快速崩解的甲基纤维素片剂的制作方法

专利名称：快速崩解的甲基纤维素片剂的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及制备压制的含有甲基纤维素的符合USP崩解标准的片剂的改进的方法。
本发明背景纤维素醚类如甲基纤维素和羧甲基纤维素的历史支持这些试剂作为大体积纤维性物质的轻泻药是有效的。它们的作用机制包括增加粪便中水的含量和粪便中大体积纤维性物质的含量以及使粪便润滑；因而能缓解便秘。
纤维素醚类已经作为包括片剂、混悬剂和大体积散剂等剂型作为大体积纤维性物质轻泻药给药，后者为无糖的或以含有高含量糖的组合物形式存在。
作为在水中的混悬剂给药的纤维素醚类可含有高浓度的蔗糖或其它的糖和矫味剂。在这样的制剂中，所述糖与纤维素醚竞争可得到的水，因此阻止纤维素醚进行充分的水合作用以至于不能形成凝胶。使用混悬剂制剂的优点是所述纤维素醚可以充分分散以避免在消化道中形成任何明显的结块。然而，这些混悬剂为粘的、半凝胶化的，并且视觉上不吸引消费者。另一个缺点是由于该混悬剂粘糊的口感和极端的甜度使该混悬剂产生不可口性。因此，这些剂型未能赢得消费者显著的接受。
纤维素醚类大体积散剂经常呈现单个颗粒的结块并且凝胶化，因此当它们穿过消化道时保持未溶解。这些产品的不溶解意味着阻止所述散剂的水合作用和凝胶化，因此不能提供有效性。另外，大体积散剂给药在一些患者身上引起痛性痉挛、恶心和呕吐。因此大体积散剂对于纤维素醚类并非优选的剂型。
然而，可口的和视觉上有吸引力的大体积散剂已经通过加入水或另一种水性液体以形成水溶性纤维素醚和分散剂/甜味成分(一般为糖)的干燥粉末混合物来完成。该技术公开于1984年9月26日颁布的南非专利第84,1044号中。这些组合物的潜在危险是它们每个剂量含有大约400卡路里的营养值，主要是由于高糖含量所致。对于普通的消费者或患有血糖失调包括糖尿病的使用者来说，这个高卡路里值是不可接受的。正常地，老年人是患有便秘的人口中的普通阶层，并且是轻泻药物更频繁的使用者，而且也通常是患有血糖失调的人。消耗大量的糖能够加重血糖失调。
外壳包有纤维素醚类的糖已经被建议用来作为具有高糖含量的大体积散剂替代物。这样的制剂具有1)更少量的糖如天然糖或如蔗糖、葡萄糖、果糖或玉米糖浆国体的糖的组合；2)低卡路里值；和3)易于在冷的水性液体中分散。
含有甲基纤维素作为活性成分的大体积纤维性物质形成的轻泻药CitrucelOrange Flavor首先在1986年引入市场。该产品在19g的成人剂量中含有15g蔗糖，这相当于2g剂量的甲基纤维素。为了减少该产品的糖含量，开发了一种低卡路里值并且仅含有1g蔗糖的天然矫味的配方并在1988年上市。对于该产品的另外的专利保护集中在产生无糖的和基本上无卡路里的散剂。该产品具有无糖的甜味剂、分散剂、其它的赋形剂和矫味剂，并在1991年作为Sugar FreeCitrucelOrange Flavor上市。
本领域仍然存在着开发快速崩解的大体积药物的固体剂型的需要，优选为甲基纤维素，该药物方便服用和运输，无糖并且对于例如患有血糖失调或糖尿病的消费者是易于给药。
本发明概述本发明涉及制备易于分散并符合美国药典崩解标准的甲基纤维素片剂的改进的方法。该甲基纤维素压制成为含有以优选的w/w比例存在的适宜的稀释剂的片剂。优选地，该片剂体外在0.1N盐酸和水中于37±0.5℃下快速崩解。
本发明详细描述存在一个普遍的信念，即片剂化的纤维素醚类不易于溶解在消化道内，因为这些纤维素醚类是高度吸湿性的。据称该片剂的外部部分形成了阻碍该片剂破裂并且大大延迟片剂的内部部分的水合作用的凝胶样水合物。本发明克服了此技术上公认的问题，并且包括了新组合物的制备方法和通过其制备快速崩解的甲基纤维素片剂的方法。优选制备本发明片剂的所使用的所有赋形剂为无糖的。
通过包括高剪切湿法制粒方法、随后进行流化床干燥、研磨、与其它的成分混合并压制的新方法制备该片剂。
本发明涉及包括甲基纤维素片剂，该片剂含有甲基纤维素、至少一种稀释剂或填充剂以及其它本领域技术人员熟知的其它适宜的赋形剂。在一些情况中，认为稀释剂/填充剂和所述崩解剂可以是相同的。
由于本发明片剂制剂给药方便和快速崩解，所以它们优于其它甲基纤维素的剂型。与甲基纤维素片剂相反，发现以100％w/w甲基纤维素配制的0.5g caplet使用常规溶解仪器，其在0.1N HCl溶液中即使在2小时后也不崩解。本发明片剂在0.1N HCl中在大约20分钟至大约30分钟内、优选在大约10分钟至大约19分钟内、并且更优选地在少于10分钟内崩解；并且在水中，该片剂在大约25分钟至大约30分钟内、优选地在大约15分钟至大约24分钟内、并且更优选地少于15分钟崩解。
已经发现低分子量(mw)的甲基纤维素作为轻泻药使用时不那么有效，并且因而对于在快速崩解的片剂制剂中的用途是不合需要的。因此更高分子量的甲基纤维素在本发明中既是合乎要求的也是必需的。该纤维必须具有足够的粘度来形成凝胶，并且对于轻泻作用而言在肠中保存水分以提供粪便形成大体积纤维性物质和使之软化。
通过使用在标准条件下用于甲基纤维素的试验方法，如那些在USP XXII第894页中发现的用于甲基纤维素的表观粘度方法或者如在Handbook of Pharmceutical Excipients，APhA中讨论的方法，在此使用的优选的甲基纤维素应该具有＞1000厘泊(cps)、优选＞2000厘泊，更优选＞3000厘泊、并且最优选＞4000厘泊的粘度。更高分子量的甲基纤维素比起那些所描述的也是合乎需要的，然而，该级别的甲基纤维素可得性受到限制。目前市售的甲基纤维素的上限大约为6000cps，它包括在本发明范围内。一个目前可得到的在此使用的甲基纤维素产品为由Dow化学公司，Midland Michigan以商品名DowMethocel A4M制备的Methocel A4M，它具有大约3000至大约5600cps的粘度，其处于此处所要求的目标粘度的75至140％之间。
用于该制剂的优选的可溶胀的稀释剂或填充剂包括(但不局限于)多种级别的微晶纤维素如Avicel PH101、Avicel PH102和AvicelPH200、玉米淀粉或淀粉1500。
优选该稀释剂为微晶纤维素。微晶纤维素优选的大小为大约50至180微米，更优选地为大约50微米。Avicel PH101具有大约50微米的平均粒子大小；AvicelPH102具有大约100微米的平均粒子大小；并且AvicelPH200具有大约190微米的平均粒子大小。优选该优选的微晶纤维素为Avicel PH101。
值得注意的是甲基纤维素对稀释剂的比例将依所选择的稀释剂而定，并且精确测定所需比例处于本领域中的技术范围内。
然而，将得到较大的辅助(assistance)(以％w/w)比例的具体稀释剂的适宜比例描述如下对于甲基纤维素微晶纤维素而言，该比例为大约2∶1至大约14∶1。对于Avicel PH101来说优选为大约2.2-13.5∶1；对于Avicel PH102来说为大约2.4-8.3∶1；并且对于Avicel PH200来说为大约2.4-4∶1。对于甲基纤维素玉米淀粉而言，该比例为大约7.5至大约15，优选为大约13.5∶1；和对于甲基纤维素淀粉1500而言，该比例为大约2.0至大约5.0∶1，优选为大约2.4∶1。
除了以上提到的稀释剂或填充剂外，另外的成分包括(但不局限于)润湿剂、(超级)崩解剂、粘合剂、染色剂或着色剂，并且润滑剂优选用于制备易于湿润的片剂，并且在对于甲基纤维素的USP试验标准试验中于0.1N盐酸和水中快速崩解。
优选的润湿剂为十二烷基硫酸钠。
优选的润滑剂为硬脂酸镁。
优选的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或PVP，如聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)29K/32。
优选的崩解剂为羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)如Explotab。
当多种赋形剂和稀释剂配制在一起并且在此联合使用时，对于多种制剂所建议的％w/w比例呈现如下甲基纤维素∶十二烷基硫酸钠(SLS)为约60至约170∶1，优选为约155∶1-170∶1；甲基纤维素∶聚乙烯吡咯烷酮，优选地PVP 29K/32为约8至约22∶1，优选约10.4∶1-16.7∶1；甲基纤维素∶硬脂酸镁为约50至约150∶1，优选为约58-132∶1；十二烷基硫酸钠∶Explotab∶Avicel PH 101∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括0.35-0.46∶3.05-6.17∶4.38-27.13∶4.38-6.66∶0.76-1.14十二烷基硫酸钠∶Explotab∶Avicel PH102∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括0.35-0.46∶4.9-6.17∶9.21-25.53∶4.38-6.66∶0.76-1.14十二烷基硫酸钠∶Avicel PH 200∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括0.38-0.42∶19.27-25.53∶5.99-6.66∶0.94-1.04十二烷基硫酸钠∶Explotab∶玉米淀粉∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括0.36-0.38∶3.66-7.07∶4.35-4.68∶4.35-4.68∶0.88-0.95十二烷基硫酸钠∶Explotab∶淀粉1500∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括0.36-0.38∶3.66-7.07∶24.05-25.89∶4.35-4.68∶0.88-0.95不希望局限于以上提到的详述的赋形剂，以下以替代的试剂也可在此使用。
可以替代硬脂酸镁的润滑剂包括(但不局限于)硬脂酸钙、硬脂酸钠、Cab-O-Sil、Svloid、硬脂酸和滑石粉。
可以替代PVP的物质包括(但不局限于)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、明胶、黄蓍胶、预明胶化的淀粉和淀粉。
可以替代的Explotab崩解剂包括(但不局限于)羧甲基纤维素钠、Ac-di-sol、羧甲基纤维素、胶体镁铝硅酸盐、藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶和聚乙烯基吡咯烷酮。
可以替代十二烷基硫酸钠的润湿剂包括(但不局限于)十二烷基硫酸镁。
如上提及的，所有这些制剂能够用糖和不用糖来制备。对于血糖失调的消费者或者需要这样制剂的糖尿病患者来说无糖制剂也可易于给药。
存在于每一个剂量中的甲基纤维素的量以及每天服用的轻泻药的剂量的次数，在某些程度取决于患者的年龄、性别、体积、患者的具体问题的严重性和主治医师的建议、特殊的口味(如果有的话)和患者的习惯。因此，本发明片剂最好以可含有多达500至1000mg的甲基纤维素片剂的单一剂量给药，或者以许多每片含有少至250mg的更小剂量给药。对于轻泻作用而言，最优选每片含有大约500mg甲基纤维素并且所述患者可每剂量服用1至2片。1000mg的剂量将足以提供最适的轻泻效果。因此，每片甲基纤维素的优选范围最适为大约450至550mg，优选为大约500mg；或者对于较小的片剂而言为大约200mg至大约300mg，优选为大约250mg；或者甚至为每片增量大约125mg，即每片75至175mg。
尽管优选该压制片剂是未被包衣时，但是如果需要的话，它们可以使用本领域熟知的任何适宜的包衣物对其进行包衣。适宜的包衣物为那些用于迅速释放目的并且在胃液中溶解的试剂。此类包衣物对于本领域技术人员而言是熟知的，并且包括(但不局限于)羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者20％w/w在水中的OpadyII，橙。
如在工作实施例中可容易地看出，存在内(intra)和外颗粒(extragranular)混合物的多种组合，可能使用在此所述的成分。所有的都包括在本发明范围内。一般而言，高粘度甲基纤维素如MethocelA4M将首先与粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、润湿剂如十二烷基硫酸钠和适宜的着色剂一起制粒以形成内颗粒混合物，然后将其制成颗粒。随后将这些颗粒组分与另外的润湿剂和崩解剂混合，并且最后与润滑剂混合。然后该最终的颗粒混合物混合并且压制成为本发明的片剂。
因此，本发明的一方面为制备片剂制剂的方法，该方法包括a)将＞3000厘泊的高粘度甲基纤维素，选自微晶纤维素、玉米淀粉或淀粉1500或它们的混合物的稀释剂，润滑剂和任选的崩解剂混合在一起以形成内颗粒混合物；和b)将PVP的水溶液加到步骤(a)的混合物中，或者用PVP的水溶液喷雾到步骤(a)混合物上；并且制粒；和c)把润湿剂、润滑剂、稀释剂和崩解剂或它们的混合物混合在一起成为外颗粒混合物；和d)将步骤(b)的颗粒与步骤(c)的外颗粒混合物一起压紧。
在该方法中，优选该外颗粒成分包括微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。或者该外颗粒成分为淀粉、十二烷基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
本发明的另一方面为药用片剂的生产方法，该方法包括a)使包括＞3000cps的高粘度甲基纤维素、选自微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉1500或者它们的混合物的稀释剂颗粒混合；并且任选与内颗粒崩解剂和/或润湿剂混合在一起；使这些与
b)外颗粒崩解剂和润湿剂以及任选的外颗粒润滑剂和赋形剂混合；并且c)压制成为片剂。
本发明的另一个方面为在需要的哺乳动物中通过增加粪便的水含量或者通过提供对于粪便的润滑作用来缓解便秘的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的与适宜的稀释剂一起压制成为片剂的高粘度甲基纤维素。
制备方法下列实施例阐明本发明，但是并不用于限制其范围。除非另外指明外，所有的份数和百分比为重量比。描述在以下表中的这些制剂的崩解时间通过使用常规崩解仪器获得。
实施例1表I可吞服的甲基纤维素片剂配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.5000 69.35Avicel PH 101 0.0370 5.13十二烷基硫酸钠 0.0015 0.21聚乙烯吡咯烷酮29K/320.0480 6.66染料/着色剂 0.0010 0.14去离子水适量 适量相B相A 0.5875 81.48十二烷基硫酸钠 0.0015 0.21Avicel PH 200 0.1245 17.27硬脂酸镁0.0075 1.04总计0.7210 100.00
使用指定量的成分如那些在以上表I中提及的成分进行快速崩解的甲基纤维素片剂的制备过程，使用如下步骤1. 制备聚乙烯吡咯烷酮29K/32(PVP)溶液称取指定量的PVP，加入到称重的水中并搅拌至所有的PVP完全溶解。2. 制备相A将准确称量的Methocel A4M、十二烷基硫酸钠、Avicel PH 101和着色剂(如任何适宜的FD&C铝沉淀染料(Aluminum lake))转移至Key Hi-shear制粒机中，并且在叶轮转速为135rpm下和10％的切碎速度下混合大约10分钟。以约＞200mL/min的速率将该PVP溶液喷雾到制粒机中的混合物上。一旦PVP溶液加入完全，停止切碎机。继续混合直到制粒机中阻抗读数大约为130-135瓦，并记录达到该瓦数的时间。从湿粒中抽取样品以记录干燥失重(％LOD)。将该湿的颗粒在Aeromatic流化床干燥器上分批干燥直到％LOD读数约为1.0-3.0％。在流化床干燥器中的空气温度保持在大约90-95℃，并且发现该样品在大约32-52℃的出口空气温度下是干燥的。在高速下于FitzMill上通过12#筛磨碎该干燥的颗粒。对这些颗粒进行称重并计算产量百分比。测定干燥的颗粒的水含量。抽取这些颗粒的样品并分析颗粒大小分布、堆积密度、流动指数和湿度研究。称重这些颗粒并且基于所剩余颗粒的重量计算相B的成分。3. 制备最终的混合物将上述称重的相A中产生的研磨的颗粒，指定量的十二烷基硫酸钠和Avicel PH200加入到V型混合机中并且混合大约10分钟。然后将硬脂酸镁加入到该混合物中，并再混合3分钟左右。从该V型混合机的不同部位取样并进行混合均匀度的分析。由来自最终混合物的样品分析颗粒大小分布、堆积密度、流动指数和湿度研究。然后称重这些颗粒。4. 甲基纤维素片剂的压制将该最终混合物投料于斯托克斯单冲‘F’片剂压床的进料斗中，并且以适宜的工具压制成为caplets。
目标片剂的所需硬度在10和25之间，优选为8-12SCU，每片优选的目标重量低于750mg；估计的脆碎度低于2.0％，更优选地低于1.0％，并且在水和酸中的目标崩解时间低于30分钟(优选更短的崩解时间如在0.1N HCl中少于10分钟，更优选少于8分钟和在水中少于15分钟，更优选大约8分钟)。该片剂以Ziplock袋包装。测试这些片剂的重量变化、硬度、在酸和水中的崩解、脆碎度、湿度(％LOD)、厚度、粘度以及含量均匀度。
使用自动崩解仪器测定，表1中所示的制剂在37±0.5℃下、在0.1N HCl中显示少于4分钟的平均崩解时间，在水中显示少于7分钟的平均崩解时间。使用常规崩解仪器测定，表1中所示的制剂在酸中得到少于5分钟的平均崩解时间，在水中得到少于9分钟的平均崩解时间。
实施例2使用自动崩解仪器测定，如在以下表II中所示，含有Avicel PH101和Explotab两者(内和外颗粒)的制剂在0.1N HCl中、于37±0.5℃下得到少于1分钟的平均崩解时间。表II可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M 0.500060.31Avicel PH1010.03704.46十二烷基硫酸钠0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/32 0.03704.46Explotab0.03003.62去离子水 适量 适量相B相A 0.605573.03十二烷基硫酸钠0.00170.21羟基乙酸淀粉钠0.02533.05Avicel PH 101 0.188022.67硬脂酸镁 0.00861.04总计 0.8291100.00实施例3使用自动崩解仪器，如在以下表III中所示，含有Avicel PH101(内颗粒)、Avicel PH 102(外颗粒)和Explotab(内和外颗粒)的制剂在0.1N HCl中、于37±0.5℃下显示少于3分钟的平均崩解时间。表III可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M0.500059.24Avicel PH 101 0.03704.38十二烷基硫酸钠 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.38Explotab 0.03003.56染料/着色剂 0.00400.47去离子水适量 适量相B相A 0.609572.21十二烷基硫酸钠 0.00150.18羟基乙酸淀粉钠 0.02202.61Avicel PH 102 0.203524.11硬脂酸镁0.00750.89总计0.8440100.00实施例4使用自动崩解仪器，如在以下表IV中所示，含有Avicel PH101(内颗粒)、Avicel PH 102(外颗粒)和Explotab(内和外颗粒)的制剂在0.1N HCl中、于37±0.5℃下显示少于2分钟的平均崩解时间。表IV可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M0.500059.52Avicel PH101 0.03704.41十二烷基硫酸钠 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.41Explotab 0.03003.57去离子水适量 适量相B相A 0.605572.08十二烷基硫酸钠 0.00150.18羟基乙酸淀粉钠 0.02202.62Avicel PH102 0.203524.23硬脂酸镁0.00750.89总计0.8400100.00在上述实施例4的另一个实施方案中，测定示于表IV中制剂的包衣形式的崩解时间。所使用的包衣溶液为在水中的20％w/w的Opady II，Orange。使用自动崩解仪器，在0.1N HCl中、于37±0.5℃下该包衣片剂的平均崩解时间少于1分钟。
实施例5使用自动崩解仪器，如在以下表V中所示，含有Avicel PH 101(内颗粒)、Avicel PH 102(外颗粒)和Explotab(内和外颗粒)的制剂在0.1N HCl中、于37±0.5℃下显示少于1分钟的平均崩解时间。表V可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M0.500060.24Avicel PH101 0.03704.46十二烷基硫酸钠 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.46Explotab 0.03003.62去离子水适量 适量相B相A 0.605572.95十二烷基硫酸钠 0.00150.18羟基乙酸淀粉钠 0.01101.33Avicel PH102 0.204524.64硬脂酸镁0.00750.90总计0.8300100.00实施例6使用自动崩解仪器，如在以下表VI中所示，含有Avicel PH101(内颗粒)、Avicel PH102(外颗粒)和无Explotab的制剂在0.1N HCl中显示少于3分钟，在37±0.5℃下少于2分钟的平均崩解时间。使用常规仪器，该崩解时间在酸中为大约1分钟，在水中少于2分钟。表VI可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M0.500067.94Avicel PH101 0.03705.03十二烷基硫酸钠 0.00150.20聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03705.03染料/着色剂 0.00100.14去离子水适量 适量相B相A 0.576578.34十二烷基硫酸钠 0.00110.15Avicel PH102 0.152720.75硬脂酸镁0.00560.76总计0.7359100.00实施例7使用自动崩解仪器，如在表VII中所示，含有玉米淀粉(内颗粒)、淀粉1500(外颗粒)和无Explotab的制剂在0.1N HCl中、于37±0.5℃下呈现少于16分钟的平均崩解时间。表VII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M0.500063.29玉米淀粉0.03704.68十二烷基硫酸钠 0.00150.19聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.68染料/着色剂 0.00100.13去离子水适量 适量相B相A 0.576572.97十二烷基硫酸钠 0.00150.19淀粉1500 0.204525.89硬脂酸镁0.00750.95总计0.7900100.00实施例8使用自动崩解仪器，如在表VIII中所示，含有玉米淀粉(内颗粒)、淀粉1500(外颗粒)和Explotab(内颗粒)的制剂在0.1N HCl中、于37±0.5℃下显示少于14分钟的平均崩解时间。表VIII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M0.500061.00玉米淀粉0.03704.51十二烷基硫酸钠 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.51Explotab 0.03003.66染料/着色剂 0.00100.12去离子水适量 适量相B相A 0.606573.98十二烷基硫酸钠 0.00150.18淀粉1500 0.204524.93硬脂酸镁0.00750.91总计0.8200100.00实施例9使用自动崩解仪器，如在表IX中所示，含有玉米淀粉(内颗粒)、淀粉1500(外颗粒)和Explotab(内以及外颗粒)的制剂在0.1N HCl中、于37±0.5℃下呈现少于13分钟的平均崩解时间。表IX可吞服的甲基纤维素片剂配方成分g/片(％w/w)相AMethocel A4M 0.500059.88玉米淀粉 0.03704.43十二烷基硫酸钠 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/32 0.03704.43Explotab 0.03003.59染料/着色剂0.00100.12去离子水 适量 适量相B相A0.606572.63十二烷基硫酸钠 0.00150.18淀粉1500 0.204524.49Explotab 0.01501.80硬脂酸镁 0.00750.90总计 0.8350100.00实施例10使用自动崩解仪器，如在表X中所示，含有玉米淀粉(内颗粒)、淀粉1500(外颗粒)和Explotab(内以及外颗粒)(比以上在实施例9的表IX中所示的量更高)的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中显示少于11分钟，在水中显示少于18分钟的平均崩解时间。表X可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M0.500058.82玉米淀粉0.03704.35十二烷基硫酸钠 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.35Explotab 0.03003.53染料/着色剂 0.00100.12去离子水适量 适量相B相A 0.606571.35十二烷基硫酸钠 0.00150.18淀粉1500 0.204524.05Explotab 0.03003.54硬脂酸镁0.00750.88总计0.8500100.00实施例11制备各种含有Avicel PH101(内颗粒)和不同外颗粒水平的Avicel PH102(如在以下实施例11、12和13中所示)的制剂，以观察它们对于片剂崩解时间的影响。
使用自动崩解仪器，在以下表XI中所示的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中显示少于1分钟的平均崩解时间，在水中显示少于2分钟的平均崩解时间。在酸和水两者中常规崩解仪器得到少于1分钟的平均崩解时间。表XI可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M0.500062.42Avicel PH101 0.03704.62十二烷基硫酸钠 0.00150.19聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04805.99染料/着色剂 0.00100.12去离子水适量 适量相B相A 0.587573.34十二烷基硫酸钠 0.00150.19Avicel PH102 0.204525.53硬脂酸镁0.00750.94总计0.8010100.00实施例12使用自动崩解仪器，在表XII中所示的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中显示少于5分钟的平均崩解时间，在水中显示少于7分钟的平均崩解时间。用常规崩解仪器在酸中得到少于5分钟的平均崩解时间，在水中得到少于8分钟的平均崩解时间。表XII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M0.500069.35Avicel PH101 0.03705.13十二烷基硫酸钠 0.00150.21聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.66染料/着色剂 0.00100.14去离子水适量 适量相B相A 0.587581.48十二烷基硫酸钠 0.00150.21Avicel PH102 0.124517.27硬脂酸镁0.00751.04总计0.7210100.00实施例13使用自动崩解仪器，表XIII中所示的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中显示少于10分钟的平均崩解时间，在水中显示少于14分钟的平均崩解时间。用常规崩解仪器在酸中得到少于14分钟的平均崩解时间，在水中得到少于22分钟的平均崩解时间。表XIII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M0.500076.10Avicel PH101 0.03705.63十二烷基硫酸钠 0.00150.23聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04807.31染料/着色剂 0.00100.15去离子水适量 适量相B相A 0.587589.42十二烷基硫酸钠 0.00150.23Avicel PH102 0.06059.21硬脂酸镁0.00751.14总计0.6570100.00实施例14使用自动崩解仪器，表XIV中所示的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中显示少于7分钟的平均崩解时间，在水中显示少于9分钟的平均崩解时间。用常规崩解仪器在酸中得到少于8分钟的平均崩解时间，在水中得到少于13分钟的平均崩解时间。表XIV可吞服的甲基纤维素片剂配方成分 g/片(％w/w)相AMethocel A4M 0.500062.42Avicel PH101 0.03704.62十二烷基硫酸钠 0.00150.19聚乙烯吡咯烷酮29K/32 0.04805.99染料/着色剂 0.00100.12去离子水 适量 适量相B相A 0.587573.34十二烷基硫酸钠 0.00150.19Avicel PH200 0.204525.53硬脂酸镁 0.00750.94总计 0.8010100.00所有的出版物(包括但不局限于在该说明书中引用的专利和专利申请)均通过引用结合到本文中，如同通过引用全部结合到本文中的具体并单独指定的每一个单独的出版物一样。
以上描述充分公开了包括其优选的实施方案的本发明。在此具体公开的这些实施方案的修改和改进处于以下权利要求的范围之内。无须作进一步的阐明，确信本领域技术人员能够根据先前的描述将本发明应用到其最大程度。因此，在此的这些实施例将仅作为说明性的，而不以任何方式限制本发明的范围。其中所权利要求了的专利或特权的本发明的实施方案定义如下。
权利要求
1.用于口服给药的快速崩解的片剂，该片剂包括具有粘度＞1000厘泊的甲基纤维素和选自微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉1500或它们的混合物的稀释剂的压制的混合物。
2.权利要求1的片剂，它还包括崩解剂。
3.权利要求2的片剂，其中所述崩解剂为羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)。
4.权利要求4的片剂，其中所述羟基乙酸淀粉钠以大约3至大约7％w/w的量存在。
5.权利要求1或2的片剂，所述片剂进一步包括润湿剂。
6.权利要求5的片剂，其中所述润湿剂为十二烷基硫酸钠。
7.权利要求1或2的片剂，所述片剂进一步包括润滑剂。
8.权利要求7的片剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.权利要求1或2的片剂，所述片剂进一步包括粘合剂。
10.权利要求9的片剂，其中所述粘合剂为PVP。
11.权利要求1的片剂，其中所述甲基纤维素具有＞2000厘泊的粘度。
12.权利要求11的片剂，其中所述甲基纤维素具有＞3000厘泊的粘度。
13.权利要求12的片剂，其中所述甲基纤维素具有＞4000厘泊的粘度。
14.权利要求1的片剂，其中所述甲基纤维素为Methocel A4M。
15.权利要求1的片剂，其中所述稀释剂为微晶纤维素，并且以甲基纤维素对微晶纤维素大约2.1至大约14∶1的比例存在。
16.权利要求1的片剂，其中所述稀释剂为玉米淀粉，并且以甲基纤维素对玉米淀粉大约7.5至大约15∶1的比例存在。
17.权利要求1的片剂，其中所述稀释剂为淀粉1500，并且以甲基纤维素对淀粉大约2.0至大约5.0∶1的比例存在。
18.权利要求1或15的片剂，其中所述微晶纤维素具有大约50至180微米的粒子大小。
19.权利要求1的片剂，所述片剂包括以下比例存在的另外的赋形剂和稀释剂十二烷基硫酸钠∶Explotab∶Avicel PH101∶聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)29K/32∶硬脂酸镁包括0.35-0.46∶3.05-6.17∶4.38-27.13∶4.38-6.66∶0.76-1.14；或十二烷基硫酸钠∶Explotab∶Avicel PH102∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括0.35-0.46∶4.9-6.17∶9.21-25.53∶4.38-6.66∶0.76-1.14；或十二烷基硫酸钠∶Avicel PH200∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括0.38-0.42∶19.27-25.53∶5.99-6.66∶0.94-1.04；或十二烷基硫酸钠∶Explotab∶玉米淀粉∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括0.36-0.38∶3.66-7.07∶4.35-4.68∶4.35-4.68∶0.88-0.95；或十二烷基硫酸钠∶Explotab∶淀粉1500∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括0.36-0.38∶3.66-7.07∶24.05-25.89∶4.35-4.68∶0.88-0.95。
20.权利要求1的片剂，其中所述甲基纤维素以大约450至大约550mg的量存在。
21.权利要求1的片剂，其中所述甲基纤维素以大约200至大约300mg的量存在。
22.用于口服给药的快速崩解的片剂，所述片剂包括具有＞3000厘泊的粘度的甲基纤维素、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮的内颗粒成分和包括十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁的外颗粒成分。
23.制备片剂制剂的方法，所述方法包括a)将＞3000厘泊的高粘度甲基纤维素、选自微晶纤维素、玉米淀粉或淀粉1500或它们的混合物的稀释剂、润滑剂和任选的崩解剂混合以形成内颗粒(intragranular)混合物；和b)将PVP的水溶液加到步骤(a)的混合物中，或者用PVP的水溶液喷雾到步骤(a)的混合物上；并且制粒；和c)把润湿剂、润滑剂、稀释剂和崩解剂或它们的混合物混合在一起成为外颗粒(extragranular)混合物；和d)将步骤(b)的颗粒与步骤(c)的外颗粒混合物一起压制。
24.权利要求23的方法，其中所述外颗粒成分包括微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
25.权利要求23的方法，其中所述外颗粒成分为淀粉、十二烷基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
26.药用片剂的生产方法，所述方法包括a)将包括＞3000cps的高粘度甲基纤维素、选自微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉1500或者它们的混合物的稀释剂的颗粒混合；并且任选与内颗粒崩解剂和/或润湿剂混合在一起；使这些与b)外颗粒崩解剂和润湿剂、任选的外颗粒润滑剂和赋形剂混合；并且c)压制成为片剂。
全文摘要
本发明涉及新的药用组合物和制备可吞服的甲基纤维素片剂的方法,这些片剂在0.1N盐酸以及水中可快速崩解并符合USP崩解标准。
文档编号A61K31/716GK1276718SQ98810293
公开日2000年12月13日 申请日期1998年8月21日 优先权日1997年8月22日
发明者B·达盖, N·I·梅塔, P·纳亚克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司