式的吡咯烷基，
(这里n为0或1，R6表示氢或甲基，R7表示氢、低级烷基，R8表示氢、低级烷基、低级酰基或低级烷氧基羰基);该方法包括制备化学式(Ⅵ)的化合物，
其中，Hal表示卤素，R9表示氢或低级烷基，R1和Z具有如上所述的意义，并包括碱金属醇化物、碱金属烷基硫醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属硫酸氢盐或以下化学式的胺(这里R2和R3具有如上所述的意义);然而，其中当R9为低级烷基时，再把该缩合产物水解成羧酸衍生物。
6.一种化学式(Ⅰ)的化合物的制备方法
其中R表示氯、溴、硝基、氰基、-OR2、-SR3或-NR2R3(这里，R2和R3分别独立地表示氢或低级烷基)，R1表示乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，Z表示以下化学式的哌嗪基
(这里，R4表示氢、甲基或低级烷氧基羰基，R5表示氢或低级烷基)或以下化学式的吡咯烷基，
(这里n为0或1，R6表示氢或甲基，R7表示氢或低级烷基，R8表示氢、低级烷基、低级酰基或低级烷氧基羰基)，前提条件是当R1为乙基和R为氯时，Z不是哌嗪基或4-甲基哌嗪基;该方法包括制备化学式(Ⅸ)的化合物;
其中R9表示氢或低级烷基，Z1表示卤原子，R和R1具有如上所述的意义;还包括化学式(Ⅶ)的化合物，Z-H其中Z具有如上所述的意义;然而，其中当R9为低级烷基时，则把该缩合产物水解成羧酸衍生物。
7.一种抗菌的药学组成物包括至少一种根据权利要求
1的化合物和一种药学上可接受的惰性载体。
专利摘要
本发明涉及化学式为
文档编号A61K31/47GK87101731SQ87101731
公开日1987年9月16日 申请日期1987年3月4日
发明者增泽国泰, 铃江清吾, 平井敬二, 石崎孝义 申请人:杏林制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan