专利名称：：17－α－雌二醇在处理衰老或日光损伤皮肤和/或皮肤萎缩上的应用的制作方法本申请是1998年8月4日星期二提交的题为17-α-雌二醇在处理衰老或日光损伤皮肤和/或皮肤萎缩上的应用(代理人编号JBP-431)专利申请序号(TBD)的部分继续申请，上述申请所公开的全部主题在此引为参考。本申请还要求1997年8月21日提交的临时申请No.60/056,485的优先权。发明的领域本发明涉及在结缔组织的合成有利的情况下刺激结缔组织合成处理哺乳动物皮肤状况的方法。具体地说，本发明涉及新的组合物和用该组合物处理衰老皮肤、日光损伤皮肤、痤疮、皮肤萎缩及愈合伤口的方法。发明的背景雌激素是对靶组织显示广谱生物效应的激素类化合物。雌激素影响的主要器官是生殖道、生殖器、骨、血管和皮肤。最重要的天然雌激素是17-β-雌二醇，该激素被认为是与此类化合物的大多数(即使不是全部)正常生理过程有关。其它两个天然雌激素是雌酮(17-β-雌二醇的前体)和雌三醇(17-β-雌二醇的代谢产物)。另一个雌激素17-α-雌二醇是17-β-雌二醇的异构体或差向异构体，全身给药时其生物效应比17-β-异构体弱得多。在动物研究中，据报告17-α-雌二醇对啮齿类生殖功能的效能仅为17-β-雌二醇的0.4-2％。给人皮下注射时，17-α-雌二醇在很多生殖功能指标上缺乏生物学活性。据此，17-α-雌二醇被认为是生理上不重要的雌激素，由此其只有极小的治疗或药用价值。已知皮肤对包括17-β-雌二醇在内的一些雌激素有反应。雌激素刺激皮肤内的成纤维细胞，增加结缔组织基质分子的水平。全身或局部途径给予雌激素时，胶原、弹性蛋白和透明质酸等非蛋白分子的合成增加。结果，皮肤保持或增加厚度和完整性。这些皮肤外观较好，在功能上能抵御环境的应激。当用17-β-雌二醇作局部处理时，雌激素缺乏的妇女皮肤的局部处理也显示皱纹的消失、含水量的增加和皮肤弹性的改善。此外，受伤时，在有雌激素的情况下可预期皮肤愈合得更快，因为成纤维细胞处于激活状态。由于17-β-雌二醇影响多器官系统，用此化学品仅处理与局部皮肤有关的情况是不理想的。而且，使用对皮肤更具有选择性作用的雌激素将会更令人满意。虽然17-β-雌二醇可局部给予，对皮肤具有局部效应，但它有可能被吸收到血流中引起非皮肤组织不需要的生物学反应。例如，17-β-雌二醇用于雌激素替代疗法的给药常通过局部施加到皮肤上的给药装置缓慢释放而完成的。这种给药方法证明17-β-雌二醇适合作为跨越皮肤屏障在血流中积聚的化合物。通过这种途径，可达到足够的17-β-雌二醇血浓度，在所有器官系统显示生物学活性。因此，17-β-雌二醇的局部使用是不理想的，尽管其效应对皮肤有益。令人惊讶的是，我们发现了在生物系统中作用弱的相对不重要的17-α-雌二醇可用作局部处理，其效应对皮肤更有选择性。我们的研究证明局部用17-α-雌二醇在诱导小鼠皮肤的真皮中新结缔组织分子合成上与17-β-雌二醇同样有效，而由于它作为全身给药的雌激素活性弱，因此17-α-雌二醇在局部使用后如果吸收到血流中，可预期它在非皮肤组织如生殖道上的生物学反应不明显。已报告的17-α-雌二醇的使用是与脱发、头发失去或头发生长有关的，没有资料显示它在其它皮肤状况的处理上有效。本发明的目的是提供处理皮肤状况的方法，在这些状况下，刺激结缔组织合成是有益的。本发明的另一个目的是提供无过度副作用的处理包括衰老、日光损伤皮肤、或皮肤萎缩等皮肤状况的方法和伤口愈合的方法。本发明的还有一个目的是提供用于处理皮肤的含有效药剂和药学上可接受的载体的新型组合物，在受处理的皮肤上结缔组织的合成是有益的。发明的概述我们惊人地发现，含结缔组织合成有效量的17-α-雌二醇和药学上可接受的载体的组合物可用于皮肤的处理方法，局部使用时该皮肤可受益于结缔组织的合成。本发明的组合物意想不到地在局部使用时能产生结缔组织合成，但不引起其它全身的生物学或生理学效应。此外，我们还发现，促进表皮增殖有效量的17-α-雌二醇和药学上可接受的载体可用于能受益于促进表皮增殖的皮肤的处理方法，例如处理痤疮和其它这类皮肤状况。优选实施例的详细描述本发明的组合物和方法涉及17-α-雌二醇作为需要刺激结缔组织合成的皮肤例如衰老或日光损伤的皮肤的局部处理，和/或促进如受痤疮或其它状况影响的皮肤的表皮增殖。更具体地，本发明涉及新型组合物和用该组合物处理衰老、日光损伤皮肤、皮肤萎缩、痤疮和愈合伤口，特别可能预防因皮肤损伤所致瘢痕形成的方法。雌激素17-α-雌二醇是如下结构的化合物本发明的组合物较佳为含有刺激结缔组织合成和/或促进表皮增殖和/或一般影响皮肤有关生长过程的有效量的17-α-雌二醇。本发明的组合物以重量计，含约0.001％-5％活性成分17-α-雌二醇为佳，以含约0.01％-2％为更佳，以含约0.1％-1％为最佳。本发明组合物中的活性化合物和方法可以本领域技术人员已知的任何方法局部给予。如果需要局部活性药物或化妆品的输送参数，本发明的局部活性组合物较佳可进一步由药用或化妆用可接受的赋形剂组成，它们可起输送系统的作用，使局部活性剂能渗透到皮肤中。因此，本发明的局部活性组合物可配制成液体、凝胶或霜剂或任何常规的药用或化妆用可接受的赋形剂的形式。较佳地，本发明的组合物施加到皮肤上一段时间，这段时间足以影响皮肤相关过程，如刺激结缔组织合成或促进表皮增殖。一般来说，处理约4-24周后可见到施用或使用本发明组合物的效果。较佳为每天施用本发明的组合物一次或两次。除了17-α-雌二醇外，本发明的组合物可包含其它皮肤病学上活性的化合物和材料。例如，遮光成分、α-羟基酸、类视色素、β-羟基酸、抗炎剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗氧化剂和其它活性成分可与17-α-雌二醇合用，处理和/预防特殊的皮肤病学状况，如红斑、痤疮、光损伤、牛皮癣和本领域技术人员已知的其它状况。本发明的组合物可配制成霜剂、油剂、凝胶、乳剂、软膏或本领域技术人员已知的其它剂型。17-α-雌二醇对真皮结缔组织合成的刺激活性可用下述两种方法加以证明。在一种方法中，小鼠皮肤长期暴露于紫外光(UV)辐照下引起结缔组织合成缺损。此模型已被用于证明在UV暴露停止后类视色素对结缔组织的修复效应。该修复可见到在局部给予类视色素后在乳头状真皮中形成表皮下区带的新的结缔组织区域(KligmanLH光损伤的动物模型及其处理，B.A.Gilchrest编，光损伤，1995，第10章，BlackwellScience，Cambridge，MA，第136-156页)。UV暴露中产生的老的残缺弹性组织被类视色素诱导的新的结缔组织带压缩。第2个方法中，局部的雌激素通过增加含水量来增加整个皮肤的厚度。这是由于雌激素刺激透明质酸的增加，透明质酸是一种具有极大结合水的能力的生物分子(Grosman等，ActaPharmacol.Toxicol.，1971，第30卷第458-464页)。无毛小白鼠(Skh-1)(6-8周龄)背面躯干皮肤暴露于发自FS40荧光管的UV，每周3天(星期一、星期三、星期五)，共10周，引起结缔组织光损伤。UV剂量以最小红斑剂量(MED)开始，第5周逐渐增加到4.5MED，然后于4.5MED再继续5周。第11周开始时，背面躯干皮肤用0.1ml试验材料局部处理，每周3次(星期一、星期三、星期五)，共6-10周。处理结束时，剪下背部皮肤，放在10％缓冲的福尔马林中。包埋样品、切片、用Luna’s醛复红作弹性纤维染色。用图象分析仪测定真皮修复带的深度对其进行定量分析，真皮修复带定义为从表皮-真皮连接处到受压的弹性材料顶部的区域。在无毛小白鼠(Skh-1)上进行雌激素诱导的皮肤增厚评估。用0.1ml试验材料将皮肤局部处理3天。末次剂量后次日，用工程师游标卡尺测量双折迭的皮肤厚度。下面的实施例作为对本发明的组合物的阐述，然而，它们并不限制本说明书所描述的本发明的范围。实施例1如上所述，将无毛小白鼠处理10周，和测量修复带的深度。</tables>结果表明，17-α-雌二醇在0.50％时刺激结缔组织修复比17-β-雌二醇强，相当于全反式视黄酸，后者因其对衰老或日光损伤皮肤的有益效应而为人们熟知。实施例2本实施例显示17-α-雌二醇使用6-10周的剂量反应关系。</tables>结果显示依赖于化合物剂量的反应及处理时间的效应。在处理6周或10周后，17-α-雌二醇在对结缔组织修复的效应上与17-β-雌二醇和全反式视黄酸等价。实施例3本实施例将17-α-雌二醇和17-β-雌二醇在增加浓度时的效应与全反式视黄酸的效应进行比较，处理进行10周。上表显示17-α-雌二醇和17-β-雌二醇的剂量依赖性反应。17-β-雌二醇较强，17-α-雌二醇也显示同样的治疗效应。实施例4本实施例比较17-α-雌二醇和17-β-雌二醇局部处理3天后对皮肤增厚的效应。上表证明，由于透明质酸量增加介导的水保留作用所产生的皮肤增厚效应上，17-α-雌二醇与17-β-雌二醇同样有效。所有这些实施例均显示17-α-雌二醇对皮肤结缔组织的意想不到的局部活性。而且，17-α-雌二醇不显示其它的雌激素反应，因此，它没有其它已知雌激素如17-β-雌二醇的任何弊端。实施例5本实施例显示17-α-雌二醇使用10周后对表皮厚度的剂量反应关系。这些结果表明，17-α-雌二醇和17-β-雌二醇通过增加表皮的厚度起到类似类视色素全反式视黄酸的作用。因此，17-α-雌二醇对因皮肤内在衰老或过度暴露于日光、受伤等所致病理学状况产生的表皮萎缩的皮肤状况是有益的。促进表皮增殖在类似痤疮状况下也会是有价值的。在这种情况下，刺激滤泡上皮可有抗粉刺效应，有助于逐出过度角化的物质。权利要求1.处理哺乳动物皮肤状况的方法，其特征在于用安全有效量的组合物处理需要作这种处理的皮肤，所述组合物包含(a)安全有效量17-α-雌二醇；和(b)药学上可接受的载体。2.如权利要求1所述的方法，其中皮肤状况选自衰老皮肤、日光损伤皮肤、皮肤萎缩、痤疮及愈合伤口。3.如权利要求1所述的方法，其中组合物包含约0.001％-5％化合物。4.如权利要求1所述的方法，其中组合物包含约0.05％-1％化合物。5.如权利要求2所述的方法，其中药学上可接受的载体是局部用载体。6.如权利要求5所述的方法，其中用组合物对皮肤的处理是慢性的。7.如权利要求6所述的方法，其中用组合物对皮肤的处理至少为3个月的时期，包括约一周一次至约一天两次。8.如权利要求6所述的方法，其中组合物还包含选自安全有效量遮光剂、抗炎剂、视色素、抗氧化剂和螯合剂的另一种活性剂。9.处理哺乳动物皮肤状况的方法，这种皮肤状况中表皮增殖增强或结缔组织合成受刺激是有益的，其特征在于用安全有效量的组合物处理需要作这种处理的皮肤，所述组合物包含(a)安全有效量17-α-雌二醇；和(b)药学上可接受的载体。10.如权利要求9所述的方法，其中所述皮肤状况包括痤疮。11.处理哺乳动物皮肤状况的方法，其特征在于口服安全有效量的组合物，所述组合物包含(a)安全有效量17-α-雌二醇；和(b)药学上可接受的载体。全文摘要本发明涉及处理哺乳动物皮肤状况的方法,这种皮肤状况中结缔组织合成受刺激是有益的,其特征在于:用安全有效量17－α－雌二醇处理需要作这种处理的皮肤。文档编号A61K8/00GK1276714SQ98810330公开日2000年12月13日申请日期1998年8月17日优先权日1997年8月21日发明者G·J·让德梅克,J·A·梅齐克申请人:强生消费品公司